Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

FCE RECEPTOR JELÁTVITEL

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár FerencJelátvitel

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A hízósejt aktiváció mechanizmusai

• Százezer nagy affinitású IgE receptoruk van (FceR1) , amik azokra az antigénekre adnak választ, amik IgE termelést indukálnak.

• Mintázat felismerő Toll-like receptorokat (TLRok) is expresszálnak, ami hízósejtek szerepére utal az effektív veleszületett immunválasz kialakításában.

Őssejt faktor cKit Citokinek termelése

Patogének TLRGranulumok tartalma: hisztamin, proteázok, proteoglikánok

Allergének FceRIEikozanoidok szintézise arachidon savból

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Hízósejtek által termelt szekretált mediátorok

Mediátorok   Ateroszklerózisban betöltött szerep

Pro-inflammatorikus citokinek:IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-18, IFN- , TNF-γ α

•kemotaxis •endotél sejt aktiváció•monocita toborzás •proteáz expresszió indukciója

Kemokinek:MCP-1, IL-8, RANTES, eotaxin, leukotrién

•Monocita toborzás•Habsejt képzés

Proteázok:Tryptáz, chymáz, angiotenzin konvertáló enzim (ACE), karboxipeptidáz, kathepszin G, ciszteinil katepszinek

•Endotél sejt aktiváció•fibrinogén hasítás•angiotenzin II képzés •lipoprotein degradáció•szöveti/vaszkuláris remodelling •proteáz aktiváció

Hemopoetikus faktorok:IL-3, GM-CSF

•hematopoezis•habsejt képzés

Növekedési faktorok:bFGF, VEGF, TGF-b, PDGFk

•angiogenezis•sejtproliferáció

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Egyéb hízósejt aktivátorok

• MIP-1a : makrofág gyulladásos kemokin• C3a, C5a anafilatoxinok: komplement• Neuropeptidek: P-anyag, szomatosztatin, VIP• FcgR - IgG

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

IgE kötött FceR I

a1a2

Ce2

C e4

C H3Ce2

C e3

C e4

V L

C L

VHV

H

Cε1

Ce1

VL

CL

b

N

C

P

g

N N

C C

ITAMok

PP

P P

a

IgE

FceR I

KötődöttIgE

a

N

C

b

N

C

P

g

N N

C C

ITAMok

PP

P P

FceR I

LYN SYK

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

IgE kötött FceR II

FceR II

N N N

C-terminális farok

Fej domén

Coiled-coil „szár”

N-kötött glikolizáció

Ce2

C e4

C H3

Ce2

C e3

C e4

V L

C L

VH VH

Cε1

Ce1

VL

CL

IgE

FceR II

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Az IL-4 és IL-13 Ige izotípus váltást indukál

P

P

JAK3JAK1P

P

P

STAT6

Tyk1

IL-4

IL-4Ra gC

Tyk2

JAK1P

P

P

STAT6

IL-13

IL-4Ra IL-13Ra1/2

STAT6 dimera sejtmagba transzlokálódik

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Az IgE promóter régió

Ie

Ce1 Ce2 Ce3 Ce4SeIe

NFkBStat6C/EBP PU.1 BSAP

AP-1

Aktiváció/citokinreszponzív promóter

IL-4,13 CD40LBSAP: B-sejt specifikus aktivációs proteinC/EBP CCAAT: enhancer-kötő proteinPU.1: Spi1 ekvivalens emberben

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Jelátviteli útvonalak

IP3

Plasma membrane

GRB2

SOS

SYK

PLCg

Ca2+

LATGADs

DAG

PKC

SPL-76

LYN

P

P

a

bg

FcεR I a

bg

FcεR I

BTK

VAV

Nck

Antigen

Cytoplasm

IgE

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

FcεRI közvetítette jelátvitel

PIP3

BTK Szfingozin

SK

PLD

IP3

PIP2

RAS

RAS

MAPKKKvagy RAF MAPKK MAPKok

Citokinek Degranuláció

Transzkripciós faktorok

Plazma membránLipid raft

GRB2

SOS

NTA

L

?

P PY

P Y

PY

GAB2

GRB2

a

b

g

FcεR I

LYNSYK SYK PI3K

PLCg

VAV

Ca2+

GTP

GDP

S1P

FYN

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A TcR és FceR jelátvitel közti hasonlóságok

LynLck

gg b

a

IgE

ITAM

FceRI

Antigén-specifikus receptor

Src-család kináz

Syk-család kináz

ZAP-70 T sejtekben, NK sejtekben és a CLL egy

alcsoportjában expresszálódik

Syk a legtöbb hematopoetikus

sejtben megtalálható

TCR

CD3a b

zzgd e e

CD3

ITAM

SykZAP-70 ZAP-70

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Az FceR jelátvitel biológiai hatásai

P

P P

PPP

PP

P P

Jelátviteli útvonalak

Arahidonsav enzimatikus modifikációja

Citokin gének transzkripcionális aktivációja

Granulumok preformált mediátorokkal

Granulum exocitózisa

Lipid mediátorok

Szekréció Szekréció

Citokinek

Leukotriének ProsztaglandinokVazoaktív aminok Citokinek, pl., TNF

Ér dilatáció,simaizom kontrakció

Szövet károsodás Ér dilatációSimaizom kontrakcióGyulladás(leukocita toborzás)

Allergén

Proteázok

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Hízósejt mediátorok

• Biogén aminok: hisztamin, szerotonin (H1,2,3,4R) → vazodilatáció, plazma szivárgás, simaizom összehúzódás

• Szerin proteázok: triptáz, kimáz, karboxipeptidázA, katepszinG

• Proteoglikánok: heparin, kondroitin szulfát• Lipid mediátorok: gyors de novo szintézis

ProsztaglandinD2, Leukotrién C4,D4,E4, PAF → vazodilatáció, bronchus konstrikció

• Citokinek: TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, MIP-1a, IL-3, GM-CSF