Farmakoterapi dari Postpartum DepressionTeresa Lanza di Scalea   dan KL Wisner

Penulis informasi ► Copyright dan informasi Lisensi ►

Versi final penerbit diedit dari artikel ini tersedia di Ahli Opin Pharmacother

Lihat artikel lainnya di PMC yang mengutip artikel yang diterbitkan.

Abstrak

Go to:

1. PERKENALAN

Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental, 4 th Edition, Text Revision (DSM-IV TR) [1] termasuk istilah "dengan postpartum onset". Specifier ini mendefinisikan kriteria waktu (onset episode harus berada dalam 4 minggu setelah kelahiran). The "postpartum" specifier dapat diterapkan pada episode saat ini atau terbaru dari empat diagnosis (gangguan depresi mayor, depresi, manik, atau episode campuran di I bipolar atau gangguan II, atau gangguan psikotik singkat). Klasifikasi Internasional Penyakit, Edisi 10 (ICD-10) [2]termasuk "postpartum" atau "depresi postnatal NOS" di antara gangguan mental dan perilaku yang berhubungan dengan masa nifas (didefinisikan sebagai awal dalam waktu 6 minggu setelah lahir), bukan di tempat lain diklasifikasikan. Gaynes et al [3] didefinisikan secara luas depresi perinatal (selama kehamilan melalui satu tahun setelah melahirkan) di komprehensif mereka. Dari perspektif kesehatan masyarakat, perempuan, keluarga dan masyarakat menderita terlepas dari kapan episode ibu dimulai. Untuk keperluan ulasan ini, kami menggambarkan pengobatan penyakit depresi pada wanita melalui tahun pertama setelah kelahiran, yang kami menggunakan istilah depresi pascamelahirkan (PPD).

Pada bagian pertama meta-analisis, O'Hara dan Swain [4] melaporkan bahwa sekitar 13% dari ibu baru mengalami PPD pada tahun pertama setelah melahirkan. Badan Kesehatan Penelitian dan Kualitas (AHRQ) menugaskan evaluasi berbasis bukti 30 studi tentang depresi perinatal, didefinisikan sebagai depresi kecil atau besar yang terjadi selama kehamilan atau dalam tahun pertama setelah kelahiran [3]. Para penulis menemukan bahwa prevalensi titik depresi mencapai puncaknya pada bulan ketiga setelah lahir (12,9%), kemudian sedikit menurun ke kisaran 9,9% -10,6% di keempat melalui bulan ketujuh dan 6,5% di sisa lima bulan tahun postpartum pertama [3]. Dalam sebuah penelitian kohort dilakukan di Denmark risiko depresi postpartum meningkat selama lima bulan setelah lahir (RR, 95% CI) [2,8 (1,57-2,77)] [5].

Diagnosis dini onset PPD termasuk baby blues syndrome, sindrom transisi yang dialami hingga 80% dari ibu baru [6] dan diselesaikan oleh 10 hari setelah kelahiran. Postpartum psikosis terjadi pada 1-2 / 1000 ibu dalam 8 minggu pertama setelah melahirkan dan merupakan darurat psikiatri karena risiko pembunuhan bayi dan bunuh diri [10, 11]. PPD tidak berbeda dari depresi pada periode lain selama tahun melahirkan sehubungan dengan presentasi klinis dan durasi episode yang tidak diobati [7, 8]. Namun, pikiran obsesif agresif terjadi lebih sering pada wanita yang memiliki PPD dibandingkan dengan mereka yang memiliki depresi luar frame satu tahun waktu postpartum [9].

Penelitian epidemiologi telah menunjukkan bahwa wanita memiliki peningkatan risiko gangguan depresi mayor (MDD) selama tahun melahirkan anak dan mengurangi risiko setelah menopause [10, 11]. Secara konsisten, periode siklus hidup perempuan spesifik fluktuasi hormonal (yaitu, siklus menstruasi, kehamilan, pasca melahirkan, dan perimenopause) berhubungan dengan sindrom depresi [12, 13]. Secara khusus, selama kehamilan, otak terkena peningkatan 100 kali lipat dalam estradiol ambien (E2) tingkat, yang tiba-tiba menurun di pertama postpartum minggu [14]. Dengan bukti tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat hormon antara perempuan postpartum depresi depresi dan non [15], peneliti telah menyarankan bahwa perubahan yang cepat di tingkat steroid gonad, bukan bahwa tingkat absolut, terlibat dalam etiopatogenesis dari PPD. Hipotesis ini didukung oleh karya Bloch et al [16], yang disimulasikan penarikan hormon setelah melahirkan dengan menginduksi keadaan hipogonadisme pada wanita dengan leuprolide, menambahkan kembali dosis supraphysiologic estradiol dan progesteron selama 8 minggu, dan kemudian menarik kedua steroid dalam kondisi double-blind. Lima dari delapan wanita dengan riwayat PPD, dibandingkan dengan tidak ada delapan wanita tanpa riwayat depresi, mengembangkan gejala mood. Gejala depresi memuncak pada penarikan (simulasi postpartum) fase.

Tingkat kekambuhan dari PPD telah diperkirakan setinggi 25% [17]. Dampak merugikan pada ibu - kesehatan angka dua bayi [18] [19] menggarisbawahi pentingnya pencegahan dari kedua kejadian tersebut (untuk memblokir kaskade pasca melahirkan langsung peristiwa yang mengakibatkan pencegahan primer PPD) dan ketekunan dan memburuk (sekunder pencegahan). PPD memberikan kesempatan yang ideal untuk pencegahan karena onset didahului oleh penanda yang jelas (lahir), ada periode didefinisikan risiko untuk timbulnya, dan sampel-risiko tinggi ibu dapat diidentifikasi. [7]

Ada kekurangan data dalam literatur tentang kemanjuran pengobatan farmakologis dari PPD. Tujuan dari makalah ini adalah: 1) meninjau literatur tentang penggunaan antidepresan dan suplemen hormon untuk pencegahan dan pengobatan PPD, 2) memberikan pendapat penulis 'mengenai status pengobatan farmakologis dari PPD, dan 3 ) membahas perkembangan yang mungkin menjadi penting di masa depan.

Go to:

METODE 2

Pencarian elektronik dilakukan dengan menggunakan PubMed, Medline, dan PsychINFO. Kami mengidentifikasi artikel yang judulnya mengandung istilah kunci dalam berbagai kombinasi dari berikut berikut: depresi, penyakit depresi, postpartum, postnatal, pengobatan, pencegahan, terapi, farmakoterapi, antidepresan, nama masing-masing obat antidepresan, terapi hormonal, estrogen, dan progesteron . Pencarian tidak dibatasi oleh tanggal apapun. Kriteria inklusi adalah: langkah-langkah 1) artikel empiris dalam jurnal bahasa Inggris peer-review, 2) juga divalidasi depresi, dan 3) sistem penilaian yang seragam untuk depresi di antara sampel. Ulasan relevan diperiksa. Ulasan ini didasarkan pada metode dan hasil seperti yang dijelaskan dalam artikel yang diterbitkan yang dipilih.

Go to:

3 HASIL

Pencarian elektronik menghasilkan total 19 artikel (12 pengobatan dan 7 pada pencegahan PPD) dengan desain studi berikut: 8 uji klinis acak (6 menggunakan kontrol plasebo dan 2 menggunakan kelompok kontrol aktif), dan 11 studi label terbuka (lihat Gambar 1).

Gambar. 1Sejumlah penelitian memenuhi kriteria inklusi

3.1 Pencegahan PPD - studi Open-label (Tabel 1)

TABEL 1PPD PENCEGAHAN - STUDI LABEL OPEN

Semua studi yang ditargetkan pencegahan terulangnya PPD pada wanita dengan setidaknya satu episode seumur hidup sebelumnya. Tidak ada studi farmakologi telah dipublikasikan pada pencegahan episode awal PPD setelah lahir indeks.

Wisner et al. [20] dilakukan studi pertama mengevaluasi farmakoterapi untuk mencegah PPD di 23 wanita asimtomatik dengan setidaknya satu episode sebelumnya PPD menurut kriteria DSM III. Subyek direkrut dalam percobaan 3 bulan prospektif, open-label dikendalikan. Delapan perempuan yang terpilih untuk menerima pemantauan postpartum (mingguan kontak telepon selama 2 minggu pertama setelah kelahiran dan telepon lanjut kontak atau kunjungan klinik tergantung pada status klinis) dan 15 perempuan memilih monitoring postpartum ditambah pengobatan antidepresan. Para wanita dibandingkan untuk kekambuhan (didefinisikan sebagai sebuah episode yang memenuhi kriteria DSM-III dengan evaluasi baik klinis wawancara dan laporan diri. Setiap subjek menerima antidepresan mana dia menjawab untuk episode masa lalu dan dosis pertama diterima dalam waktu 24 jam setelah . kelahiran Obat termasuk fluoxetine, N = 4; nortriptyline, N = 7; imipramine, N = 2;. dan clomipramine, N = 2 Setelah 3 bulan, tingkat kekambuhan secara signifikan lebih rendah pada wanita mengambil antidepresan dibandingkan dengan wanita yang menerima pemantauan sendiri (masing-masing 6,7% dan 62,5%, p = 0,0086), dan peluang untuk kambuh ketika tanpa pengobatan adalah 19,2 (95% CI = 1.5-1,179), independen dari pengobatan dengan antidepresan selama kehamilan, riwayat episode depresi nonpostpartum, dan menyusui. Keterbatasan utama dari penelitian ini adalah kurangnya pengacakan dan desain double-blind dan ukuran sampel yang kecil Sepuluh dari 23 perempuan mengambil antidepresan selama kehamilan dan dosis itu meruncing off dua minggu sebelum pengiriman.; Oleh karena itu, kontribusi yang unik dari antidepresan yang diambil dalam penelitian ini dalam mencegah kekambuhan PPD masih belum diketahui.

Sichel dkk. [21] melakukan sidang terbuka estrogen intravena dan oral pada 11 wanita dengan riwayat gangguan afektif postpartum parah. Segera setelah melahirkan, estrogen oral diberikan setiap hari (awalnya 10 mg / hari dan meruncing lebih dari 28 hari untuk 0,625 mg / hari; 2 mata pelajaran yang diterima estrogen intravena selama 2 hari dan kemudian beralih ke mulut). Tak satu pun dari 10 perempuan yang sesuai dengan pengobatan alami postpartum kambuh dalam tahun pertama setelah melahirkan. Ukuran sampel yang kecil, kurangnya kelompok kontrol plasebo dan fakta bahwa baik subjek maupun penilai suasana hati yang buta untuk membatasi pengobatan hasil penelitian, yang belum direplikasi.

Dalton [22] meneliti 100 wanita dengan episode postnatal sebelumnya. Mereka menerima injeksi intramuskular progesteron (100 mg / hari selama 7 hari setelah lahir) diikuti oleh supositoria progesteron (400 mg dua kali sehari) selama 2 bulan atau sampai periode menstruasi pertama setelah melahirkan. Tingkat kekambuhan dari PPD berkurang (10%) dibandingkan dengan perempuan yang tidak diobati (68%). Dalam sebuah studi berikutnya menggunakan rejimen obat yang sama, Dalton [23] melaporkan tingkat kekambuhan 7% di antara 181 perempuan yang menerima progesteron profilaksis. Kelompok pembanding dari 21 perempuan yang tidak diobati memiliki tingkat kekambuhan 67%. Dalam kedua studi ini, tingkat keparahan depresi awal dan kriteria

PPD kekambuhan yang tidak ditentukan. Rincian intervensi tidak sepenuhnya dijelaskan dalam kedua kertas [23].

3.2 Pencegahan PPD - Uji Klinis Acak (Tabel 2)

TABEL 2PPD PENCEGAHAN - uji klinis acak

Wisner et al [17] menguji efektivitas nortriptyline antidepresan trisiklik untuk pencegahan kekambuhan PPD di acak percobaan double-blind placebo-controlled klinis. Para penulis melaporkan data dari 51 wanita dengan setidaknya satu episode seumur hidup depresi berat dengan postpartum onset. Subyek direkrut selama kehamilan dan acak menerima nortriptyline (N = 26) atau plasebo (N = 25) segera setelah lahir.Untuk minggu postpartum pertama, dosis meningkat setiap hari sebagai berikut (mg): 20,30,40,50,50,60,70 dan dilanjutkan pada 75 mg / hari melalui hari 21, ketika itu disesuaikan berdasarkan tingkat serum dari hari 14. Obat diberikan selama 17 minggu untuk menutupi periode berisiko tinggi untuk PPD seperti yang didefinisikan oleh Kendell et al [24] dari 3 bulan, atau 14 minggu. Obat itu meruncing mulai pada minggu 17 pada tingkat 33% per minggu dan dihentikan pada 20 minggu postpartum. Tingkat rata-rata obat serum untuk nortriptyline (83 ng / mL) di masa studi adalah dalam kisaran terapeutik biasa untuk obat ini (50 -150 ng / ml). Tingkat kekambuhan PPD tidak berbeda antara kedua kelompok (23,5% = nortriptyline; 24% = plasebo). Waktu untuk PPD kekambuhan berkisar dari 1 sampai 16 minggu dan juga tidak berbeda antara kedua kelompok. Bertentangan dengan hasil penelitian open-label sebelumnya yang dilakukan oleh penulis yang sama [20], kemanjuran nortriptyline dalam pencegahan PPD kekambuhan tidak dikonfirmasi oleh ini acak studi terkontrol. Sebagai penulis menunjukkan, perbedaan ini mungkin disebabkan fakta bahwa perempuan lebih mungkin untuk merespon pengobatan yang mereka sebelumnya telah merespon.Keterbatasan utama dari penelitian ini adalah ukuran sampel yang kecil.

Dalam uji coba klinis secara acak kedua dengan protokol yang sama, Wisner et al [25] menunjukkan bahwa sertraline diberikan khasiat pencegahan tambahan di luar yang dari plasebo (7% pada kelompok sertraline dibandingkan 50% pada kelompok plasebo; p = 0,04). Para penulis melaporkan data dari 22 wanita (sertraline, N = 14, plasebo, N = 8). Protokol dosis dimulai dengan 25 mg / hari sertraline.for 4 hari, meningkat menjadi 50 mg / hari melalui

minggu 4, kemudian ke 75 mg / hari selama minggu 5-17. Pada studi minggu 17 dosis itu meruncing di 3 minggu, dan pengobatan dihentikan pada minggu 20. tingkat serum ditentukan untuk menilai kepatuhan. Menariknya, setelah sertraline ditarik (pada minggu 20), 2 dari 9 wanita yang menyelesaikan sidang mengalami PPD kekambuhan. Pengamatan ini menunjukkan bahwa kerentanan untuk mengalami PPD berlanjut melampaui masa terapi obat dan terapi farmakologi harus dilanjutkan selama lebih dari 17 minggu. Para penulis merekomendasikan masa pengobatan minimal 26 minggu, atau sekitar 6 bulan, yang konsisten dengan pedoman American Psychiatric Association selama pengobatan untuk satu episode depresi [26]. Keterbatasan utama dari penelitian ini adalah ukuran sampel yang kecil.

Hasil positif dari penelitian ini adalah berbeda dengan hasil penulis 'dengan nortriptyline antidepresan trisiklik sebagai agen pencegahan. Secara konsisten, selective serotonin reuptake inhibitor efektif dibandingkan dengan plasebo untuk premenstrual dysphoric disorder, tapi trisiklik non-serotonergik tidak. Sebuah kemungkinan penjelasan khasiat selektif ini mungkin bahwa selective serotonin reuptake inhibitor (tapi tidak trisiklik) bertindak untuk meningkatkan tingkat neurosteroids   [27].   Steroid Neuroactive disintesis dari kolesterol dan bertindak langsung pada otak.   Beberapa steroid neuroactive, seperti allopregnanolon, menghasilkan efek perilaku yang mirip dengan yang disebabkan oleh obat benzodiazepin, termasuk antikonvulsan dan tindakan anxiolytic.   Mereka mengubah rangsangan saraf dengan mengikat ke situs alosterik pada saluran neurotransmitter-gated ion seperti ion klorida saluran GABA-dimediasi   [28]. Allopregnanolon dan progesteron (yang memiliki kedua efek steroid neuoractive dan standar) menunjukkan peningkatan yang signifikan di seluruh kehamilan, dengan tingkat tertinggi pada jangka.

Penarikan cepat, seperti yang yang terjadi pada saat lahir, bisa menghasilkan peningkatan yang ditandai dalam kecemasan, aktivasi, dan rangsangan pada wanita rentan pada periode postpartum [16].

Progesteron sintetik juga telah diteliti untuk khasiat profilaksis untuk depresi dalam periode pasca-melahirkan[29]. Khasiat norethisterone enanthate dinilai dalam uji coba terkontrol plasebo double-blind acak klinis yang melibatkan 180 wanita yang menggunakan kontrasepsi non-hormonal (progesteron, N = 90; plasebo, N = 90).   Perempuan secara acak untuk menerima baik dosis tunggal norethisterone enanthate (200 mg) atau plasebo saline normal dengan injeksi intramuskular dalam waktu 2 hari setelah kelahiran.   Skor depresi rata-rata secara signifikan lebih tinggi di progestogen diobati dibandingkan dengan wanita yang diobati dengan plasebo pada 6 minggu pascapersalinan.

Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam simtomatologi depresi tampak jelas pada satu minggu atau tiga bulan setelah melahirkan. Penelitian ini harus dipertimbangkan cukup menarik karena kualitas metodologi.

3.3 Pengobatan PPD - studi Open-label dan Case Reports (Tabel 3)

TABEL 3PPD PENGOBATAN - STUDI TERBUKA DAN LAPORAN KASUS

Roy et al. [30] melaporkan 4 kasus sedang sampai berat dengan PPD onset dalam waktu 12 minggu setelah kelahiran. Para wanita diobati dengan fluoxetine (20 mg setiap hari) selama 3 sampai 6 minggu. Semua mata pelajaran mencapai pemulihan, didefinisikan sebagai Hamilton Depression Scale (HAM-D) ≤7 atau Clinical Global Impression Skala (CGI) = 1. Deskripsi dari 4 kasus tunggal membatasi generalisasi hasil untuk masyarakat umum. [Stowe dkk. 31] melaporkan khasiat sertraline dalam studi label terbuka calon dari 26 wanita dengan moderat onset PPD dalam waktu 24 minggu setelah kelahiran. Dosis adalah 50 mg / hari selama dua minggu pertama dan meningkat menjadi maksimal 200 mg / hari tergantung pada gejala depresi dan toleransi. Semua wanita dalam penelitian ini juga menerima psikoterapi suportif. Pada minggu 8, 14 subjek mengalami pemulihan didefinisikan sebagai HAM-D ≤7 atau CGI = 1), dan 20 subyek mencapai respon (didefinisikan sebagai penurunan> 50% dari nilai HAM-D baseline). Kesimpulan yang pasti dari studi ini terbatas sekunder untuk desain terbuka, ukuran sampel yang kecil, dan penggunaan intervensi psikoterapi bersamaan.

Cohen et al [32] melaporkan data pada sidang label terbuka 8-minggu venlafaxine di 15 wanita dengan PPD berat dengan kecemasan komorbiditas (berarti HAM-D pada awal = 26,13 ± 5.15). Dosis rata-rata venlafaxine di penelitian ini adalah 162,5 mg / hari (kisaran 75-225). Setelah 2 minggu pengobatan, subjek memiliki penurunan yang signifikan dalam gejala depresi dan kecemasan, dan tingkat remisi pada minggu 8 itu 80% (didefinisikan sebagai HAM-D ≤7 atau CGI ≤2). Keterbatasan utama dari penelitian ini adalah ukuran sampel yang kecil dan kurangnya desain acak double-blind.

Suri et al [33] melakukan percobaan label terbuka 8 minggu penggunaan fluvoxamine untuk pengobatan PPD di 6 mata pelajaran dengan skor ≥17 pada 21-item HAM-D dan ≥12 dari Edinburgh Postnatal Depression Scale ( EPDS). Dosis fluvoxamine dimulai pada 50 mg / hari dan dititrasi 150 mg / hari selama 2 minggu pertama. Dosis harian rata-rata akhir dari fluvoxamine untuk semua mata pelajaran adalah 142 mg / hari ± 20 (150 mg / hari selama tiga responden dan kedua nonresponders dan 100 mg / hari selama satu responden). Tingkat remisi adalah 67% (didefinisikan sebagai HAM-D ≤7) dan tingkat terbesar peningkatan terjadi

antara minggu 2 dan 3. Keterbatasan utama dari penelitian ini adalah ukuran sampel yang kecil, kurangnya acak desain double-blind. Selain itu, skor HAM-D dasar yang tidak dilaporkan.

Nonacs et al [34] melakukan studi percontohan pada penggunaan bupropion untuk pengobatan PPD.Delapan wanita dengan PPD moderat yang terdaftar dalam 8 minggu label terbuka percobaan menggunakan jadwal pemberian dosis yang fleksibel (median HAM-D pada awal = 20,5, range15-38). Tiga dari 8 wanita juga memiliki gangguan kecemasan komorbiditas. Dosis dimulai pada 150 mg / hari dan telah disesuaikan pada setiap kunjungan ke maksimal 400 mg / hari tergantung pada efek samping dan gejala depresi. Dosis efektif median di penelitian ini adalah 262,5 mg (kisaran 37,5-300 mg). Zolpidem bersamaan (hingga 10 mg) dan lorazepam (sampai 2 mg / hari) diizinkan. Pada studi titik akhir, 6 dari 8 pasien (75%) mencapai respon dan 3 mencapai remisi (37,5%). Tingkat respons yang sama yang ditemukan oleh Cohen et al. [32] dan Stowe dkk.[31] dengan venlafaxine dan sertraline, masing-masing. Namun, tingkat remisi lebih rendah. Hanya kecenderungan peningkatan yang signifikan dalam gejala kecemasan diamati dan tidak ada 3 pasien dengan PPD dan gangguan kecemasan komorbiditas dicapai remisi. Ukuran sampel yang kecil dan desain open-label membatasi generalisasi dari hasil.

Semua studi yang dikutip di atas dilakukan antara subyek depresi klinis yang signifikan dan termasuk antidepresan dengan mekanisme yang berbeda dari tindakan (venlafaxine, bupropion). Hanya venlafaxine diobati secara baik gejala depresi dan kecemasan, yang umum pada wanita dengan PPD.

Estradiol telah dievaluasi untuk pengobatan PPD. Ahokas et al. [35] dijelaskan pengobatan 2 wanita dengan PPD parah menurut ICD-10 kriteria. Para wanita memiliki tingkat estradiol pretreatment rendah (140 pmol / L dan 23 pmol /). Mereka menerima 2 minggu sublingual estradiol monoterapi (4 mg setiap hari selama minggu pertama dan 3 mg setiap hari selama minggu kedua selama satu subjek, subjek lainnya menerima 4 mg kedua minggu). Pada akhir minggu kedua, gejala depresi secara signifikan menurun sebagai tingkat estradiol serum meningkat. Penulis yang sama [36] juga melakukan studi terbuka 8-minggu sublingual fisiologis micronized beta-estradiol (1 mg 3-8 kali sehari tergantung pada kadar estradiol serum) di 23 wanita dengan PPD berat dengan onset dalam waktu 6 bulan setelah melahirkan. Para wanita memiliki konsentrasi serum estradiol dasar sama dengan atau kurang dari 200 pmol / L. Selama 2 minggu pertama gejala depresi menurun dan tingkat estradiol serum meningkat secara signifikan. Pada minggu 8, semua mata pelajaran dicapai pemulihan, seperti yang didefinisikan oleh nilai Montgomery-Åsberg Depresi Rating Scale (MADRS) ≤7. Dari catatan, 14 dari 23 mata pelajaran juga mengambil antidepresan, yang menciptakan ketidakpastian tentang kontribusi yang unik dari terapi estradiol untuk pengobatan PPD. Desain terbuka, ukuran sampel yang kecil, dan penggunaan bersamaan intervensi psikoterapi farmakologis adalah keterbatasan utama dari penelitian ini.

3.4 Pengobatan PPD - Uji Klinis Acak (Tabel 4)

TABEL 4PPD PENGOBATAN - uji klinis acak

Dalam uji coba terkontrol double-blind acak, 54 subyek mengambil nortriptyline dibandingkan dengan 55 subyek mengambil sertraline untuk PPD [37]. Penelitian ini melibatkan akut fase 8 minggu acak uji klinis, diikuti dengan fase lanjutan 16-minggu untuk menguji daya tahan respon. Wanita diperlakukan dengan strategi dosis tetap yang diperlukan dosis eskalasi kecuali wanita memiliki efek samping penghalang atau remisi (mulai dosis nortriptyline dan sertraline 10 mg / hari dan 25 mg / hari dan maksimum dosis 150 mg / hari dan 200 mg / hari, masing-masing). Proporsi perempuan merespon dan remisi tidak berbeda antara obat pada 4, 8 atau 24 minggu, dan waktu respon dan remisi juga tidak berbeda antara kedua kelompok obat.Untuk kedua obat, lebih dari 75% dari wanita yang disetorkan oleh minggu 8 juga memenuhi kriteria respon oleh minggu 4. fungsi psikososial membaik juga sama pada kedua kelompok obat-diperlakukan ibu. Total efek samping beban masing-masing obat adalah serupa, meskipun profil efek samping berbeda antara agen.Dosis yang diperlukan untuk mencapai remisi setelah 8 minggu pengobatan adalah: untuk 25 sertraline-diperlakukan jasa pengiriman: hanya 1 = kurang dari 100 mg / d, 12 = 100 mg / d, 5 = 125 atau 150 mg / d, dan 7 = 200 mg / d; untuk 26 nortriptyline jasa pengiriman: 15 = kurang dari 100 mg / d, 7 = 100 mg / d, dan 4 = 125 atau 150 mg / d.

Appleby et al [38] melaporkan efek ukuran sangat besar (2,4) untuk fluoxetine dibandingkan dengan plasebo setelah 4 minggu pengobatan. Delapan puluh tujuh wanita dengan gangguan depresi mayor atau minor pada 6-8 minggu setelah kelahiran berpartisipasi dalam 12 minggu double-blind (untuk farmakoterapi), percobaan klinis acak dengan 4 sel pengobatan: fluoxetine (20 mg / hari) atau plasebo ditambah satu atau enam sesi konseling berasal dari terapi kognitif-perilaku. Total skor HAM-D berarti pada kelompok fluoxetine dan pada kelompok plasebo 13,3 (12,2-14,5) dan 14 (12,5-15,7) masing-masing. Kedua fluoxetine dan konseling lebih efektif dibandingkan plasebo dalam meningkatkan gejala depresi. Tidak ada keuntungan dalam hasil pengobatan diamati dengan kombinasi konseling dan fluoxetine. Karena keparahan depresi awal adalah ringan (menurut nilai HAM-D) hasil penelitian ini tidak dapat digeneralisasi untuk wanita dengan moderat untuk depresi berat. Selain itu, hasilnya hanya sebatas perbaikan gejala depresi.

Demikian pula, Misri [et al. 39] tidak mengamati keuntungan tambahan dalam menggabungkan paroxetine dengan 12 sesi terapi perilaku kognitif dalam pengobatan PPD dengan gangguan kecemasan komorbiditas.Dalam studi ini, 16 subyek yang menerima paroxetine di monoterapi (dosis mulai pada 10 mg setiap hari, secara individual disesuaikan hingga dosis maksimum 50 mg sehari) dibandingkan dengan 19 mata pelajaran yang menerima paroxetine dalam kombinasi dengan terapi perilaku kognitif (sesi mingguan 1 jam untuk 12 minggu) dalam 12 minggu acak terkontrol. Rerata nilai HAM-D pada awal pada kelompok paroxetine adalah 22,06 ± 3,38, dan pada kelompok gabungan itu 21,16 ± 2,03). Kedua kelompok memiliki tingkat respon yang tinggi dengan tidak ada perbedaan yang signifikan (87,5% pada kelompok paroxetine dibandingkan 78,9% pada kelompok terapi kombinasi). Juga, waktu yang berarti (minggu) untuk mencapai remisi dan dosis rata-rata paroxetine digunakan untuk mencapai remisi tidak berbeda secara signifikan antara kelompok.Kedua perawatan sama-sama berkhasiat dalam mengurangi gejala kecemasan. Keterbatasan utama dari penelitian ini adalah ukuran sampel yang kecil.

Yonkers et al. [40] melakukan double-blind uji klinis acak terkontrol plasebo 8 minggu di 70 wanita dengan timbulnya PPD dalam waktu 3 bulan setelah lahir. Tiga puluh lima perempuan menerima langsung-release paroxetine (dimulai pada 10 mg / hari selama 2 minggu pertama, meningkat menjadi 20 mg / hari selama minggu ketiga dan sebagainya dan selanjutnya meningkat menjadi 30 atau 40 mg / hari jika diperlukan). Tiga puluh lima perempuan menerima plasebo. Tingkat remisi pada minggu 8 (didefinisikan sebagai HAM-D ≤ 8) secara signifikan lebih tinggi pada kelompok paroxetine dibandingkan dengan plasebo (37% dibandingkan dengan 14%; p = 0,04). Sebaliknya, tingkat respons pada minggu 8 (didefinisikan sebagai CGI = 1 atau 2) lebih tinggi pada kelompok paroxetine tetapi tidak mencapai signifikansi statistik (43% dibandingkan dengan 32% pada kelompok plasebo; p = 0,94), dan dosis paroxetine tidak berbeda dalam penanggap dibandingkan dengan non penanggap (22,9 mg / hari +/- 12,1 dan 19,4 mg / hari +/- 9, masing-masing; p = 0,34).Keterbatasan utama dari penelitian ini adalah ukuran sampel yang kecil.

Gregoire et al [41] acak 61 wanita dengan PPD parah dengan plasebo (N = 27) atau 17β-estradiol (E2 17β-) (N = 34) (200 mcg / hari) disampaikan oleh transdermal patch untuk 6 bulan. The mean EPDS total score in the E2 group was 21.8 ± 3.0, and in the placebo group was 21.3±2.9. The mean E2 concentration of actively treated women was 680 pmol/L (as a comparison, the mean E2 concentration across the menstrual cycle is 370 pmol/L). Both groups improved over time; however, the E2 treated group improved rapidly. The mean EPDS score for E2-treated subjects was <14) and was 4 points lower than that of the placebo group at study completion. Symptomatic improvement in the E2 group was 2-fold higher than that of the placebo group. By 3 months of treatment, 80% of the E2 group but only 31% of placebo group had EPDS scores <14. Because assessments were done once a month, the time course of response in the early weeks of treatment is unknown. E2 treatment was well-tolerated as judged by low attrition.

Endometrial changes were found in 3 participants at the study conclusion (6 months), despite co-administration of dydrogesterone (10mg/day, 12 days per month in the final 3 months of the E2 trial). The endometrial changes resolved at followup. The inclusion of women who took concurrent antidepressant medications (47% and 37% in the E2 and placebo arms, respectively) limits the ability to discern an E2-specific treatment effect. Moreover, the validity of the findings would be increased if they were confirmed with a clinician interview-based measure.

The studies of Gregoire et al [ 41 ] and Ahokas et al [ 36 ] suggest that E2 treatment is associated with a rapid and robust response in women with PPD. The recovery rate reported in both E2 trials was higher than that of standard antidepressants [ 42 , 43 ]. Although symptom reduction was considered rapid in the E2 trials compared to that of antidepressants, the dictum that the response to an antidepressant response is delayed by many weeks was challenged by the findings of a meta-analysis [ 44 ]. The authors selected 47 studies that included antidepressant medications with established efficacy, obtained weekly or biweekly assessments, and presented the time course of improvement as measured by the HAM-D. The greatest amount of improvement occurred during the first 2 weeks. Drug-placebo differences were not only present but were most pronounced during the first 2 weeks of treatment and diminished thereafter.

3.5 Prevention and Treatment of PPD: The Impact of Maternal Breastfeeding

The many short and long-term benefits of breastfeeding for maternal and infant health are well-documented [45 ]. Although beyond the scope of this article, we acknowledge that breastfeeding has an impact on both a woman's acceptance of pharmacotherapy and the agent selected. Women avoid pharmacotherapy because of concerns of effects on the nursing infants [ 46 ]. [47]. Physicians frequently encounter challenging questions such as whether breastfeeding and antidepressants are mutually exclusive or whether there is evidence to support that specific antidepressants are more favorable for use during breastfeeding. Results of a detailed review and pooled analysis of antidepressant level in lactating mothers, breast milk and nursing infants published by Weissman et al. [ 48 ], indicated that antidepressants differ with respect to infant exposure. Results of the pooled analysis suggested that infants exposed to paroxetine and sertraline through breast milk are unlikely to develop detectable serum drug levels, whereas infants exposed to fluoxetine are more likely to develop elevated levels of the drug especially if the mothers started the treatment during pregnancy (due to prenatal loading). The data on citalopram, although limited compared the other SSRIs, suggested that some infants rarely develop quantifiable serum levels of the drug which may be associated with adverse effects. With respect to significant clinical impact in the nursing infant short-term (within 6 months of age) adverse effects have been identified for the tricyclic doxepin (ie respiratory depression, hypotonia, vomiting), citalopram (uneasy sleep), paroxetine (lethargy, poor weight gain, hypotonia) and fluoxetine (incontrollable crying, irritability, poor feeding), whereas data on the long-term effects (beyond 6 months of age) were limited.

We recently updated the review by Weissman et al. and presented evidence on the more recently released antidepressants [ 49 ]. The recent studies evaluating the long-term effects of antidepressants delivered through breast milk are limited to infants one year of age and are often confounded by prenatal exposure to either drug or major depression. The only indirect biological evidence that serotonin transmitters are not affected are studies [ 50 , 51 ] with no observed platelet serotonin effects in breastfed infants with mothers treated with sertraline or fluoxetine. Empirical studies on escitalopram, buproprion and duloxetine are represented by uncontrolled studies and case reports and are limited to short-term evaluation. The pharmacokinetics of duloxetine (but no infant adverse events) was evaluated in one uncontrolled study of 6 women taking 40 mg of the drug every 12 hours for 3.5 days [ 52 ]. After the seventh dose plasma and milk samples were obtained over 12 hours. The milk to M/P was 0.25, and the relative dose of duloxetine was 0.14%. Data on the recently released venlafaxine metabolite (desmethylvenlafaxine) are not yet available

Go to:

4. KESIMPULAN

Studies of the efficacy of antidepressants and hormonal supplements for the prevention of PPD are limited to 3 randomized controlled trials and 4 open label studies. The only agent shown to be efficacious in a randomized controlled trial is the SSRI sertraline [ 25 ]. In open label studies progesterone has been shown to prevent PPD recurrence [ 22 , 23 ] but a placebo-controlled randomized trial of norethisterone enanthate (synthetic progesterone) has been shown to increase the risk depressive symptoms at 6 weeks postpartum [29 ]. Estrogen was efficacious in preventing prevent PPD recurrence in one open label study [ 21 ], but its preventive efficacy has not been evaluated in randomized clinical trials.

The efficacy of antidepressants and hormonal supplements in the treatment of PPD is limited to 8 open label studies and 5 randomized controlled trials. Venlafaxine has been shown to adequately treat depressive and anxiety symptoms in an open label study of women with PPD with comorbid anxiety [ 32 ]. This result is important, since PPD is characterized by prominent anxiety symptoms [ 9 ]. Sertraline has been shown to be as effective for PPD as nortriptyline with a similar side effect burden. [37]. Transdermal estradiol and paroxetine were efficacious in the treatment of PPD in placebo-controlled randomized clinical trials [ 40 , 41]. In a randomized clinical trial comparing paroxetine monotherapy and paroxetine in combination with cognitive-behavioral therapy in women with PPD and comorbid anxiety symptoms, both treatments were associated with a high response rate for depression and anxiety. Fluoxetine and paroxetine in monotherapy have been found to be as efficacious as CBT and no additional advantage was found in combining pharmacotherapy to CBT in two randomized clinical trials. [ 38 , 39 ]

Sertraline and paroxetine (among SSRIs) and nortriptyline and imipramine (among TCAs) are the most evidence-based medications for use during breastfeeding because of similar findings across multiple laboratories, usually nonquantifiable infant serum levels and no reports of short term adverse events. [48].However, evidence on the more recently released antidepressants (buproprion, duloxetine, escitalopram) are represented by uncontrolled studies and case reports and are limited to short-term evaluation. For the recently released venlafaxine metabolite (desmethylvenlafaxine) no data are available [ 34 , 52 ].

Go to:

5 EXPERT OPINION

5.1 General consideration

PPD is a major public health problem that compels clinical research prioritization [ 53 ]. An issue that deserves clarification is the definition of PPD, which differs across the DSM-IV and ICD-10 with respect to time of onset and illnesses that can be assigned the postpartum onset specifier. An international expert panel convened at Satra Bruk, Sweden, recommended 3 months as the time frame for specifying postpartum onset [54 ]. This decision was influenced by epidemiologic studies conducted by Kendell and colleagues [ 24 ] and confirmed by Munk-Olsen et al [ 5 ]. The lack of a standard definition based upon evidence results in difficulty comparing treatments for the disorder.

Given the point prevalence of PDD [ 3 ] women should be screened during the first postpartum year. Health care professionals specialized in postpartum care (eg obstetrician-gynecologists, pediatricians, health visitors and community midwives) are potential resources for screening. The Edinburgh Postpartum Depression Scale (EPDS) [ 55 ] [ 56 ] and the Postpartum Depression Screening Scale (PDSS) [ 57 ] are screening tools with high degree of specificity and sensitivity to identify women at risk or having PPD in the first year after birth. Any women scoring ≥ 10 on the EPDS or ≥ 80 on the PDSS should be referred for psychiatric evaluation to confirm diagnosis of major or minor PPD. To date, the hypothesis that postpartum screening leads to improved maternal and infant health outcomes has not been confirmed, largely due to multiple barriers to mental health care for patients identified in primary care settings [ 58 ] with additional factors related to childbearing [ 59 ].

5.2 Preventive treatment

The lasting impact of depression on the mother-child dyad's health [ 18 ] [ 19 ]supports preventive treatment for women with history of PPD. Physicians and health care providers should guide the patient through the decision making process identifying risks of untreated illness, infant medication exposure, treatment options, and alternative therapeutic choices. If

preventive pharmacotherapy is not acceptable, closely monitoring for recurrence and rapid implementation of treatment is prudent.

The one positive placebo controlled pharmacologic prevention study demonstrated the efficacy of sertraline [25 ]. Women who have a history of PPD are candidates for the initiation of sertraline immediately following birth to prevent the emergence of episodes during this high-risk period. The physician has the option of following the dosing protocol utilized in the investigation of Wisner et al [ 25 ] as well as more flexible dosing for individual patients. For example, doses higher than the maximum used in that protocol (75 mg/day) could be prescribed for women who had previously responded to and tolerated higher doses. The duration of the treatment should be a minimum of 6 months. Although other serotonergic antidepressants have not been evaluated for preventive efficacy, the explanation for the efficacy of sertraline is based upon its serotonergic impact. Therefore, use of another serotonergic agent, particularly one to which the woman has responded in the past, is a reasonable preventive option if sertraline is not suitable.

5.3 Active treatment

As discussed above, antidepressants appear to be similarly effective for PPD as for major depressive disorder at other times in the life cycle. Consistent with the clinical management of PPD developed by three scientific commissions (National Institute for Clinical Excellence, American College of Obstetrics and Gynecologists, Academy of Breastfeeding Medicine) [ 60 – 62 ],we conclude:

1. Antidepressants are efficacious for women with PPD. They should be considered for women with moderate to severe depression or for women not responding to (or declining) psychological treatments.

2. The selection of the specific antidepressant for a woman with PPD must derive from a personalized risk-benefit analysis considering the risk of untreated maternal illness, the risk/benefit of the specific treatment, and (if appropriate) the risk/benefit of breastfeeding for the mother/infant pair [ 63 ].

3. The choice of the drug is based on clinical factors, particularly previous efficacious treatments and patient preference [ 53 ].

4. If the woman is suffering from the first lifetime episode, physicians should consider that fluoxetine and paroxetine were shown to be more efficacious than placebo in randomized controlled trials [ 42 ] [ 44], and nortriptyline and sertraline had similar efficacy in a randomized comparison trial [ 41 ].

5. Sertraline or paroxetine (among SSRIs) or nortriptyline or imipramine (among TCAs) should be the agents of first choice during breastfeeding because they are the most evidence-based medications (similar findings across multiple laboratories, usually undetectable infant serum levels and no reports of short term adverse events). Although

TCAs are reasonable treatment options for PPD, they remain second line drugs due to their toxicity in overdose and suicidal risk. The more recently released antidepressants (escitalopram, duloxetine, bupropion) should not be first choices in postpartum women who continue breastfeeding unless demonstrated efficacy in past episodes is clear and no new contraindications exist for their use in the individual woman [ 48 , 49 ]

6. Nursing infants' clinical conditions, particularly for sick or low birth weight infants, should be monitored to detect initial adverse effects that may be attributed to the maternal drug (behavioral activation or sedation; new onset feeding or sleeping problems). Routine laboratory measurement of infant serum drug levels for clinical purpose was not considered warranted in a major review [ 48 ].

Much potential for pharmacologic intervention development exists for PPD over the next 5 – 10 years. With respect to preventive treatment, an injectable progestogen did not demonstrate preventive efficacy compared to placebo; however, in a small open trial, estrogen yielded promising results that compel further study in a preventive model.

A convergence of research compels further evaluation of estradiol as a treatment for PPD because both open and a randomized double blind controlled trials have shown robust and rapid response in women with PPD. Many women welcome a natural alternative to pharmacotherapeutic agents, and major side effects of estradiol were rare within the dose ranges investigated. Estradiol is a mechanistically appropriate treatment since women with PPD develop depressive symptoms in conjunction with steroid hormone withdrawal. The treatment is convenient in once or twice weekly skin patch form, and it is inexpensive.

Little is known about estradiol secretion into breast milk; however, Perheentupa et al [ 64 ] did not detect estradiol (limit of detection=25 pmol/L) in the breast milk of 18 lactating women who used transdermal estradiol at a dose of 50–100 µg/day. While high doses of E2 can reduce lactation [ 65 ], breastfeeding frequency was no different between women randomized to treatment with transdermal E2 (50–100 µg/d) or placebo for 12 weeks [ 64 ].

An entirely unstudied area in the pharmacotherapy of PPD is management of women who do not achieve remission to the initial pharmacologic agent. The applicability of strategies for subsequent pharmacotherapy for major depressive disorder specifically for PPD has not been studied. The large-scale NIMH–funded Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) study did not include pregnant or breastfeeding women. This study included four successive steps in an adult outpatient group with nonpsychotic major depression, and the overall cumulative remission rate was only 67% [ 66 ].

Finally, the expansion of information on the efficacy of complementary and alternative or integrative pharmacologic therapies (reviewed by Freeman [ 67 ]) would allow assessment of their appropriate role in the armamentarium of therapies for PPD.