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Titleダウン症児における一過性白血病の発症機序に関する最

近の知見

Author(s) 宮内, 潤

Journal 歯科学報, 106(6): 476-473

URL http://hdl.handle.net/10130/75

Right

１．緒 言

小児がんには成人にみられないユニークな生物学

的特性を示すものが多く，小児がんの領域から，が

ん研究の進歩に大きく貢献する発見が少なからず報

告されている。そのような意味で，本誌にも小児が

ん研究の最近の動向の一端を紹介することは意義が

あると思われる。小児がん患者の中で白血病・悪性

リンパ腫の症例は約半数を占め，血液腫瘍は小児が

んの代表といえる。本稿では小児期特有の白血病の

中でも，とくに最近新知見が数多く報告され，疾患

の本態と発症機序の解明が進みつつある，ダウン症

における骨髄性白血病について概説する。

２．ダウン症児の白血病

ダウン症児では白血病発症のリスクが高いことが

よく知られており，非ダウン症児に比較して約１０～

２０倍の発症率とされている１）～３）。白血病のタイプは

発症年齢によって異なり，年長児では非ダウン症児

と同様に急性リンパ性白血病 acute lymphoblastic

leukemia（ALL）が多くを占めるが，２歳以下のダ

ウン症児では急性骨髄性白血病 acute myelogenous

leukemia（AML）が多くを占める。この中でもとくに

急性巨核芽球性白血病 acute megakaryoblastic leu-

kemia（AMKL）［FAB（French-American-British）分

類の M７］が多くを占め，１歳児に高いピークを示

す（図１）。AMKL は非ダウン症児には稀な型の白

血病であり，ダウン症児における AMKL の発生率

は非ダウン症児の約５００倍とされている１），２）。また以

下に述べるように，ダウン症児の AMKL は非ダウ

ン症児における AMKL とは異なる種々の生物学的

特徴がある。１）cytosine arabinoside などの化学

療法剤に対する感受性が高いため，治療が著効しや

すく治癒率が高い。２）白血病発症に先行する長い

骨髄異形成の時期が多くの症例でみられる４）。ダウ

ン症児における骨髄異形成は末梢血の汎血球減少症

（とくに血小板減少）と形態異常を示す巨核球の骨髄

における増殖によって特徴づけられる。３）新生児

期に AMKL と区別し難い血液異常を呈するも，無

治療で自然に治癒する病態がある。自然治癒という

特有の経過から，この病態は類白血病反応をはじめ

とする様々な名称で呼ばれてきた。現在では欧米に

て一過性骨髄増殖症 transient myeloproliferative

disease（TMD），我 が 国 で は transient abnormal

myelopoiesis（TAM）という名称が広く用いられて

いるが，クローン性解析の研究から，この疾患は単

クローン性の疾患，すなわち腫瘍性疾患であること

が示されており５），一過性白血病なる名称も提唱さ

れている。本稿ではこの用語を用いることとする。

４）非ダウン症児と同様であるが，骨髄線維症をし

ばしば合併することも AMKL の大きな特徴であ

る。以上のごとく種々の特異な性質を示すダウン症

キーワード：Transient leukemia, Down syndrome,Pathogenesis東京歯科大学市川総合病院臨床検査科

（２００６年９月４日受付）（２００６年１０月２日受理）別刷請求先：〒２７２‐８５１３ 市川市菅野５－１１－１３

東京歯科大学市川総合病院臨床検査科 宮内 潤

Jun MIYAUCHI : Recent insights into the pathogenesis oftransient leukemia in children with Down syndrome（De-partment of Pathology and Laboratory Medicine, TokyoDental College Ichikawa General Hospital）

関連医学の進歩・現状

ダウン症児における一過性白血病の発症機序に関する最近の知見

宮内 潤

４７６

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児の骨髄性白血病には，とくに“Myeloid leukemia

of Down syndrome”という名称が用いられる場合

もある。

３．ダウン症児の一過性白血病

� 臨床像

ダウン症児における一過性白血病 transient leu-

kemia（TL）は，ダウン症児の約１０％にみられる６）。

臨床的には通常無症状で，新生児期（生後２週間以

内）に偶然の血液検査にて発見される場合が多い。

稀にダウン症児以外にもみられることがあるが，こ

の場合にはモザイク型２１トリソミーを示す（すなわ

ち白血病細胞を含む体細胞の一部の細胞が２１トリソ

ミーを有する）２），７）。胎児期に胎児水腫を合併して見

出される症例や８），死産児にみられる場合もあり９），

この疾患は胎児期に子宮内にて起こる疾患と考えら

れる６），１０）。血液検査では末梢血にて白血球増多と芽

球出現がみられ，急性白血病の像を呈する。興味深

い点は，末梢血中に多数の芽球が出現しても骨髄中

の芽球比率が比較的低いことで，通常の急性白血病

との大きな相違点である。この理由についての考察

は後述する。増殖する芽球は細胞質突起 cytoplas-

mic bleb を有するなど，巨核芽球に類似する形態

を呈し（図２），光顕的ペルオキシダーゼ染色は陰性

で，細胞表面マーカー解析では巨核球や赤芽球系の

抗原を発現する。電子顕微鏡では血小板ペルオキシ

ダーゼ反応陽性を呈する（後述）。芽球を in vitro に

て培養すると，好塩基球，巨核球，赤芽球系などの

成熟球に分化することも知られている６）。この点も

通常の急性白血病にはみられない特異な現象であ

る。以上の所見から，TL の芽球は巨核球系のみな

らず赤芽球・好塩基球系にも共通する前駆細胞に由

来するものと考えられる。染色体分析では通常，２１

トリソミー以外の異常はみられない。この点は，付

加的異常が多くみられる AMKL との臨床的に重要

な鑑別点となる。TL のもっとも特徴ある点が臨床

経過にある。通常生後６週以内に発症するが，無治

療で経過観察するうちに，多くの場合３ヶ月以内に

自然寛解する。ただし一部の症例では心不全や肝不

全にて死亡する場合もある。また TL の２０～３０％の

症例では，自然治癒後４年以内に真の AMKL を発

症する。この点も大変興味深い所見である。

� 血液像

血液中に出現する芽球は，形態的に巨核芽球に類

似する場合が多いが，確実な診断には細胞表面マー

カーの解析か電顕ペルオキシダーゼ染色が必要であ

る。細胞表面抗原解析では，CD４１，CD４２，CD６１

などの巨核球系抗原に加え，CD３４（造血幹細胞），

CD３３（骨髄系），CD７（リンパ球系），glycophrin A

（赤芽球系）などの抗原発現もみられる。電顕による

ペルオキシダーゼの解析には，２種の酵素が用いら

れる。一つはミエロペルオキシダーゼ myeloperoxi-

dase（MPO），もう一つは血小板ペルオキシダーゼ

platelet peroxidase（PPO）である。両者の鑑別点を

簡単に述べる（図３参照）。MPO は顆粒球，単球系

図２ ダウン症児における一過性白血病の血液像

図１ ダウン症における AML と ALL の年令分布

歯科学報 Vol．１０６，No．６（２００６） ４７７

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細胞の顆粒内部に存在するリソソーム酵素で，顆粒

球では骨髄芽球から前骨髄球の成熟段階にて合成さ

れる。この時期の細胞では，蛋白合成装置である粗

面小胞体（rough endoplasmic reticulum；RER）と核膜

周囲腔に MPO の局在が見られ，MPO はさらにゴ

ルジ装置を経由して一次顆粒に貯えられるため，ゴ

ルジ装置と一次顆粒にも局在が見られる。骨髄球以

降ではこの酵素の合成は停止するため，MPO は一

次顆粒のみに陽性反応が見られる。一方 PPO は巨

核芽球から巨核球に至るまで合成が続くが，この酵

素は顆粒には送られないため，PPO は RER と核膜

周囲腔のみに局在し，ゴルジ装置と顆粒（α顆粒と

呼ばれる）は陰性である。これらの局在の違いか

ら，巨核芽球を同定することができる。図４は TL

の末梢血に出現した未熟な細胞である。RER と核

膜周囲腔に陽性反応が見られるが，ゴルジ装置と顆

粒は陰性であり，PPO の局在様式であることが分

かる。この細胞はこの他に細胞質内に複雑な膜様構

造を有している。これは血小板分離膜系 demarca-

tion membrane system（DMS）に相当する構造であ

り，小型ながら成熟巨核球の超微形態を呈している。

したがってこのような細胞は小巨核球 micromega-

図３ 電子顕微鏡観察によるミエロペルオキシダーゼ（MPO）と血小板ペルオキシダーゼ（PPO）の局在の違い（模式図）

図４ TL の電顕像（小巨核球）（病理と臨床 Vol.１３，p.１５４６より一部改変）略号：DMS，血小板分離膜系；RER，粗面小胞体

宮内：ダウン症児における一過性白血病の発症機序４７８

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karyocyte と呼ばれる。図５はやはり PPO 陽性の

未熟細胞で，細胞小器官の発達は乏しい。巨核芽球

に相当する細胞である。図６には TL にみられた巨

核芽球の細胞質の拡大像を示す。中央部に膜様構造

を有する顆粒が見られる。この顆粒はギリシア文字

のθに類似することからθ顆粒と呼ばれ，巨核芽球

の他に赤芽球系と好塩基球・肥満細胞系の未熟細胞

にも共通して見られることが知られている１１）～１３）。

この電顕所見も，TL の芽球がこれら３系統に共通

の前駆細胞に由来することを示す所見である。

� 一過性白血病と肝線維症

この疾患では肝臓に特有の線維化が見られること

が報告されている１４）～１７）。このことは本疾患の成り

立ちや自然治癒の成因にも関連する重要な所見と考

えられる。前述のごとく，この疾患の一部の症例で

は死にいたるケースがあるが，このような症例の剖

検例を観察すると，症例によって程度の差はある

が，肝内に線維化がしばしば見られる。肝小葉構造

とは関連を示さず，小葉内にびまん性に線維化が見

られ，肝細胞索構造の破壊が著明で，肝細胞は線維

化の中に埋没している（図７）。異型的な巨核球をは

じめとする髄外造血もみられ，肝内胆汁うっ滞の所

見もみられる。線維化による肝細胞索構築の破壊は

鍍銀染色にて明瞭に認められる（図８）。これに対

し，骨髄には線維化は認められない。TL における

肝線維症の発症機序は以下のように考えられる。前

述のごとく，AMKL では骨髄線維症がしばしば合

併するが，この場合には白血病性巨核芽球が骨髄に

図６ TLの電顕像（巨核芽球の拡大）矢印はθ顆粒を示す。図５ TLの電顕像（巨核芽球）

図８ TLの剖検肝組織像（鍍銀染色）図７ TLの剖検肝組織像

歯科学報 Vol．１０６，No．６（２００６） ４７９

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て増殖し，platelet-derived growth factor（PDGF），

transforming growth factor β（TGFβ），platelet

factor４（PF４）などのサイトカイン産生を介して線

維芽細胞を刺激し，骨髄に線維化を起こさせると考

えられている１８）。これに対し，TL は胎児期に起こ

る疾患であり，胎児期の主たる造血臓器は肝臓であ

ることから，TL では白血病性巨核芽球が骨髄では

なく胎児肝において，AMKL と同様の機序でサイ

トカインを介して線維芽細胞を刺激し，線維化を起

こさせる可能性が考えられる（図９）１９）。これが事実

とすると，TL は骨髄ではなく胎児肝にて発症する

特殊な白血病と考えられ，白血病の常識とは異なる

きわめてユニークな疾患といえる。TL では骨髄中

の芽球比率が末梢血に比較して低率であり，通常の

急性白血病と異なることを前述したが，上記の仮説

にもとづくと，このことがよく説明できる。すなわ

ちこの疾患では，末梢血中の白血病細胞は骨髄では

なく胎児肝に由来するため，骨髄中には低率である

と考えられる。TL における芽球の増殖にとって，

骨髄という造血微小環境は胎児肝に比較して必ずし

も最適な環境ではないかも知れず，生後に造血の場

が肝臓から骨髄へと移行することによって芽球の増

殖が抑制され，生後急速に白血病が自然治癒する可

能性も考えられる。

� 一過性白血病と GATA-１

この疾患にはＸ染色体上に存在する GATA-1 とい

う遺伝子の異常が特異的にみられることが最近報告

された。GATA-１はＧ-Ａ-Ｔ-Ａという塩基配列を

認識して結合する zinc finger モチーフを有する

DNA 結合蛋白ファミリーの一つであることからこ

のように命名された。巨核球・赤芽球・好塩基球の

未熟細胞はθ顆粒を有し，共通の前駆細胞に由来す

る可能性を前述したが，これら３系統にさらに好酸

球を加えた血球では，遺伝子発現をコントロールす

る共通の転写因子が利用されていることが知られて

いる。GATA-１はこれらの転写因子の一つであ

る。Ｎ末端に活性化領域 transactivation domain を

有し，その下流に２つの zinc finger 構造（N 端側と

C 端側）を有する全長型は分子量約５０kD の蛋白であ

るが，alternative splicing によって N 末端の活性

化 領 域 を 欠 い た 分 子 量 約４０kD の short form

（GATA-１s と呼ばれる）も産生され，２種の生理的

なアイソフォームが存在する（図１０）。GATA-1 遺伝

子改変動物モデルの実験では，GATA-１の機能喪

失動物は胎児期に死亡し，GATA-１の発現低下動

物は生後に貧血・血小板減少・造血臓器における巨

核球の増殖をきたすなど，ダウン症児の骨髄異形成

の状態に類似する病態を引き起こし，早期に死亡す

ることが報告されていた３）。２００１年にヒトの種々の

白血病細胞における GATA-1 遺伝子異常を調べた研

究にて，GATA-1 遺伝子の変異がダウン症における

AMKL に特異的に見られることが報告された（表

１）２０）。興味深いことに，GATA-1 遺伝子の変異はダ

ウン症児の AMKL 以外の白血病（AML，ALL）に

はみられず，AMKL でも非ダウン症患者には認め

られなかった。さらにその後の研究にて，ダウン症

児において，AMKL（AUL１例を含む）のみならず

図１０ GATA-１の遺伝子と蛋白の構造略号：AD, activation domain ; NF, N-finger do-

main ; CF, C-finger domain

図９ AMKLにおける骨髄線維症とTLにおける肝線維症の発生機序

宮内：ダウン症児における一過性白血病の発症機序４８０

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TL および骨髄異形成にも高率に GATA-1 遺伝子変

異がみられることが報告されたが，やはりそれ以外

の疾患には GATA-1 遺伝子異常は認められなかった

（表２）１），２１），２２）。GATA-1 遺伝子の異常は insertion，de-

letion， nonsense mutation， missense mutaion な

ど多彩であったが，これらの異常はエキソン２の内

部またはその近傍に集中しており，結果としてこれ

らすべての GATA-1 遺伝子異常が全長型 GATA-１

の翻訳を阻害し，GATA-１s のみが産生されるよう

になることが判明した３）。GATA-１s は全長型に比

較してずっと低い転写活性を有することが分かって

おり，これは GATA-１の発現を低下させた実験動

物モデルと類似する結果といえる。白血病発症にお

ける GATA-１s の詳細な役割の解明が今後期待さ

れる。

GATA-1 遺伝子異常に関して重要と考えられる事

項を以下にあげる。１）GATA-1 遺伝子の異常はダ

ウン症児における巨核球系白血病（AMKL，TL お

よび骨髄異形成）に特異的にみられる。２）白血病

寛解期に GATA-1 遺伝子の異常はみられないことか

ら，体細胞変異であることが分かる。３）GATA-1

遺伝子の異常は胎児期に起こる。このことに関して

は少なからぬ傍証があるが，以下に３点を紹介す

る。�TL は胎児期に起こる疾患と考えられるた

め，TL の白血病細胞に GATA-1 遺伝子異常が見ら

れたことは，GATA-1 異常が胎児期に起こることを

示唆する。�一卵性双生児の AMKL 患者に同一の

GATA-1 遺伝子異常が認められている。一卵性双生

児では胎児期に血管吻合を介して血液が交流してい

ることから，一方の胎児に発生した白血病細胞が血

流を介して他方に移り，同一の遺伝子異常を有する

白血病をおこしたと考えられ，したがって GATA-1

遺伝子異常は胎児期に起こったと考えられる。�一

部のダウン症児の胎児肝組織から GATA-1 遺伝子異

常が発見されている２３）。４）TL の寛解後に AMKL

を 発 症 し た 患 者 の 両 方 の 白 血 病 細 胞（TL と

AMKL）に，同一の GATA-1 遺伝子異常が認められ

ている２０）。このことは，TL が自然治癒後も微小 TL

表１ 小児白血病における GATA -1 遺伝子異常の頻度（文献２０）より改変）

Sample type No. of samples No. of mutations

DS-AMKL ６ ６AMKL (non-DS) ４ ０AML-M6 １０ ０Other de novo AML ３２ ０t-AML or MDS-AML ２１ ０pure MDS １ ０DS-ALL １ ０Other DS-AML ２ ０Healthy controls ２１ ０

略号：DS, Down syndrome ; ; t-AML, therapy-related AML ; MDS, myelodysplastic syn-drome ; MDS-AML, AML with antecedent MDS

表２ 小児白血病における GATA -1 遺伝子異常の頻度（文献１）より）

Disease No. of patients No. of mutations

DS-TL ２２ ２１DS-MDS ５ ２DS-AMKL １８ １２DS-AUL １ １DS-AML, non-AMKL ２ ０AMKL, non-DS ４ ０

略号：DS-AUL, DS-related acute undifferentiated leukemia

歯科学報 Vol．１０６，No．６（２００６） ４８１

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クローンとして残存し，このクローンが後に再度増

殖して AMKL を起こしたと考えられ，TL の自然

治癒後に新たに別のクローンが AMKL を起こすの

ではないといえる。

� 一過性白血病の発症機序

これらの最近の知見を総合すると，ダウン症にお

ける巨核球系白血病は以下に述べるような多段階発

がんのステップを経て発症すると考えられる（図

１１）２）．３）。まずトリソミー２１が腫瘍化の第一歩の鍵と

なる重要な必要条件である。２１番染色体上の何らか

の遺伝子によって増殖優位性を獲得するものと考え

られる。GATA-１との分子の結合を介して巨核球

分化に関与することが知られる RUNX1（AML1 とも

呼ばれる）遺伝子は，２１番染色体上に存在すること

から，ダウン症児の白血病発症に関与する可能性が

高い候補遺伝子と考えられている２４）。腫瘍化の第二

段階として GATA-１遺伝子異常が不可欠である。

これによって巨核球系の分化が阻害されると考えら

れる。一般に白血病発症には増殖亢進と分化阻害の

２ステップが必要とされているが，上記２段階の遺

伝子異常の組み合わせによって TL が起こると考え

られる。この２つの遺伝子異常のみでは永続的な腫

瘍細胞の増殖は維持されず，生後に何らかの原因に

て TL は自然に治癒するが，残存する TL クローン

にさらに付加的な遺伝子異常が起こることにより，

骨髄異形成期を経てAMKLが発症すると考えられ

る。

４．結 語

今後この領域の研究では，TL 発症に関わる２１番

染色体上の遺伝子の同定と役割，GATA-1 遺伝子異

常の意義，TL の自然治癒の機序，そしてさらに

AMKL が起こる過程で蓄積する遺伝子異常の解明

などが主たる研究テーマになるものと考えられる。

ダウン症児の白血病発症における上記の多段階発が

ん仮説は，成人のがん発症機序に共通する部分が少

なからず存在するものと考えられ，がん研究におけ

る一つの貴重なモデルとなることが期待される。

本論文の要旨は，第２８１回東京歯科大学学会例会（２００６年６月３日，千葉市）における特別講演の一部として発表した。

文 献１）Xu, G., Nagano, M., Kanezaki, R., Toki, T., Hayashi, Y.,Taketani, T., Taki, T., Mitui, T., Koike, K., Kato, K., Imai-zumi, M., Sekine, I., Ikeda, Y., Hanada, R., Sako, M., Kudo,K., Kojima, S., Ohneda, O., Yamamoto, M. and Ito, E. Fre-quent mutations in the GATA-1 gene in the transientmyeloproliferative disorder of Down syndrome. Blood１０２：２９６０～８，２００３．

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図１１ ダウン症における骨髄性白血病の多段階発症モデル

宮内：ダウン症児における一過性白血病の発症機序４８２

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歯科学報 Vol．１０６，No．６（２００６） ４８３

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