Módulo 1. Módulo 1. SÍNTESIS ORGÁNICA.Tema 1. COMPUESTOS ORGÁNICOS DE NITRÓGENO QUE NO DERIVAN DEL AMONÍACO.-Nitrocompuestos. Estructura y propiedades físicas. Nitroalcanos. Reacciones. Nitroarenos.Preparación y Reacciones.- Isonitrilos. Nitrilos: Preparación y Reacciones.- Azidas. Preparacióny Reacciones.- Diazocompuestos. Reacciones.Tema 2. COMPUESTOS ORGÁNICOS DE AZUFRE.- Introducción.- Tioles y sulfuros.- Sulfóxidos ysulfonas.- Carbaniones estabilizados por azufre.- Sales de sulfonio.- Ácidos sulfónicos yderivados.Tema 3. COMPUESTOS ORGÁNICOS DE FÓSFORO Y SILICIO.- Reacciones de olefinación decompuestos carbonílicos.- Compuestos orgánicos del fósforo.- Compuestos orgánicos del Si.Tema 4. SÍNTESIS ORGÁNICA I.- Introducción a la síntesis orgánica.- Reacciones orgánicascomo instrumento de síntesis.- Interconversión de grupos funcionales.- Reacciones deformación de enlaces C-C.- Adición conjugada a compuestos carbonílicos a,b-insaturados.Tema 5. SÍNTESIS ORGÁNICA II.- Selectividad en Química Orgánica.- Conceptos de gruposprotector, activadores e inductores.- Protección de grupos funcionales.Tema 6. SÍNTESIS ORGÁNICA III.- Introducción.- Síntesis lineal y convergente.- Planteamientodel diseño sintético. Molécula Objetivo. Concepto de sintón y de reactivo equivalente. Análisisretrosintético.- Reglas que han de presidir un buen análisis retrosintético.- Interconversión degrupos funcionales (IGF).- Desconexiones 1,2 y 1,3-difuncionales (1,2-diX y 1,3-diX).-Desconexiones C-C: 1,1 C-C y 1,2 C-C.- Sintones donadores y aceptores.- Reactividad normal(lógica) y reactividad Umpolung (ilógica).- Transposiciones en síntesis.- Ciclación.-Polimerización.

TEMA 3

1

TEMA 3. COMPUESTOS ORGÁ-NICOS DE FÓSFORO Y SILICIO

2

1. Compuestos orgánicos de fósforo

1.1. Fosfinas. Estructura y reactividad

1.2. Reacción de Staudinger

1.3. Reacción de Mitsunobu

1.4. Sales de alquilfosfonio e iluros de fósforo

1.5. Reacción de Wittig

1.6. Ésteres fosfato

1.7. Fosfonatos. Reacción de Horner-Emmons

2. Compuestos orgánicos de silicio

2.1. Estructura y preparación

2.2. Reacciones

2.2.1.Sustitución nucleófila en el silicio

2.2.2. Silil enol éteres

2.2.3. Efecto estabilizante del silicio. Carbocationes. Carbaniones

2.2.4. Rotura electrófila del enlace carbono-silicio

2.2.5. Reacción de Peterson

3. Sumario de reacciones de olefinación de compuestos carbonílicos

Bibliografía:

Warren,

Streitwieser,

Carruthers

3

1. Compuestos orgánicos de fósforo

• Son compuestos orgánicos de P los que contienen enlaces C-P.

• El átomo de P tiene orbitales d accesibles, es más grande, más

polarizable y más electropositivo que el nitrógeno.

1.1. Fosfinas. Estructura y reactividad

• Las fosfinas son los análogos de fósforo de las aminas

• Muchas son comerciales

• Las fosfinas terciarias son las más importantes: a) Son configuracionalmente

estables a temperatura ambiente, b) Son ligandos excelentes.

Estructura

PH2

Etilfosfina

PH

Di-n-butilfosfina

Ph3P

Trifenilfosfina

PH H

H

93º

P

99º

PPh

Ph

103ºÁngulo C-P-C

PhSon más piramidales

que las aminas

Reactividad: Basicidad y Nucleofilia

Las fosfinas son menos básicas que las aminas pero son más nucleófilas

4

Basicidad

• las fosfinas son bases de Lewis. Son débilmente básicas y con ácido dan la sal de

fosfonio. En general son menos básicas que las aminas (tamaño N, P).

•La basicidad depende de su estructura (grado de sustitución del fósforo).

R3PH R3P + HKaH

En relación a la acidez de iones fosfonio

R3NH R3N + HKaH

En relación a la acidez de iones alquilamonio

Basicidad de las fosfinas

pKaHR3P

(C2H5)3P 8.69

(n-C4H9)3P 8.43

(C4H9)2PH 4.51

(CH3)2PH 3.91

n-C8H17PH2 0.43

(C6H5)3P 2.73

Basicidad de las aminas

pKaH, 25º

NH3 9.24

CH3CH2NH2 10.64

(CH3)3CNH2 10.68

10.73(CH3)2NH

(CH3CH2)2NH 10.94

(CH3)3N 9.79

(CH3CH2)3N 10.75

R3N

-0.02i-C4H9PH2

En general,

la basicidad

de un

átomo con

uno o más

pares de

electrones

solitarios

disminuye a

medida que

aumenta el

tamaño del

átomo.

5

1. Mayor disponibilidad del par de

electrones solitarios y la

estabilización de la carga positiva

resultante la cual se incrementa al

cambiar H por grupos alquilo.

2. La estabilización debido a la

solvatación, más importante mientras

mayor número de átomos de H haya.

Basicidad debida a:

R3NH R3N + HKaH

En relación a la acidez de iones alquilamonio

¿Qué factores afectan la basicidad de un compuesto?

Figuras tomadas de: J. Clayden, N. Greeves, S. Warren and P. Wothers, Organic Chemistry, 1ª ed.,

Oxford University Press, 2001.

6

Ph3P + ClPh Ph3P Ph

Cl

Cloruro de benciltrifenilfosfonio

Aunque las fosfinas son menos básicas que las aminas el átomo de fósforo es muy

polarizable Buenos nucleófilos (intervienen en reacciones SN)

Las sales de fosfonio son importantes en la formación de iluros de P

empleados en la reacción Wittig que origina alquenos

¨

Formación de complejos

RhPPh3Ph3P

ClPh3P

R3P[O]

R3P O P O

R

R

R

Oxidación

Nucleofília

Las fosfinas son ligandos excelentes para coordinarse con

metales de transición. La estabilidad y solubilidad de estos

complejos ha propiciado la generación de catalizadores de

hidrogenación solubles (hidrogenación homogénea)Clorotris-trifenilfosfina-rodio

Las trialquilfosfinas

se oxidan con

facilidad por aire

Óxido de trialquilfosfina

7

1.

2.

Mecanismo:

R-N3 R-NH21. Ph3P

2. H2O

1.2. Reacción de Staudinger

Reduce azidas a aminas primarias con retención de configuración.

8

1.3. Reacción de Mitsunobu

Es un moderno proceso SN2 usando química de fósforo

La formación clásica de ésteres a partir de alcoholes secundarios transcurre con retención:

Ejemplo:

9

Mecanismo:

10

1.4. Sales de alquilfosfonio e iluros de fósforo

iluro fosforanoSal de alquilfosfonio

Ph3P +R X

Ph3P

X

BasePh3P R Ph3P R

HR

H

H ácido

THF

Las sales de alquilfosfonio pueden ser desprotonadas en la posición contigua al

átomo de fósforo dando iluros de fósforo que se estabilizan por conjugación:

La importancia del iluro de fósforo es su comportamiento como carbanión estabilizado en la

reacción de Wittig

11

Iluros no estabilizados:

R, R’ = H, alquil ó O-alquil.

Requieren para su formación bases fuertes tipo LDA, RLi etc.

Son muy nucleófilos, reaccionan con el O2 atm. y H2O.

Uso en atmósfera inerte y en medio anhidro. No se aíslan, preparación in situ.

Tipos de iluros

Iluros estabilizados:

R = grupo electrón-atrayente (COR, COOR, CHO, CN), R’ = H (generalmente). La

carga negativa está estabilizada por resonancia.

Requieren para su formación bases más débiles tipo NaOH, etc.

Son menos nucleófilos, no reaccionan con el O2 atm. y con H2O sólo en caliente.

Pueden almacenarse.

Ph3P C C

H O

R Ph3P C C

H

R

O

Iluros moderados:

R, R’ = vinil, aril, alquinil,

Características y comportamiento intermedios entre los dos anteriores.

Ph3P R Ph3P R

R' R'

12

Mecanismo

1.5. Reacción de Wittig

• Es el método más importante de olefinación de compuestos carbonílicos

(aldehídos y cetonas).

• La posición del C=C es inequívoca.

Estereoselectividad: Depende del tipo de iluro

• Con iluros estabilizados: estereoselectividad E

• Con iluros no estabilizados: estereoselectividad Z

13

Reacción de Wittig. Ejemplos

Con iluros no estabilizados:

Con iluros estabilizados:

Un alqueno E es termodinámicamente más estable que el correspondiente Z

14

Cómo se justifica la selectividad Z de la reacción de Wittig?

Ejemplo:

15

La selectividad E de la reacción de Wittig

REVERSIBLE

16

Z

E

Control cinético y termodinámico en la reacción de Wittig

r c

17

1.6. Ésteres fosfato

El ácido ortofosfórico es tribásico, y puede formar mono, di o triésteres:

OP

OH

O

OH

Fosfato deisopropilo

OP

O

O

OH

Fosfato de dietilo

OP

O

O

OMe

Fosfato de trimetilo

O P

O

O

OH

P

O

OH

OH

Pirofosfato de ciclohexilo

Los ésteres fosfato de los carbohidratos son productos naturales importantes por

constituir uno de los elementos básicos de los ácidos nucléicos (ADN, ARN)

18

1.7. Fosfonatos. Reacción de Horner-Emmons

Preparación:

Ejemplo:

+ 3

N+

N

H

Cl3

Fosfito de trialquilo

PCl3+3 ROH

R'XP R'

OR

O

RO

(RO)3P

(RO)3P

PMeO OMe

OMe

CH3I

200º CP

O

H3C OCH3

OCH3

Metilfosfonato de dimetiloFosfito de trimetilo

+ 3

N+

N

H

Cl3PCl3+3 MeOH (MeO)3P

Los ácidos fosfónicos contienen el grupo

funcional PO3H2 unido a un carbono y se

nombran como ácidos alquilfosfónicos.

Sus derivados, los fosfonatos, más

corrientes son los diésteres

reacción de Arbuzov-Michaelis

19

Reacción de Horner-Emmons

Ejemplo:

Ventajas de Horner-Emmons sobre Wittig:

1. Mayor reactividad de los aniones

fosfonato que los iluros

2. Mejores rendimientos

3. Subproducto: ester fosfato soluble en

agua

Limitaciones de Horner-Emmons:

1. Solo es aplicable a reactivos

estabilizados

2. La geometría del doble enlace es

siempre E.

Ph3P=CH2COOEt

O

+

P CH2COOEt

OEt

O

EtO

25%

COOEt

O

+

70%

COOEt

Ph3PO

+ (EtO)2PO2

+

20

2. Compuestos orgánicos de silicio

• Ambos, Si y C, son tetravalents y forman compuestos tetraédricos (sp3).

• El radio atómico del Si es mayor que el del C y su polarizabilidad también.

• C forma compuestos trigonales y lineales muy estables que contienen

enlaces , el Si muy pocos, no participa en enlaces p-p.

• La diferencia más importante es la fuerza del enlace silicio-oxígeno (368

kJ mol–1)y la relativa debilidad del enlace silicio-silicio (230 kJ mol–1).

• Los enlaces a elementos electronegativos son generalmente más fuertes

con el silicio que con el carbono, en particular el enlace Si-F es uno de los

enlaces simple más fuerte que se conocen, mientras que los enlaces a

elementos electropositivos son más débiles.

• El Si es electropositivo comparado con el C y con el H:

Si – C Si – H C - H

21

Si

d (Si-C) = 1.89 A

ED = 68 Kcal/mol

C

d (C-C) = 1.54 A

ED = 84 Kcal/mol

Tetrametilsilano NeopentanoH3Si SiH3

Disilano

SiH3

Etilsilano

Si

Tetrametilsilano (TMS)

2.1. Estructura

• Silanos: Análogos a los alcanos

H3SiCl SiCl

Cloruro de sililo Cloruro de trimetilsililo

• Halogenuros de sililo: Análogos a los haluros de alquilo

H3SiOH SiOH

Silanol Trimetilsilanol

• Silanoles: Análogos a los alcoholes

SiOCH3

OCH3

Dimetildimetoxisilano

• Siloxanos

o Alcoxisilanos. Análogos a los éteres

H3SiNH2

Silazano

SiNH2

Trimetilsilazano

• Silazanos: Análogos a las aminas.

La estructura del Si en el TMS es

análoga a la del C en el neopentano

22

2.1. Preparación

(H3C)2SiCl2 + H2O Si OO Si

n

Producción de polímeros de silicona: siloxanos

Preparación industrial y aplicaciones (industria farmacéutica)

Cada sustitución de cloro por alquilo hace más difícil la siguiente, se pueden

conseguir la sustitución por etapas de los cuatro halógenos.

CH3MgCl + CH3SiCl3

CH3SiCl3 + MgCl2CH3MgCl + SiCl4

(CH3)2SiCl2 + MgCl2

(CH3)3CLi + (CH3)2SiCl2 (CH3)3CSi(CH3)2Cl + LiCl

SiCl4 R4Si + 4 MgCl2 SiCl4 R4Si + 4 LiCl RMgX exceso RLi exceso

Di, Tri y Tetralquilsilanos: se obtienen por reacción de r. de Grignard y organolíticos

con haluros de Si

2 CH3Cl + SiCu

250 ºC(CH3)2 SiCl2 (70-90 %)

diclorodimetilsilano

23

2.2. Reacciones

2.2.1. Sustitución nucleófila en el silicio

El Si tiene una electronegatividad más baja (1.8) que el C (2.5),

por eso los enlaces C-Si están polarizados hacia el C. Esto hace

al Si susceptible al ataque de nucleófilos.

Así, los alcoholes reaccionan rápidamente con cloruro de trimetilsililo (TMSCl)

para dar trimetilsilil (TMS) éteres. Aminas, ej.: Et3N o Py se añaden para

neutralizar el HCl formado. Pueden usarse otros cloruros de trialquilsililo:

A diferencia de los haluros de alquilo 3ºs, estos clorosilanos dan la sustitución

nucleófila por un mecanismo similar al SN2. Esto se debe a dos factores que

estabilizan el estado de transición, casi es un intermedio (bipirámide trigonal):

1. La excepcional fuerza del enlace Si-O y

2. La mayor longitud de los enlaces C–Si hace que los impedimentos estéricos

sean menores en el Si que en el C.

24

OH

+ Me3SiClEt3N

OSiMe3

90%

Los sililéteres tienen gran utilidad como grupos protectores de O-H

Los TMS éteres se hidrolizan muy fácilmente regenerando los correspondientes

alcoholes, pero los sililéteres más voluminosos son más resistentes y estables en un

amplio rango de pH. Estos se rompen rápidamente y específicamente por ion fluoruro:

En esta reacción se basa la protección de alcoholes por transformación en los

correspondientes trialquilsilil éteres. Reactivo usado: uno de los cloruros de

trialquilsililo siguientes:

Ejemplo:

(90 %)

25

Diferencia 1: R3C-Hal son electrófilos blandos pero R3Si-Hal son electrófilos duros.

Reaccionan lentamente con F- Reaccionan rápidamente con F-

Buenos nucleófilos para C saturados

son: Elementos neutros y/o elementos

bajos en el SP (S, Se, I).

Buenos nucleófilos para Si son:

Elementos cargados o altamente

electronegativos (F, Cl, O).

La SN en el Si es mucho más fácil que en el C. DIFERENCIAS:

Ejemplo, Claramente distinto comportamiento frente a un enolato:

Diferencia 2:

SN2 en el C: Se afecta poco por C ( +) // “SN2” en el Si: Muy influenciada por Si ( +)

Los compuestos de Si más electrófilos son los Triflatos de Si: reaccionan

108–109 más rápidos que los cloruros de Si con los nucleófilos oxígenados

Me3SiOTf (TMSOTf) Son ácidos de Lewis excelentes, como veremos ahora

26O

OEt1. LDA, THF

2. TMSClOSiMe3

OEt

O

LDA, TMSCl

THF, -78º

1h

OSiMe3

97%

un átomo de oxígeno ataca

al Si del triflato

2.2.2. Silil enol éteres

El triflato de trimetilsililo es un ácido de Lewis excelente y se usa para formar a

partir de compuestos carbonílicos silil enol éteres (usados en reacciones de

tipo aldólico)

Ejemplos:

un trimetilsilil enol éter

o enolato de trimetilsililo

27

2.2.3. Efecto estabilizante del silicio. Carbocationes. Carbaniones

• El silicio estabiliza una carga + en posición con respecto a él. Así, los

cationes con Si en la posición son importantes intermedios. Esto se

verá ahora en las reacciones de varios tipos de compuestos:

Alquinil silanos / Arilsilanos / Vinilsilanos / Alilsilanos

Alquinil silanos

Los alquinil silanos o alquinos sililados se obtienen:

Al igual que los alquinos ordinarios, los alquinos sililados son nucleófilos

frente a electrófilos. Si bien, la presencia del Si controla la regioselectividad

• El silicio estabiliza carbaniones en posición con respecto a él. Iluros:

OLEFINACIÓN DE PETERSON

28

Los alquinos sililados son nucleófilos y reaccionan con E+ de manera

regioselectiva porque estabilizan la carga + en el C :

nucleófilo

La reacción ocurre solamente en el átomo de carbono unido directamente al silicio

Estabilidad de R+ : 3º > 2º > 1º

(donación de densidad electrónica desde en

laces C–H o C–C adyacentes)

Esta donación se hace más efectiva desde

enlaces C–Si debido al carácter

electropositivo del Si.

La estabilización de la carga positiva en el C se debe a HIPERCONJUGACIÓN:

29

Arilsilanos

Sustitución ipso

El ataque en meta daría un cation al Si que no puede estabilizarse

2.2.4. Rotura electrófila del enlace Carbono-Silicio

sp3

sp2

30

Ejemplos: Los arilsilanos sufren sustitución en ipso por electrófilos

SiMe3

+ Cl

O

AlCl3

O

+ Me3SiCl

Vinilsilanos

La capacidad del silicio para estabilizar un carbocatión en se manifiesta también

en las reacciones de los vinilsilanos. El enlace C-Si se rompe por el electrófilo y

se da una sustitución en

PhSiMe3

Br2

CCl4

PhBr

+ Me3SiBr

PhSiMe3

Br Br

PhSiMe3

H

BrBr Ph

Br+ Me3SiBr

Mecanismo:

31

Los alilsilanos experimentan con facilidad una sustitución electrófila con transposición

específica del doble enlace.

Alilsilanos

(H+)

Es decir, los alilsilanos reaccónan con electrófilos en la posición respecto al Si

(al otro lado del =), también debido a que el Si estabiliza una carga + en posición

32

Es la reacción de olefinación de aldehídos y cetonas que emplea litioderivados de

compuestos de silicio:

Obtención de los -sililcarbaniones:

Me3Si

RLi

Me3SiR

Li

R3SiR'Li

R3SiR'

Li

Me3Si SMe

nBuLi

Me3Si SMe

Li

R3Si SMe

nBuLi

R3Si SMe

Li

2.2.5. Reacción de Peterson

Li

SiMe3R+ R' R''

OH3O+

SiMe3

RR'

R''HOH+ o

OH

H

R

R''

R'+ SiMe3OH

2 SiMe3OH Me3Si-O-O-SiMe3

La reacción de un aldehído o cetona con un -sililcarbanión forma un

-hidroxisilano, el cual sufre eliminación de trialquilsilanol, y origina así un alqueno

(es volátil)

LDA

THF, -78º

CO2EtMe3Si CO2EtMe3Si

Li O

THF, -78º CO2Et

1.

2. H2O

NaHEjemplo:

33

HO

SiMe3R1R2

R3

R4

Base

Ácido H2O

SiMe3R1R2

R3

R4

SiMe3

R3

R4

O

R2R1

R2 R3

R1

R1 R3

R2

R4

R4

Curso estérico:

eliminación anti (E2)

eliminación sin (Ei)

-hidroxisilano diastereomérico

-hidroxisilano diastereomérico

34

OH

HPr

Pr

HMe3Si

KH

THF

BF3.OEt2

CH2Cl2

O

HPr

O

HPr

Me3Si

PrH

Me3Si

PrH

Pr HPrH

H HPrPr

Eliminación syn

Eliminación anti

BF3

¿Qué ocurre en el caso de alquenos donde la isomería geométrica es posible?

El tratamiento de los -hidroxisilanos diastereoisoméricos con

ácidos o bases origina alquenos

Ambos alquenos Z y E pueden obtenerse separadamente de manera conveniente y

estereoselectiva, a partir de un -hidroxisilano diastereoisomérico puro

dependiendo de las condiciones usadas para el proceso de eliminación

ESTEREOSELECTIVIDAD:

un diastereoisómero

Con el otro -hidroxisilano diastereoisómero puro podría llegarse a ambos E y Z

alquenos separadamente y de manera estereoselectiva mediante el control de las

condiciones del proceso de eliminación, pero no el mismo en las mismas

condiciones, por ello:

Si se tiene una mezcla de -hidroxisilanos diastereoisoméricos, la separación y

posterior eliminación de cada diastereoisómero bajo diferentes condiciones de

eliminación leva al mismo alqueno.

35

3. Sumario de reacciones de olefinación de compuestos carbonílicos

+

Y

O Y

AA A

A+

Y

OO

A

A

Átomo OlefinaciónYY

P R3Piluro

Wittig

P P

ORRO

Ofosfonato Horner-Emmons

R3Siiluro

PetersonSi

Comparación con el S

S R2S S

ORRO

O

Iluro sulfonato

Formación de oxiranos

O Y

AA

OA

A