fen hastalarinda klİnİk İzlem
DESCRIPTION
FEN HASTALARINDA KLİNİK İZLEM. Prof. Dr. Esin ŞENOL Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları AD. . AMAÇLAR. FEN-ÖNEMLİ GELİŞMELER REHBERLER HASTA KLİNİK İZLEMİNDE KARŞILAŞILAN SORUNLAR MODİFİKASYONLAR SEFAPERAZON/SULBAKTAM:EAT ve İKİNCİL İNFEKSİYONLAR. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
FEN HASTALARINDA KLİNİK İZLEM
Prof. Dr. Esin ŞENOLGazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları AD.
AMAÇLAR
FEN-ÖNEMLİ GELİŞMELERREHBERLERHASTA KLİNİK İZLEMİNDE KARŞILAŞILAN SORUNLARMODİFİKASYONLARSEFAPERAZON/SULBAKTAM:EAT ve İKİNCİL İNFEKSİYONLAR
FEN - ÖNEMLİ GELİŞMELER Bodey GP; Ann Intern Med 1966
0
20
40
60
80
100
120
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Nötropeni Süresi (gün)
FEN - ÖNEMLİ GELİŞMELER
McCabe WR, Jackson GG. Arch Intern Med 1962;110: GNBB mortalitesi %91
EORTC, N Eng J Med 1987; 317: CAZ+AK , mortalite %9
DOKUMENTE İNFEKSİYON %65-70%25-30
FEN-70-80’LERDE ALGORİTMA
TÜM FEN HASTALAR
Hastanede geniş spektrumlu parenteral kombinasyon
FEN-ÖNEMLİ GELİŞMELER
RİSK GRUPLARI Febril, kemoterapiye bağlı nötropeni heterojen grup EPİDEMİYOLOJİ EMPİRİK GLİKOPEPTİD KULLANIMI ETKİ SPEKTRUMU GENİŞ AJANLAR Monoterapi İYİ ETKİLİ ORAL AJANLAR
KANIT SINIFLANDIRMA SİSTEMİKategori,derece Tanım
Öneri gücü A B C D E
Kullanımı destekleyen iyi veriKullanımı destekleyen orta düzey veriKullanımı destekleyen zayıf veriKullanıma karşı orta düzey veriKullanıma karşı iyi veri
Kanıt kalitesi I II III
≥1 randomize,kontrollü çalışma≥1 randomize değil ama iyi düzenlenmiş klinik çalışmaTanınmış otör görüşleri
REHBERLER
IDSA:Hughes WT, et al.CID 2002IHO:Link H, et al.Ann Hematol 2003;82SEQ:Garcia R JA,et al. Rev Esp Quimoter 2001Türk FEN Çalışma Grubu: Flora 2004;9(1):5:28Recommendations for antimicrobial use in febrile neutropenia in Japan. CID 2004;39ECIL:2005, Akut lösemili hastalarda antimikrobiyel tedavi önerileri,2005
REHBERLER VE KANITLARGlasmacher A et al.CMI 2005;11(S5):17-23
Otör görüşleri ve klinik çalışmalarGeçerli literatürün tümüyle gözden geçirilmesi söz konusu değil.Meta-analizler;yayınlanmış ve yayınlanmamış verilerin tümüyle , taraflılık dikkate alınarak, gözden geçirilmesi.Akut MI ve streptokinaz örneği.
OLGU
36y,♂, hodgkin lenfoma, allojeneik kök hücre nakli
Nakil sonrası 2.gün ateş
FM: Lokalizasyon bulgusu yok, kateter var
SORU 1:Hastaya nasıl bir tedavi başlarsınız
a) Pip/Tazo+Amikasin başlarımb) Cefepim +Amikasin başlarımc) Sef/Sulb+Amikasin başlarımd) İmipenem/meropenem ile monoterapi
başlarıme) Pip-Tazo/Cefepim/ Sef/Sulb ile
monoterapi başlarım
Hospitalize Nötropenik Febril Hastaları: Tedavi
Ateş (>38°C) ve lösemi (<500 mm3)
Vankomisin gerekli mi?
Şiddetli mukozitMRSA ile kolonizeKesin Kateter İnf.Hipotansiyon
Monoterapi Duoterapi
Vankomisin +antipsödomon beta-laktam
1) İmipenem2) Cefepim 3) Meropenem4) Pip/Tazo
Aminoglikozid + antipsödomon
beta-laktam
IDSA Guidelines, CID 34:730-751, 2002
MONOTERAPİ-REHBERLER
Türk-FEN; MT uygulanacak hastalarda beklenen nötropeni süresi ve derinliği şartları çıkarıldı
SEF/SLB ve PIP/TAZOIDSA; komplike olmayan olgu ve direnç verileriAGIHO:deneyimli ekip, yakın izlemJapon Grup: SEF/SLB ve PIP/TAZO
Febril Nötropeninin Empirik Tedavisi
Prospektif, çok merkezli, çift kör çalışma34 İtalyan merkezi (GIMEMA)
760 erişkin hastaPip-tazo + plasebo vs pip-tazo + amikasin
BaşarıMonoterapi %49, kombinasyon %53 (p=.2)Bakteremi, klinik kanıtlanmış infeksiyon ve FUO gruplarında fark yok
Del Favero, et al. Clin Infect Dis 2003;33:1295Del Favero, et al. Clin Infect Dis 2003;33:1295
47 çalışma, 7807 hasta9 çalışmada her iki kolda aynı ß –laktam
Primer sonuçTakip süresi sonunda ölüm
Sekonder sonuçTedavi başarısızlığı, süperinfeksiyon, yan etki
SubgruplarHematolojik kanserAğır nötropeni(<100/mm3)Bakteremi Kanıtlanmış infeksiyonP. aeruginosa infeksiyonu
Paul M, et al. BMJ 2003;1111
Β-LAKTAM MONOTREAPİSİ VE AGA KOMBİNASYONLARI
META-ANALİZ
Β-LAKTAM MONOTREAPİSİ VE AGA KOMBİNASYONLARI
META-ANALİZ
Tüm nedenlere bağlı ölüm açısından fark yok (RR 0.85, 95% CI 0.72-1.02)Monoterapi heterojen olarak daha başarılı
Her iki kolda farklı ß -laktamların kıyaslandığı çalışmalarda Kanıtlanmış infeksiyonu veya hematolojik kanseri olanlarda Aynı ß-laktamın kıyaslandığı çalışmalarda fark yok
Paul M, et al. BMJ 2003;1111
Empirik MonoterapiMetaanaliz
Monoterapide seçilen beta-laktamın sonuç üzerine etkisini araştırmak33 çalışma incelenmiş
Sefepimle 30. günde görülen mortalite diğerlerine kıyasla anlamlı yüksekKarbapenemlerle modifikasyon daha azPseudomembranöz enterokolit başta olmak üzere, yan etki sıklığı karbapenemlerle daha fazlaPiperasilin-tazobaktam kombinasyonu ile diğerleri arasında belirgin fark yok
Paul M, et al. J Antimicrob Chemother 2006;57:176Paul M, et al. J Antimicrob Chemother 2006;57:176
Empirik Monoterapi Metaanaliz
RR Sefepim Karbapenem Pip-tazo
Mortalite 1.44 0.93 0.62İnf.a bağlı mortalite 1.24 0.85 0.52Klinik başarısızlık 1.03 0.94 0.93Mikr. başarısızlık 0.98 0.98 0.95Antibiyotik modif. 1.01 0.88 1.06Glikopeptid ekleme 0.96 0.83 1.02Antifungal ekleme 0.94 1.14 1.33Süperinfeksiyon 0.87 0.89 veri
yokBakteriyel süperinf. 1.70 0.86 veri yokYan etki 0.87 1.65 0.25
Paul M, et al. J Antimicrob Chemother 2006;57:176Paul M, et al. J Antimicrob Chemother 2006;57:176
ß-Laktam Monoterapisi vs Aminoglikozid Kombinasyonları
Metaanaliz
Superinfeksiyon sıklığı aynıKombinasyon rejimi kullanlarda yan etki daha fazlaMonoterapi grubunda kullanılan ß -laktamlar “yeni” antibiyotikler
Karbapenem, pip-tazo, sefepim, seftazidimKombinasyon grubundakiler “eski”
Üreidopenisilin veya sefalosporin
Paul M, et al. BMJ 2003;1111
SonuçAntipsödomonal beta-laktamlar empirik tedavide güvenle kullanılabilirBeta-laktam seçiminde
Lokal direnç verileriÖnceden beta-laktam kullanımıDirenci indükleme potansiyeliYan etki profili
Sefepim çalışmalarında görülen yüksek mortalitenin ayrıntılı araştırılması gerekli
Avrupa Kılavuzu-2005Monoterapi Sorgulaması
Başlangıç tedavisinde monoterapi kullanımı
Toplam 37 merkez yanıtlamış26 merkez (%71) monoterpi
• Seftazidim (%7)• Sefepim (%13)• İmipenem (%15)• Meropenem (%16)• Piperasilin tazobaktam (%21)
10 merkez beta-laktam + aminoglikozid1 merkez beta-laktam + aminoglikozid + glikopeptid
ECIL-1, 2005ECIL-1, 2005
Avrupa Kılavuzu-2005Monoterapi Sorgulaması
Modifikasyon amacıyla aminoglikozid ekleme nedenleri (22 merkez)
Ciddi sepsis (%29)Şüpheli P. aeruginosa infeksiyonu (%26)Şüpheli dirençli Gram-negatif inf. (%26)Sekonder infeksiyon (%10)Pnömoni (%5)Kinolon profilaksisi altında empirik tedavi (%2)
ECIL-1, 2005ECIL-1, 2005
Empirik Aminoglikozid Kullanımı
Genel olarak beta-laktam monoterapisi aminoglikozid kombinasyonu kadar etkin (AI) ve daha az toksik (AI)
Ateşi süren hastalara aminoglikozid eklemek gereksiz (CII)
Mikrobiyolojik kanıtlanmış gram-negatif infeksiyonlarda aminoglikozid eklemek gereksiz (CIII)
P. aeruginosa veya dirençli gram-negatif bakteri inf.u şüphesi (CIII), pnömoni varlığında (CIII) ve direnç gelişimini engellemek için (BI) eklemek gereksiz
Tek doz uygulamak yeterli (CIII)
Sadece ağır sepsis ve septik şok halinde kullanılmalı (CIII)
SORU 2:Empirik antibakteriyel seçiminizi nasıl belirliyorsunuz?
a) Rehberlere göre, protokolsuzb) Rehberler ve merkezin protokolü varc) Her hasta için değişird) Merkez izolatları ve duyarlılıklara göree) Dünyadaki ve diğer merkezlerdeki
eğilime göre
Başlangıç Antibiyotik Seçimini Etkileyen Faktörler
Lokal/Kurumsal faktörlerMerkezdeki etken dağılımı/duyarlılık paternleriESBL ve VRE prevalansı
Hastayla ilişkili faktörlerSon antibiyotik kullanımı (kinolon pfx)İlaç alerjisiOrgan disfonksiyonu
IDSA 2002 Guideline.CID 2002:34AGIHO Guideline.Ann Hematol 2003 (S2)Recommandations for antimicrobial use in febrile Neutropenia in Japan.CID 2004:39 (S1)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
2001-2003
2003-2005
2001-2003
2003-2005
2001-2003
2003-2005
2001-2003
2003-2005
2001-2003
2003-2005
2001-2003
2003-2005
2001-2003
2003-2005
2001-2003
2003-2005
CRO CAZ CIP IPM AK TZP FEP SCF
E.coli Klebsiella spp. Pseudomonas spp. Acinetobacter spp.
SORU 3:Empirik antibakteriyel tedavi başlanan hastaların ne
kadarında ateş düşer
a) Tümündeb) Yarıdan azındac) Yarıdan fazlasındad) Hiçbirinde
ÇALIŞMALARDA ATEŞ DÜŞME SÜRESİ-PERSİSTAN ATEŞ SIKLIĞICAZ+AK→ %60PİP/TAZO+AK →%55 (1) 3. gün cevap: MT→%32, KT → %45.77.gün cevap:MT →%64.2, KT → %76.6(2)Hastaların %50’si 5-7 gün(3,4)Ateş düşme süresi yüksek riskli hastalarda 5 gün, düşük riskli hastalarda 2-3 gün(5,6)
EORTC AAC 1996Tamura K, et al.CID 2004DePauW et al. Ann Int Ned 1994Ramphal et al AAC 1992)Kern WV Nengl Med J1999Peacock JE Ann Int Med 2002
PERSİSTAN ATEŞ SIKLIĞI
3.Gün ateşi olanların %50’sinde ateş 5.gün düşüyor
15 yıl önceki çalışmalarda ateş hastaların %35 ↓, %65 ‘in %30-50’si modifikasyonlara cevap veriyor
Empirik Tedavi: %60 iyileşiyor, %20 stabil, %20 kötüleşiyor
Corey L,Boeckh M.NEngl J Med 2002;346:222DEPauw etal.Ann Hematol 1996
OLGU
48.saat ateş yanıtı alınıyor
Kültürleri (-)
Kateteri var, genel durumu iyi.
Derin nötropenik
5 ateşsiz günü, toplam tedavide 7 günü tamamlıyor
Soru:4Başlangıç antibiyotik tedavisini ne kadar sürdürelim
a) 2 ateşsiz gün sonra kesilebilir
b) 5-7 ateşsiz gün sonra kesilebilir
c) Toplam 2 hafta tedavi edelim
d) Tüm nötropeni süresince devam edelim
e) 5-7 ateşsiz gün sonra hastanın kliniğine göre karar verelim
Tedavi Esnasında
Antibiyotik tedavisi sırasında
3-5 . günlerde afebril Persistan ateş
ANC <500 (7. gün) ANC >500 2 gün ANC >500 ANC <500
Düşük risk; Klinik olarak
stabil
Yüksek risk; ANC<100, mukozit,
stabil değil
Afebril ve ANC>500
sonrasında 48 st
ANC>500 sonrasında
4-5 gün sonrasında kes
2 hafta devam et
Değerlendir DeğerlendirAfebril 5-7. günde kes
Ab. devam et
Hastalık yoksa ve klinik olarak stabil ise kes
Adapted from Hughes WT, et al. Clin Infect Ds. 2002;34:730-51
Nötropeniye Karşın Antibiyotiklerin Kesilmesi
Klinik olarak iyiBaşlangıçta düşük riskİnfeksiyon bulgusu klinik/lab/rady.olarak yokİnfeksiyon odağı yok
5-7 ATEŞSİZ GÜNDE KESİLEBİLİR (KANIT YOK)Hematolojik iyileşme öngörülmüyor ,ancak klinik stabilİnfeksiyon odağı yokHasta yakın gözlemde
TOPLAM 2 HAFTADA KESİLEBİLİR.(C-III)Tüm nötropeni boyunca, özelikle ANC<100/mm3 (BII)
AGIHO:ANC<100O/mm3→EN AZ 7 GÜN DAHA
IDSA 2002 Guideline.CID 2002:34Recommandations for antimicrobial use in febrile Neutropenia in Japan.CID 2004:39 (S1)
Olgu
Antibiyoterapiye devam ediliyor.
Tedavinin 11.günü, ANC: 192/mm3, ateş:39°C
FM Bulguları: Kateter çevresinde hiperemi
Pa. Ac grafisi: Bilateral effüzyon
Teikoplanin ekleniyor
Kan Kültürleri alınıyor
HRCT çekiliyor.
Olgu
Teikoplanin tedavisin 3. günü ateş devam ediyorHRCT:Bilateral effüzyonPan Fungal PCR(-)GM(-)Kan Kültürü:Üreme
Soru:5Nasıl bir tedavi modifikasyonu yapalım
a) Tedaviye antifungal bir ajan ekleyelim
b) Tedaviye kinolon ekleyelim
c) Tedaviyi kesip, karbapeneme geçelim
d) AGA ekleyelim
e) Hem antifungal ekleyelim hem antibiyotik deişimi yapalım
Yeni epizod: “İlk nötropenik epizoddan sonra 7 ateşsiz gün”
IHS.JID1990;161
EORTC, 1720 hastaSekonder infeksiyon: tedavi sırasında başlangıçta olmayan ateş± infeksiyon veya tedavi kesildikten 1 hafta sonra ortaya çıkan ateşSekonder infeksiyon oranı %15, bunların %30 FUO%58 bakteri (en çok gram pozitif),%42 mantarMedian 10 gün (1-28 gün), nötropeni şiddeti (ANC<100/mm3), yaş, akut lösemi (ilk indüksiyon), iv.line (Multivariate analiz)
Akova Met al.CID 2005;40.
Olgu
Teikoplanin tedavisin 3. günü ateş devam ediyorHRCT:Bilateral effüzyonPan Fungal PCR(-)GM(-)Kan Kültürü:Üreme
Olgu
Pip/Tazo kesilip ,İmipeneme geçiliyorKateter çevresi endüre, ekimotikTiplendirme öncesi etken duyarlılık:IMI:R, SCF:D, MXF:DHem kateter çekiliyor, hem tedavi değiştirliyor: SEF/SULB +MXFÜreme: S.maltophiliaHasta tedavinin 11.günü nötropeniden çıkıyorTedavi 3 haftaya tamamlanıp kesiliyor.
Olgu-2
T-ALL, allojeneik kök hücre nakliHRCT: nodüler infiltrasyon,Ambizom 3mg/kg Nakil sonrası 3 gün ateş, Pip/Tazo48.sa ateş yanıtı10.gün tekrar ateş,İmipenemKateter kan k: Acinetobacter spp.SCF,TZC duyarlıSEF/SULB 3 hafta, kateter çekildi.
Olgu-3
Granulositik sarkom, Pelvik kitleAteş, kan kültürlerinde:E.coli,ESBL(+)İmipenemSebat eden ateşİdrar k:Candida spp.,CaspofunginAteş yanıtı19.gün ateş tekrarı, SEF/SULBİdrar k: S.maltophiliaSEF/SULB tedavisi
GERÇEKTEN NE ZAMAN MODİFİKASYON?
Vital bulguların kötüleşmesiAntibiyotikle ilişkili yan etkiGerçek bir patojen persistansıDirençli patojen, klinik iyileşme yokYeni ateş, yeni patojen, ilerleyen odak
DePauw, et al. Ann Hematol 1996;72:273-79
MODİFİKASYONLAR
Persistan ateş: 3-4.gün %51 AFT,%40 Ab. DeğişimiMT ise %61 başka antibiyotikKT ise %42 başka antibiyotik(1)24-48.saat ; %32 GP, %31 GP+KP(2)
Yoshida M, Ohro R.CID 2004;39:11-14 Ziglam HM. Clin Lab Hem 2005;27:374-78
1951 FEN, randomize çalışmalarModifikasyon %39; %76 kurallı, gece vardiyaları %75 kuralsız, %32 GP’lerEn çok klinik odak, %70pulmoner ,%50cilt/yumuşak doku,%44 karınEmpirik değişimler, izole edilen mog.eradikasyonunda %30 başarısızİkincil infeksiyon→ nötropeni <28 gün: %21
→nötropeni >4 hf. %55
De Pauw B.Ann Hematol 1996;72:273-79
FEN ANTİBİYOTİK KULLANIMINDA YENİ KARŞILAŞILAN PROBLEMLER
Gr(+) bakteri sıklığında artışGr (-) bakterilerde, ESBL nedeni ile dirençAntibiyotik dirençli patojen sıklığında artış (Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp.)Kullanılan antibiyotiklere dirençKullanılan tedavilerin istenen etki spektrumunu sağlamaması
0
5
10
15
20
25
30
35
Candida spp. CNS S.aureus E.coli Enterococcusspp.
Klebsiella spp. Pseudomonasspp.
Acinetobacterspp.
1999-20002001-2003
2001-2003 GÜTF FEN HASTALARINDAN İZOLE EDİLEN ESBL (+), GR(-)ETKENLER VE DİRENÇ ORANLARI
Etken CAZ CIP IPM AK TZP FEP SCF
E.coli 83.3 94.4 5.5 27.7 5.5 55.5 11.1
Klebsiella spp.
100 100 0 0 0 100 0
TR 9 Merkez ,1997ESBL (+) : E.coli %16 Klebsiella spp.%60.5ESBL(+)E.coli CEF R %0, MIC≥4µg/ml
YORUM: ESBL(+) E.coli suşları yeni sefalosporinleri daha fazla hidrolize ediyor olabilir.
Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35:65-73
E.coli'de antibiyotiklere direnç (%)
2621,8
19,9
0
610,2
26
0
5
10
15
20
25
30
n=457
StrxStazSpimİmipSul/SperPip/TazESBL
K.pneumoniae'de antibiyotiklere direnç(%)
31,3
24,621,3
1,3
17,722,3
32,3
0
5
10
15
20
25
30
35
n=390
StrxStazSpimİmipSul/SperPip/TazESBL
P.aeruginosa'da antibiyotiklere direnç(%)
95,4
25,3 32,9 28,9 27,9 22,7
0102030405060708090
100
n=194
StrxStazSpimİmipSul/SperPip/Taz
Acinetobacter'de antibiyotiklere direnç(%)
95,5
82,677,5
52,2
41,3
78,7
0102030405060708090
100
n=155
StrxStazSpimİmipSul/SperPip/Taz
SONUÇLAR
EMPİRİK TEDAVİ ETKİNLİĞİ AZALIYORDİRENÇ: Kinolon R E.coli
MDR Enterobacter spp. Karbapenem R P.aeruginosa S.maltophilia Acinetobacter spp. ESBL Akova M. Int J Infect Dis2006 Safdar A et al. Eur J Clin Microbiol Infect
2006 Picazo J CID 2004;39
SONUÇLAR
Modifikasyonlarda strateji?Karbapenem ve AGA modifikasyonu?Surveyans ve merkez protokollerinin ÖnemiSürekli İzlem
SEF/SULB: EMPİRİK TEDAVİ Modifikasyonlar