fettleber beim metabolischen syndrom – harmlos oder gefährlich?
DESCRIPTION
Fettleber beim metabolischen Syndrom – harmlos oder gefährlich?. Jean-François Dufour Chefarzt Hepatologie Ko-Direktor Universitätsklinik Viszerale Medizin und Chirurgie Inselspital Bern. St.Gallen, 30.08.2012. Definition der Fettleber (Steatosis hepatis) - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Fettleber beim metabolischen Syndrom – harmlos oder gefährlich?
Jean-François Dufour Chefarzt Hepatologie
Ko-Direktor Universitätsklinik Viszerale Medizin und Chirurgie
Inselspital Bern
St.Gallen, 30.08.2012
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Definition der Fettleber (Steatosis hepatis)
• Vermehrte Einlagerung von Triglyceriden in die Hepatozyten
• Mehrere Ursachen
• Sonographisch: Hyperechogen Leber, grauer als Nieren
• Histologisch: Mehr als 5% der Hepatozyten
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Drei oder mehr Kriterien werden gefordert:
• Taillenumfang >102cm bei Männern oder >88cm bei Frauen
• Triglycerid Spiegel ≥150mg/dl
• High-density lipoprotein (HDL) Cholesterol Spiegel <40mg/dl bei Männern oder <50mg/dl bei Frauen
• Systolischer Blutdruck ≥130mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥85mmHg
• Nüchtern Blutglukosespiegel ≥ 6.1 mmol/L
Definition des Metabolischen Syndroms:
(Adult Treatment Panel III)
N. Chalasani et al. Am J Gastroenterology 2012
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Kotronen et al. Gastroenterology 2009
Liver fat score = -2.89 + 1.18*Metabolic syndrome (yes=1/no=0) + 0.45*Diabetes (yes=2/no=0) + 0.15*Insulinemia + 0.04*AST - 0.94*AST/ALT ratio
Score zur Berechnung der Wahrscheinlichkeit einer Fettleber
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Bedeutung des Vitamin D
Nakano et al, J Hepatol 2011
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Vitamin D
Geier et al, J Hepatol 2011
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
SASL Studie
Screening Treatment period Follow up period
48 weeks 24 weeks
RR
Wk0 Wk48 Wk72
Visits 1 2 3 4
2100 IU Vitamin D q.d.* (n=30)
Control (Placebo)* (n=30)
n=60
Wk24
Interim analysis
A. Geier, PI
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Progression der Leberkrankheit
3 Aspekte sind relevant: 1. Gene 2. Umwelt 3. Verhalten
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Genome-wide Association Study of liver triglyceride content (measured by proton magnetic resonance imaging) in the Dallas Heart Study (n=2,111).
Scatter plot of P-values. The dashed line denotes the Bonferroni corrected significance threshold (P=5.4×10−6).
Romeo et al. Nat. Genetics 2008
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Synthese der Triglyceride
Koutsaris & Lazaridis, Hepatology 2010
Acyl-CoA dependent pathway
Glycerol-3- phosphate
Lysophosphatidic acid
Phosphatidic acid
Diglyceride Triglyceride
Monoglyceride
Acyl-CoA Acyl-CoA Acyl-CoA
Acyl-CoA independent pathway
Acyl-CoA GPAT LPAAT PAP
MGAT
DGAT
Monoglyceride
Triglyceride + Glycerol
Monoglyceride + Diglyceride + Glycerol
Diglyceride Monoglyceride +
PNPLA3
PNPLA3
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
PNPLA3 Mechanismus
Huang et al. J Biol Chem. 2011
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Manhattan Plot for NFALD histologic activity score in 236 white women
Chalasani et al. Gastroentorology 2010
Most significant association with a SNP in the FDFT1 gene: FDFT1 = squalene synthase (cholesterol synthesis pathway)
X: chromosome number
Y: -log10(P value) from GWAS
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Petta et al. J Hepatol. 2012
IL28B SNP und Leberschaden in NAFLD
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Effekte einer Fettdiät auf mehrere Generationen
Li et al. J Hepatol 2012
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Effekte einer Fettdiät auf mehrere Generationen
Li et al. J Hepatol 2012
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Effekte einer Fettdiät auf mehrere Generationen
Li et al. J Hepatol 2012
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Progression der Leberkrankheit
3 Aspekte sind relevant: 1. Gene 2. Umwelt 3. Verhalten
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Die ‚Innere‘ Umwelt
Metabolisches Syndrom mikrobielles Gleichgewicht im Darm
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Zentrale Rolle der Mikrobiota in der Pathogenese autoinflammatorischer und metabolischer Erkrankungen
Cani et Delzenne 2011
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
NAFLD goes infectious !!
Henao-Mejia et al. Nature 2012
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Progression der Leberkrankheit
3 Aspekte sind relevant: 1. Gene 2. Umwelt 3. Verhalten
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Sportbegeisterung vor 100 Jahren und heute
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Einfluss des Verhaltens auf die Fettleber
Keating, J Hepatol. 2012
Meta-analysis of the pooled effect of exercise on liver fat
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Der ‘SUMO’ Trick:
Hepatology 2010
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Prävalenz kardiovaskulärer Erkrankungen in 2839 Patienten mit Diabetes Mellitus Typ II
Targher et al, Diabetes Care 2007
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Villanova et al, Hepatology 2005
Fettleber und endotheliale Dysfunktion
Fatty liver
NASH
Normals
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Fettleber und Intima-Media-Dicke (IMT) der Karotiden
Targher et al. Diabetes care 2006
85 NAFLD (basierend auf der histologischen Diagnostik)
160 gesunde Probanden
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Surrogate für Fettleber in dieser Assoziation: GGT
Wannamethee et al 2008
Prospektive Studie 6997 Männer 40-59 j ohne Diabetes und one kardiovask. Anamnese
11-14 15-21 >22
< 11
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Steatose und metabolisches Syndrom: Les liaisons dangereuses
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Hie
r st
eht
die
Abt
eilu
ng,
Ver
fass
er
Es ist eine Frage der Menge
Der Schweregrad der Steatose sagt das Risiko einer fortgeschrittenen Lebererkrankung voraus - Alcohol Sorenzen 1984, Teli 1995 - NAFLD Wanless 1990, Garcia-Monzon 2000 - HCV Castera 2003, Fartoux 2005 Der Schweregrad der Steatose korreliert mit der Aktivierung Hepatischer Sternzellen Reeves 1996, Cortez-Pinto 2000