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Farmacología. Pérdida de eficacia de los fármacos. Fármaco-dependencia. Influencia genética
en la respuesta a ciertos tratamientos. Efectos adversos e interacciones medicamentosas
Prof. RA Diez Dpto de Farmacología, Facultad de
Medicina, UBA SMIBA, 15-08-2017
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Pérdida de eficacia de los fármacos • Un medicamento puede NO ejercer el efecto que se espera
por múltiples motivos: Ø El paciente no iba a responder por sus características
personales, incluyendo las clínicas. Ningún medicamento es 100 % eficaz. De hecho, es un efecto esperable.
Ø Desarrollo de mecanismos de tolerancia. Ø El medicamento es motivo de alguna interacción que
interfiere con su actividad terapéutica. Ø El medicamento presenta fallas en su producción que
determinan su ineficacia (importancia de las cGMP). Ø Otras • Es sumamente difícil detectar falta o pérdida de eficacia, por
lo que en todo el mundo desarrollado la demostración de eficacia es un requisito obligatorio para el registro.
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Clasificación de efectos adversos Tipo de reacción Clave Características Ejemplos Manejo
A. Relacionado con la dosis
Aumentado Comunes, relacionados con la acción farmacológica de la droga. Predecibles y de baja mortalidad.
Efectos tóxicos (ej. arritmia por digoxina) y efectos colaterales (visión borrosa por anti-H1)
Reducir o suprimir la droga. Considerar el efecto de drogas concomitantes.
B. No relacionado con la dosis
Bizarro Poco comunes, en general no relacionadas con la acción farmacológica de la droga, poco predecible, con alta mortalidad.
Reacciones por hipersensibilidad o por idiosincrasia.
Suprimir y evitar en el futuro.
C. Relacionado con la dosis y el tiempo
Crónico Poco comunes, relacionados con la dosis acumulativa.
Supresión del eje HHA por corticoides
Reducir la dosis o suspender, a veces en tiempos prolongados
D. Relacionado con el tiempo
Diferidos Poco comunes, relacionados en general con la dosis. Ocurren o se evidencian tras finalizar el tratamiento.
Teratogenia (DES), carcinogénesis, disquinesias tardías.
Frecuentemente intratables.
E. Supresión o abstinencia
End of dose Poco comunes, se presentan a poco de haber suprimido la droga.
Abstinencia de opiáceos, infarto al suspender β-bloqueante
Reiniciar la droga y suspender lentamente
F. Falla inesperada del tratamiento
Falla Comunes, relacionados con la dosis, frecuentemente causados por interacciones.
Dosis inadecuada de anticonceptivo por inductores de CYP450
Aumentar la dosis Considerar el efecto de drogas concomitantes
Tomado de Edwards & Aronson, Lancet 356:1255, 2000
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Determinantes genéticos
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Determinantes poligénicos de Respuesta a drogas
Tomado de Evans & McLeod, NEJM 348:538,2003
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“Raza” y respuesta a corticoides
Tanto asmáticos como no asmáticos, los negros (AA) eran menos sensibles a dexametasona (mayor IC50 y menor Imax) en cultivo de PMNC.
Federico et al. Chest 127:571, 2005
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Secuencia de eventos
Martin et al., PNAS 2004; 101:4180
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El testeo prospectivo evita muchos casos de hipersensibilidad por abacavir
Al evitar tratar pacientes con el haplotipo HLA de riesgo (B*5701) se reducen los casos y se evitan todos los confirmados inmunológicamente.
Mallal et al., N Engl J Med. 2008; 358:568
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¿Qué son las interacciones? • El BNF tiene un criterioso apéndice de interacciones
clínicamente relevantes. • Dos o más drogas administradas al mismo tiempo
pueden ejercer sus efectos en forma independiente o pueden interactuar.
• La interacción puede resultar en el aumento del efecto (frecuentemente referido coloquialmente como potenciación) de una o ambas, o en la reducción de su efecto (antagonismo), o raramente, en otras consecuencias.
• Tanto en UK (donde se usa el BNF) como acá, las interacciones que generan resultados adversos deben ser notificadas a la autoridad sanitaria (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA, o ANMAT respectivamente.
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Componentes de respuesta a una droga de uso sistémico
Leucuta & Blase, Curr Clin Pharmacol 1:5, 2006
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INTERACCIONES
• Un paciente puede recibir al mismo tiempo más de un medicamento, con el posible riesgo de tener interacciones no deseadas (a veces, ni siquiera imaginadas!) entre ellos.
• Puede haber interacciones de base farmacodinámica o farmacocinética.
• En general, se entienden mejor las cinéticas, por la disponibilidad de una herramienta poderosa (el monitoreo sanguíneo o urinario).
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Interacciones farmacodinámicas
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¿En qué consisten? • Involucran drogas que tienen efectos terapéuticos o
adversos similares u opuestos. • Pueden deberse a competición por los receptores o
producirse entre drogas que actúan en el mismo sistema fisiológico.
• Usualmente son predecibles a partir del conocimiento de la farmacología de las drogas que interactúan.
• En general, cuando se las demuestra con una droga, es probable que ocurran también con drogas relacionadas.
• En general, se producen (en mayor o menor medida) en la mayoría de los pacientes que reciben las drogas involucradas.
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Interacciones farmacocinéticas
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¿En qué consisten? • Ocurren cuando una droga altera la absorción, la
distribución, el metabolismo o la excreción de otra, aumentando o reduciendo la cantidad de la droga disponible para ejercer su efecto farmacológico.
• NO son fácilmente predecibles y muchas de ellas afectan sólo una pequeña proporción de los pacientes que reciben las drogas involucradas en la interacción.
• En general NO se puede asumir que ocurran con drogas relacionadas, a menos que se sepa que sus propiedades farmacocinéticas son similares.
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Principales tipos • Afectan la absorción y biodisponibilidad: se puede alterar la
velocidad o la cantidad absorbida. En general, el retraso de la absorción es raramente de importancia clínica, a menos que se requiera un pico plasmático alto (por ejemplo con un analgésico). En cambio la reducción en la cantidad total absorbida puede resultar en ineficacia del tratamiento.
• Cambios en la unión a proteínas plasmáticas: la consecuencia del desplazamiento puede ser un aumento de la concentración de droga libre. En general sólo produce un efecto detectable si la cantidad de droga unida es muy alta (> 90%) y no está ampliamente distribuida. Incluso en esos casos el efecto es inusual (salvo una potenciación transitoria) porque la eliminación compensa rápidamente la mayor concentración. Ejemplos relevantes involucran la warfarina (por ejemplo con sulfonamidas o sulfonilureas, pero en esos casos también está inhibido el metabolismo).
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Principales tipos (continuación)
• Interacciones que afectan el metabolismo Ø Muchas drogas son metabolizadas en el hígado u
la inducción de un sistema metabólico hepático por una droga puede afectar el metabolismo de otra, resultando en una menor concentración y un menor efecto. Al suspenderse el inductor, la concentración plasmática de la otra droga va a aumentar y puede haber toxicidad.
Ø A la inversa, cuando una droga inhibe el metabolismo de otra, la concentración plasmática aumenta, lo que rápidamente puede resultar en un mayor efecto, con riesgo de toxicidad.
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Principales tipos (continuación)
• Interacciones que afectan la excreción renal Ø El riñón elimina drogas tanto por filtración
glomerular como por secreción tubular activa. Se produce competición entre drogas que comparten los mismos mecanismos de transporte (transportadores), especialmente en el túbulo contorneado proximal.
Ø Un ejemplo clásico es la administración de AINE (incluyendo aspirina) que retrasa la excreción de metotrexato, con seria toxicidad.
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Ambospuedenserrelevantes…
Jonas & McLeod, Trends Pharmacol Sci. 2009; 30:375-386
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Motivos por los que NO se
incluyen interacciones relevantes en
registros electrónicos
Phansalkar et al., BMC Med Inform Decis Mak. 2013 Jun 13;13(1):65.
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Interacciones farmacodinámicas
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Una curva dosis-respuesta típica
En semilog
log [D] (M)
Res
pues
ta (%
de
Rta
máx
ima)
-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 30.00
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
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Elconceptodereceptoryeficaciaestácambiando
Langmead, Trends Pharmacol Sci 33:621-622, 2012
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Nomenclatura
• “Ligandos ortostéricos”
Ø Agonistas completos, Ø Agonistas parciales, Ø Antagonistas neutros, Ø Agonistas inversos.
• “Ligandos alostéricos” Ø Moduladores alostéricos
positivos (PAM), Ø Moduladores alostéricos
negativos (NAM), Ø Moduladores alostéricos
silentes (SAMs), Ø Moduladores ago-
alostéricos, Ø NAM parciales, Ø Agonistas alostéricos, Ø Otros…
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Mecanismos efectores de GPCR
Rosenbaum et al., Nature. 2009; 459:356
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Especulaciones crecientes • La eficacia puede ser considerada el resultado de las distintas
afinidades por R* y R. Se hace más compleja, porque en general no hay una única conformación activa, sino múltiples estados activos, capaces de activar efectores en forma diferencial (R*, R*2, R*3, R*4, etc.), lo que a veces se denomina agonismo sesgado o selectividad funcional.
• Un ligando particular, independientemente de su sitio de unión,mostrará un conjunto de afinidades por el estado inactivo y un estado activo particular, y el cociente de estas afinidades definirá su eficacia.
• La moda actual es identificar y clasificar nuevos ligandos. Sin embargo, la versión simple, clásica de eficacia, sigue siendo aún útil y la conservaremos a lo largo del curso.
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Ejemplo
• ¿Puede existir un paciente que al mismo tiempo reciba un anti-espasmódico (propinoxato o butilescopolamina), un relajante muscular (cualquiera de las combinaciones de pridinol) y un tricíclico (o una fenotiazina o un antiarrítmico o…)?
• Tiene una alta probabilidad de tener visión borrosa o retención urinaria o incluso alucinaciones.
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Determinantes poligénicos de Respuesta a drogas
Tomado de Evans & McLeod, NEJM 348:538,2003
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Interacciones farmacocinéticas
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UN CASO REAL
• Paciente de 29 años con SIDA, adicto, en tratamiento con antiretrovirales, incluyendo RITONAVIR.
• En una fiesta ingirió 2 tabletas de MDMA (éxtasis, un derivado de metanfetamina) y seguía excitado 30 h más tarde. Para controlar esa excitación ingirió media cucharada de te de γ-hidroxibutirato (un hipnótico, actualmente de uso ilícito)....
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UN CASO REAL (Cont.) • A los 20 min. entró en coma. El equipo de
emergencia lo encontró en shock, sin respuesta a estímulos dolorosos. Debió ser intubado, traslado a UTI y ventilado. A las 3 h se recuperó.
• ¿Qué había pasado? El ritonavir inhibió tanto el metabolismo de la MDMA (por lo que siguió excitado más allá de lo esperable), como el del GHB (que casi lo mató).
Harrington et al. Arch. Intern. Med. 159:2221, 1999
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Reacciones adversas: Efecto de la edad El número absoluto aumenta marcadamente, aunque no tanto si se considera la cantidad de medicamentos consumidos!!!
Ginsberg et al., Environ Health
Perspect. 2005;113:1243.
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Algunos ejemplos…
Tornio et al., Trends Pharmacol Sci. 2012; 33:312-22
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Una curva concentración-tiempo típica...
Si hay buena correlación entre concentración y efecto, permite predecir cuánto tiempo va a durar el efecto (si se conoce la concentración efectiva).
El esquema es de un trabajo sobre duración de sildenafil...
Shabsigh et al., Urology. 2006; 68:689
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Transporte de levodopa • La levodopa es un aminoácido empleado en
el tratamiento de la enfermedad de Parkinson por ser un precursor de la dopamina. Para lograr su efecto, debe ingresar en el estriado y ser transformada allí en dopamina.
• La administración oral de la levodopa requiere el ingreso a través de las células intestinales, mediado por transportadores.
• Una vez en circulación, el ingreso a SNC requiere el pasaje de la BHE mediado por transportadores.
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¿Quétransportadores?
Bröer, Physiol. Rev. 88:249, 2008
Levodopa es un aminoácido neutro, grande, que emplea transportadores de tales aminoácidos (por ej. LAT, que suele ser heterodimérico). El esquema muestra su presencia en riñón (arriba) e intestino (abajo). AA0, aminoácidos neutros. TAT es transportador de aminoácidos aromáticos.
En forma similar se produce el transporte en BHE
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TransportedelevodopaaSNC(enlíneacelulardeendoteliovascular
cerebral)
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AbsorcióndepépDdosenintesDnoDi- y tripéptidos, ATB β-lactámicos, inhibidores de la ECA y varias prodrogas son captadas contra gradiente por los transportadores de péptidos 1 y 2 (PEPT1 y PEPT2), acoplados a movimiento de protones en un gradiente electroquímico de protones. La velocidad de transporte está determinada por el voltaje de membrana.
Rubio-Aliaga & Hannelore, TIPS 23:434, 2002
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Algunossustratos
El panel b muestra la similitud estructural.
Rubio-Aliaga & Hannelore, TIPS 23:434, 2002
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RepasodeGlicoproteínaP
Tomado de Lee & Gottesman, J Clin Invest 101:287, 1998
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Transportadores relevantes
Giacomini & Huang, Clin Pharmacol Ther. 2013; 94:3-9.
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Relevantes? A evaluar en desarrollo • El International Transporter Consortium propuso un
conjunto de transportadores como importantes, para que sean evaluados durante el desarrollo de nuevas drogas.
• La importancia deriva de ser blanco de interacciones, o por afectar la eficacia o seguridad, así como por existir disponibles sustratos e inhibidores para evaluación in vitro.
• En rojo son los que aparecen en la 2012 FDA Draft Drug Interaction Guidance.
• En verde los que se proponen para evaluación prospectiva durante el desarrollo (MATEs), tras haber sido propuestos en el ITC Second Workshop.
• En amarillo, MRP2 y BSEP, cuya inhibición se ha recomendado que sea retrospectivamente evaluada, a partir de estudios clínicos y no-clínicos.
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CYP2D6
Ingelman-Sundberg et al., PharmacolTher 116:496, 2007
Distribución global de los alelos de CYP2D6 y fenotipos resultantes. Las variantes globalmente más abundante son CYP2D6*1, CYP2D6*2 y CYP2D6*10. El fenotipo ultra-metabolizador (UM) es la variante globalmente más importante, y los “poco metabolizadores” (PM) son preferentemente de Europa.
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Codeína
Gastche et al., N Engl J Med. 2004;351:2827-2831
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InduccióndeCYP450
Wilkinson, NEJM 352:2211, 2005
Panel superior: Mecanismo general, ejemplificado por Receptor X de pregnano y Receptor X de retinoides. Panel Inferior: cambio resultante en nivel plasmático de la droga sustrato (ej.: felodipina).
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VARIACIONESENCANTIDADDECYP:INDUCCIÓN
• Comoparacualquierproteína,elcontenidodeunCYPdeterminadoes,encadamomento,elbalanceentresuneosíntesisysudegradación.
• ElcasomásfrecuenteeslaINDUCCIÓNtranscripcionaldealgúnCYP,conmayortranscripciónyunaumentoenelcontenidofinaldelacorrespondienteproteína.Elcasoopuesto(represión)esmuyinfrecuenteenclínica.
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VARIACIONES…INDUCCIÓN(conDnuación)
• ExistendeterminantesasociadosafactoresgenéDcos(polimorfismos)oalamaduración(porej.losCYPdominantesdurantelavidafetaldesaparecenrápidamentealnacer).
• Otrosalaexposiciónadiferentessustanciasdurantelavidaadulta.
• Inductoresrelevantes:rifampicina(ATB),fenobarbital,fenitoínaycarbamazepina(anDepilépDcos),alcohole`lico,hidrocarburospolicíclicosdeltabaco,etc.
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VARIACIONES…INDUCCIÓN(conDnuación)
• ElefectodecualquierinductorrequiereTIEMPO(usualmente,unasemanaomásparaserclínicamenterelevante).
• Lamagnituddelainduccióndependedeladroga(hastaquépuntoladosisinductoraseaproximaaladosisusualdeesadroga).
• Elcasomásanalizado:rifampicinayfenobarbital.InvolucranPPAR,CAR(cons%tu%veandrostanereceptor)yRXR.
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InductoresDpoFenobarbital
• InducenlassubfamiliasCYP2A,CYP2B,CYP2CyCYP3A.
• LosgenesinducidosDenenenpromotorunMóduloEnhancerRespondedoraFenobarbital(PBREM),condossiDosreguladoresdiferentes.
• EnunodeellosseunenlosfactorestranscripcionalesCARyRXR,miembros“huérfanos”delafamiliadereceptoresnucleares,comoheterodímero.
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VARIACIONES…INHIBICIÓN(conDnuación)
• LasvariacionesenlafuncionalidaddecadaCYPpuedeseresDmulación(infrecuente)oinhibición(múlDplesejemplosrelevantes).
• LosinhibidoresseunenalosCYPpre-existentesy,dediversasmaneras,inhibensuacDvidad.
• Algunossonsustratosdealtaafinidad,queimpidenqueotrossustratospuedanunirsealCYP(quinidina,SSRI,etc.).
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VARIACIONES…INHIBICIÓN(conDnuación)
• Ungruponumerososonlosimidazolesytriazoles,queinterfierenconlaacDvidaddelFedelhemodelosdiversosDposdeCYP.
• Ejemplos:cimeDdina,ketoconazol,itraconazol,omeprazol,etc..
• Elefectodelosinhibidoresesmuchomásrápidoqueeldelosinductores(sólorequierealcanzarlaconcentraciónapropiada).
• Aveces,elcitocromoinhibidoesdegradado.
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Inhibidoresmicrosomales• Ademásdelosimidazolesytriazoles,numerosasdrogaspuedeninhibirdiferentesCYP450.Ejemplosrelevantes:
Ø AnDbióDcosmacrólidos(comoeritromicinaoclaritromicina),
Ø Variasfluoroquinolonas(comociprofloxacina),Ø Lamayoríadelosinhibidoresdeproteasa(comoelritonavir),
Ø LafluoxeDnayvariosSSRI.Ø OTROS!!!
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ElCremophorNResunderivadodelaceitedericino(aceitedecastor)
El ricino (Ricinus communis) es una planta que naturalmente crece en espacios libres de Buenos Aires (y muchos otros lugares). El de la foto es de la Reserva Ecológica. El aceite se extrae delas semillas.
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Veámoslounpocomás…
Tradicionalmente, el aceite de ricino se usaba como purgante, con una limitación adicional por su gusto particularmente desagradable. El gusto del Cremophor también es muy feo, difícilmente enmascarable con agregados diversos.
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JugodepomeloyCYP450• EljugodepomeloconDenediversoscompuestosqueinhibenCYP450.
• Estoseverificó,entreotrosejemplos,enpacientesquesufrierontoxicidaddeciclosporina(uninmunosupresoraverenFármacoII),cuyaformulaciónincluyeCremophor,altratardeenmascararsugustoconjugodepomelo.
• Actualmenteseadvierteaestospacientes(yvariosmás!)quenosedebeadministrarciclosporinajuntoconjugodepomelo.
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Interacciones:hierbadeSan
Juan
Murakami et al., Br J Clin Pharmacol. 2006; 61:671
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Algoritmo propuesto
Giacomini & Huang, Clin Pharmacol Ther. 2013; 94:3-9.
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El algoritmo • Propone investigar si son sustrato de P-glycoprotein (P-
gp), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 y OCT2/MATE.
• Se puede estimar la secreción biliar con datos preclínicos, cultivos celulares, o incluso datos de estudios ADME con radioligandos.
• También la secreción renal (CLr - fu × GFR)/CLTotal. • Es crítico el uso de controles adecuados. • ADME, absorption, distribution, metabolism, excretion;
CLr, renal clearance; CLTotal, total clearance; fu, fraction unbound; GFR, glomerular filtration rate; NME, new molecular entity. Modified from refs. 6, 8, and 22.
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Algunos modelos… KO
Grimsley et al., Biochem Pharmacol. 2013 May 31. pii: S0006-2952(13)00341-9. doi: 10.1016/j.bcp.2013.05.015
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El disparador del martes pasado • En la charla del módulo HIV/SIDA se mencionó
una severa interacción entre ergotamina y ritonavir.
• La ergotamina procedía de un medicamento de uso frecuente en Argentina (Migral®), que contiene:
Ø ergotamina tartrato 1mg, Ø dipirona sódica 500 mg, y Ø cafeína 100 mg • La interacción entre ergotamina y ritonavir se
conoce desde al menos 1997.
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La primera comunicación
Fue una carta, del Htal Universitario Virgen del Rocío, de Madrid. Caballero-Granado FJ, Viciana P, Cordero E, Gómez-Vera MJ, del Nozal M, López-Cortés LF. Ergotism related to concurrent administration of ergotamine tartrate and ritonavir in an AIDS patient. Antimicrob Agents Chemother. 1997 May;41(5):1207.
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Publicaciones locales
• Finn BC, Vadalá S, Meraldi A, Bruetman JE, Martínez JV, Young P. [Ergotism and HIV]. Medicina (B Aires). 2013;73(4):346-8. Spanish.
• Dal Verme A, López E, Grinspon S, Fernández Pardal R, Mengia M, Mazzocchi O. [Splenic infarction. Ergotism induced by ritonavir?]. Medicina (B Aires). 2012;72(6):475-7. Spanish.