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Fisiología de la Hormona de Cortisol
Estructura química
Es una hormona esteroidea, tiene una estructura comúnCiclopentanoperhidrofenantreno de 17 carbonos, cuyos cuatro anillos se nombran de la A a la D.
El cortisol está formado por 21 átomos de carbono en distribución pregnano, doble enlace C4=C5 y un oxígeno en los carbonos C3, C11 YC20.
Nombre de la IUPAC:4-pregneno-11β,17α,21-diol-3,11,20-triona
Biosíntesis
Es sintetizado
por el colesterol
Su síntesis tiene lugar en la zona fasciculada
Zona media de la corteza suprarrenal
Requiere 3 hidroxilasas
Que actúan en secuencia
sobre las posiciones
C17, C21 Y C11
17α-hidroxilasa(enzima del
REL)
21-Hidroxilasa (enzima del
REL)
11β-Hidroxilasa
(enzima mitocondrial)
Gen: CYP17Localización cromosómica: 10q24.3
Gen: CYP21A2Cromosoma: 6p21.3
Gen: CYP11B1Cromosoma: 8q24.3
LDL
• Poseen concentraciones elevadas del colesterol• Difunden desde el plasma al Líq. intersticial
Membrana de la célula corticosuprarrena
l
• Para unirse a receptores específicos localizados en estructuras
• Conocidas como depresiones revestidas.
Depresione
s revestidas
• Se internan en las células mediante endocitosis, transformándose en vesículas
• Se fusionan con los lisosomas y liberan colesterol, que puede usarse para la síntesis de esteroides suprarrenales
Colesterol entra
en la célula
Pasa a las mitocondria
s
Por la enzima
colesterol desmolasa
Para formar pregnenolon
a
17α-hidroxilasa actua sobre la pregnenolona
para formar 17α-hidroxiprogestero
na
17α-hidroxiprogester
ona es hidroxilada en C21 por medio
de la enzima 21-hidroxilasa
Para formar 11-desoxicort
isol
El cual es hidroxilado en C11 por medio
de 11β-hidroxilasa
Para formar cortisol, la hormona
glucocorticoide natural más potente en los
humanos
Factores que aumentan los niveles de Cortisol
Estrés físico Estrés mental y desordenes psiquiátricos
Amenorrea hipotalámica
Cirugía Falta de sueño Aumento de la CBG: globulina transportadora de cortisol(estrógenos, embarazo)
Quemadura HipotensiónHipoglucemia Ejercicio crónicoDesnutrición
Ansiedad Fármacos:Estrógenos
Diabetes mellitus
Abuso de drogas, alcohol y síndrome de abstinencia
Depresión crónica
Desordenes de pánicoAnorexia nerviosa
Factores que disminuyen los niveles De Cortisol
Risa
Terapia musical
Relaciones sexuales
Té verde (L-teanina mejora la producción de ondas alfa del cerebro)
Dormir Opioides endógenos: Encefalinas Dinorfinas Endorfinas Nociceptina/orfanina-FQFármacos: Ansiolíticos: : inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) queelevan la función de la serotonina
El cortisol posee una semivida entre 70y 120 minutos
Cortisol plasmático
A la globulina transportadora de cortisol(CBG) o transcortina: proteína de 383 aaY en menor grado a la albúmina
Aprox. El 90-95% del cortisol plasmático se halla ligado predominantemente
Sintetizada en el hígado Concentraciones circulantes de CBG: 700nmol/L
Esta unión tan fuerte con la CBG lentifica la eliminación del
cortisol plasmático; por tanto
Durante el embarazo y mujeres que toman estrógenos hay un incremento en el valor de CBG
Por lo tanto hay un aumento en la concentración plasmática de cortisol
Los valores plasmáticos de CBG y cortisol total disminuyen cuando:cantidades excesivas de proteína se pierden en la orina(síndrome nefrótico)Hipertiroidismo
Unión con la CBG puede servir como reservorio para las variaciones rápidas de las concentraciones de hormona libre
La fracción no unida o libre constituye aproximadamente 8% del cortisol plasmático total y representa la fracción biológicamente activa de la hormona
Es de aproximadamente 1µg/dLRegulado por ACTH
La albúmina tiene una gran capacidad pero poca afinidad al cortisolManera normal: fija alrededor del 15% del cortisol circulante
Esta proporción aumenta cuando la concentración totalde cortisol excede la capacidad de la CBG
Glucocorticoides Sintéticos se fijanExtensamente a la Albúmina. Ej. AlrededorDe 75% de la dextametasona en plasma está unida de ella.
Secreción cortisol bajo condiciones
basales (sin estrés)
Varía entre: 8-25 mg/día
Nivel promedio de: 9.2 mg/día
Secreción
Concentraciones de cortisol
plasmático son
proporcionales a las de
ACTH
Esta estrechamen
te regulada por ACTH
Tres mecanismos
de control neuroendocri
no
Respuestas
al esfuer
zo
Regulación de la secreción de Cortisol
Ritmo circadiano Su
liberación
ocurre con una periodic
idadRegulada por el ritmo
circadiano de la liberación de ACTH
Alcanza su valor máximo entre las 6.00am
y 8.00am aproximadament
e 15µg/10
0ml
Después de las
8.00 am su
secreción
declina gradualmente al
igual que el nivel
plasmático
Alcanza el punto
más bajo
aprox. 6µg/100ml entre
las 6.00pm
y la mediano
che
Secreción de ACTH y de cortisol Es máxima al comienzo de la mañana y mínima a medianoche.
Secreción
Durante las 6.00pm y medianoche
El cortisol no es secretado en forma
continúa
Su liberación se produce en descargas
a una frecuencia y magnitud mayores
durante el principio de la mañana
Momentos de tensión o esfuerzo
Este ritmo diurno es anulado, las
concentraciones plasmáticas de cortisol
Pueden exceder a 25µg/100ml,
provocando el aumento de la
concentración de cortisol libre
Ritmo circadiano resulta desestructurado
Por los patrones de cambio de trabajo
día-noche, viajes de largas distancias a través de distintas
zonas horarias
Pueden precisar hasta 2 semanas para que el ritmo
circadiano se reajuste a un ciclo día-noche alterado
Respuestas al esfuerzo
ACTH plasmática y la secreción de cortisol
responden al esfuerzo físico
Son secretadas minutos después del
inicio del estrés
Como el proceso quirúrgico
Estas respuestas evitan la periodicidad circadiana si el estrés
es prolongado
Las respuestas al estrés se originan
en el SNC
Aumentan la CRH hipotalámica y por tanto, la
secreción hipofisaria de ACTH
Regulación del eje HHS está unida con
la del sistema inmunitario
Ejemplo: IL-1 estimula la secreción de ACTH y el cortisol inhibe la
síntesis de IL-2
Inhibición por retroalimentación Regulados
por una retroalimentación negativa
Cortisol inhibe la transcripción del gen de la POMC (hipófisis anterior) y la síntesis y secreción del ARNm del CRH (hipotálamo)
Ambos efectos retroactivos
ayudan a controlar la concentración
plasmática de cortisol
Así cuando la concentración de
cortisol se eleva en exceso, este sistema
reduce automáticamente la ACTH hacia valores de
control normales.
Se presenta
a nivel de
hipófisis e hipotálam
o
Incluye dos mecanismos diferente
s
Retroali
mentación negativa
rápida y
tardía
CRH
ACTH
Retroalimentación negativa
rápidaDesencadenada por la
velocidad del incremento en la concentración del cortisol
Dicha fase es en cuestión de minutos
Es transitoria: durante <10
min
Puede comprender una acción del
cortisol sobre la membrana celular
Retroalimentación negativa
tardía
Depende de la concentración absoluta del
cortisol
Se ejerce en las células basófilas
de la hipófisis anterior
Por inhibición de la síntesis
del ARNm para la POMC
Concentraciones anormalmente bajas de cortisol libre activa el sistema al intensificar la liberación de CRH
hipotálamo
CRH alcanza las células basófilas de la hipófisis anterior por medio del
sistema portal y estimula la producción y liberación
de ACTH a partir de la POMC
Recuperación de un valor normal de cortisol
libre conduce a la liberación reducida de: CRH, ACTH y Cortisol
Este mecanismo proporciona
ajustes rápidos al nivel de cortisol
circulante.
Estimulación prolongada de la suprarrenal por ACTH
Carencia prolongada
Produce un aumento en tamaño y número de las células
Atrofia de la corteza suprarrenal
Puede determinar la magnitud de la respuesta esteroidogénica a un estímulo intenso por ACTH
Disminución de la esteroidogénesis
Respuesta muy retardada a la ACTH
MECANISMO DE ACCIÓNCortisol
ejerce sus efectos
mediante la interacción
inicial en los receptores
intracelulares de las
células diana
Es liposolubl
e y difunde
fácilmente por la
membrana celular
Tiene receptor intracelular:
intracitoplasmático
Su estructura del receptor: Grupo amino Receptor hormonal Asociado a ADN Grupo carboxilo
Protegido por la Proteína de shock Térmico: este se separaDel receptor por medioDe la acción de la tirosina
Una vez en el interior de la célula
Se une a una proteína receptora
del citoplasma
Formando el complejo
Hormona-receptor
Luego pasa al núcleo e interactúa
Con secuencias denominadas
elementos de respuesta a los glucocorticoides
Este se une al complejo asociado a ADN, donde ocurre la
transcripción del RNAm
Da como resultado los efectos
Efectos metabólicos del cortisol no son
inmediatos, sino que tardan de 45-60 min
Tiempo necesario para la síntesis de proteínas
Metabolismo del cortisol Hígado es el
principal lugar del metabolismo y conjugación del
cortisol
90% del cortisol metabolizado
son excretados por el riñón
Se modifica en forma extensa
antes de su excreción en la
orina
Menos del 1% del cortisol secretado
aparece sin modificaciones en
la orina
Metabolismo
hepático del cortisol
Inactivación
irreversible del
esteroide
por
Que reducen el
doble enlace 4,5 del anillo A
Cortisol se transforma de
manera extensa por la
11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
A la cortisona biológicamente
inactiva
Cortisol y cortisona
se metaboliz
an a cortoles y, cortolonas
Conjugación hepática
+ 95% de metabolitos de
cortisol y cortisona se conjugan en el
hígado (conjugación principalmente con
ácido glucorónico en la posición 3α-hidroxilo)
Después reingresan a la circulación para excretarse en la
orina
El cortisol libreexcretado por losriñones recibe ladenominación de Cortisol urinario librerepresenta el1% de la secreciónde cortisol
Variaciones en el metabolismo
El metabolismo del cortisol se altera por diversas circunstancias
Niños y ancianos Disminuye
Enfermedad hepática crónica
Deteriorada, lo que lleva a una excreción renal disminuida de los metabolitos del cortisol. Valor plasmático permanece normal
Hipotiroidismo Disminuye metabolismo y excreción
Hipertiroidismo Acelera estos procesos
Inanición y anorexia nerviosa
La eliminación de cortisol puede reducirse
Embarazo Eliminación de cortisol disminuye debido a las altas concentraciones de CBG. Aumenta progresivamente, desde unos 3.5 mg% hasta un pico en el tercer trimestre, de 7-10mg%
Cortocircuito de cortisol-cortisonaFunciones antagonistas de las isoenzimas 11β-HSD(hidroxiesteroides deshidrogenasa)
11β-HSD2 11β-HSD1
Exclusiva que actúa en tejidos blancos clásicos de aldosterona para excluir el cortisol de los receptores mineralocorticoides no selectivos.
Es la 11β-reductasa predominantemente in vivo que actúa en muchos tejidos para incrementar la concentración local intracelular de los glucorticoides
Hígado manifiest
a 11β-HSD1 puede reactivar la cortisona a
cortisol
Riñón inactiva el cortisol a cortisona por medio de la 11β-
HSD2
La presencia de 11β-HSD1
en tejido adiposo puede contribuir
a la obesidad abdominal que se observa en el SX metabólico sin
hipercortisolismo bioquímico
Puntos principales de acción de los glucocorticoides
Sistema blanco Órgano o tejido blanco específico
Metabolismo intermedio Hígado Tejido adiposoMusculo esqueléticoGlucosa plasmática
Homeostasis de calcio Riñón Hueso, cartílagoTubo digestivo
Otros sistemas endocrinos Hipotálamo, hipófisisPáncreas Medula suprarrenal
Sistema inmunitario Proteínas transportadoras (CBG, SHBG, TBG)Timo, linfocitos MonocitosGranulocitosRespuesta inflamatoriaEritrocitos
Piel y tejido conjuntivo
Sistema blanco Órgano y tejido blanco específico
Mama Epitelio mamario (desarrollo y función)Es necesario para la diferenciación del retículo endoplásmico rugoso y del aparato de Golgi. Sinergia con la PRL para iniciar el proceso de lactogénesis
Pulmón Células alveolares tipo II
Sistema cardiovascular Corazón Vasculatura
Na+, K+ y volumen de liquido extracelular
Riñón Neurohipófisis
Parámetros psiquiátricos de la función del SNC
Edo. De animoApetitoSueñoMemoriaOjos
Efectos sobre el metabolismo intermediario
Inhibe la síntesis de
ADN
En la mayor parte de los tejidos
inhiben la síntesis de RNA y proteína
Acelera el catabolismo proteínico
Catabolismo acelerado también es responsable
de los efectos dañinos del cortisol en el musculo,
hueso, tejido conjuntivo y tejidos linfáticos
En contraste, se estimula la síntesis de RNA y proteínas
del hígado
Metabolismo sobre los hidratos de carbono
Estimula la gluconeogénesis
hepática
Al estimular las enzimas
gluconeogenicas
Fosfoenolpiruvato carboxicinasa
Glucosa-6-fosfatasa
Uno de los efectos del incremento de la gluconeogénesis
consiste en un aumento
Llamativo el glucógeno en los
hepatocitos
Este efecto permite que otras hormonas
glucolíticas
Como la adrenalina y el
glucagón
Movilicen el glucógeno en los periodos de necesidad (como
sucede entre comidas)
Aumentan la liberación de sustratos para gluconeogénesis
De tejidos periféricos
Principalmente
musculo
Puede aumentarse por la reducción inducida por el cortisol de la
captación periférica
De aa y síntesis de proteínas
También incrementa la liberación de glicerol y ácidos grasos libres por
medio de la lipólisis
Y aumento de la liberación de lactato por músculo
Estos esteroides incrementan la síntesis de glucógeno hepático y su almacenamiento, al
estimular la actividad de glucógeno sintetasa
Y en menor magnitud, al inhibir
la destrucción de glucógeno
Estos efectos son
insulinodependientes
El cortisol altera el
metabolismo de los
carbohidratos al inhibir
La captación periférica de glucosa en musculo y
tejido adiposo
Este efecto y los otros descritos antes pueden aumentar la secreción de insulina en
estados de exceso crónico de cortisol
Metabolismo periférico de la glucosa
Sus efectos son catabólicos; es decir, disminución de la captacióny metabolismo de glucosadecremento en la síntesis de proteínas y aumento en la liberación de aa.
Deficiencia de cortisol
puede presentarse
hipoglucemia
Estados de exceso de
cortisol puede haber
Hiperglucemia,
hiperinsulinemia, atrofia
muscular
Ambos efectos tal vez resulten de la disminución del transporte de
aa
Este descenso se debe
tanto a la
reducción de
la síntesis
de proteín
as como a
un mayor catabolismo de proteín
as
Es la disminución de
las reserva
s de proteín
a en casi
todas las
células, excepto las
hepáticas
Ya que el cortisol
reduce la formación
de ARN y la síntesis de proteínas
Sobre todo de
musculo y
tejido linfátic
o
Metabolismo sobre las proteínas
Aumenta las proteínas del hígado y del plasma
(producidas en el hígado y luego liberadas a la
sangre)
Ya que incrementa el transporte de aa hacia los hepatocitos pero no hacia
casi todas las demás células
Y estimula las enzimas hepáticas necesarias
para la síntesis de proteínas
Metabolismo sobre las grasas
Moviliza ácidos grasos del tejido
adiposoCon ello aumenta la
concentración de ácidos grasos libres
en el plasmaEste mecanismo del cortisol tarda varias
horas en manifestarse íntegramente
No es tan rápido ni tan
poderoso
Los ácidos grasos libres y el glicerol liberados se utilizan también como
sustratos para la formación de glucosa
Como el desplazamiento inducido por el descenso de la insulina
Piel, músculo y tejido conjuntivo
El cortisol en exceso inhibe a los fibroblastos, origina a la pérdida de colágena y tejido conjuntivo
Ocasionando:Adelgazamiento de la pielFormación fácil de moretones y estríasRetraso en la cicatrización de heridas
Hueso
Inhibe la función de los osteoblastos (formación de hueso) al disminuir
Proliferación celular, síntesis de RNA, colágena e hialuronato
Al principio, las dosis suprafisiológicas de cortisol también estimulan la resorción ósea
Aumenta PTH y Vitamina D3 puede contribuir aún más a la resorción ósea
El resultado neto de la exposición prolongada a estas hormonas es la reducción de la masa ósea (osteoporosis)
Metabolismo de calcio
Induce un equilibrio
negativo del calcio
Por la inhibición de la absorción de
calcio intestinal
Y por el aumento de su excreción renal
Como consecuencia, la secreción de PTH está aumentada
También reduce la resorción tubular de
fosfato
Lo cual provoca fosfaturia y
disminución de las concentraciones séricas de fósforo
El Cortisol fetal se convierte en
cortisona
Por medio de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-
HSD) en los tejidos fetales
La concentración circulante de cortisona del feto en el segundo
trimestre es 4 o 5 veces superior a la
concentración de cortisol
Cortisona es un glucocorticoide
relativamente inactivo, y este metabolismo
protege al medio anabólico del feto
Porque el cortisol puede retardar el
crecimiento placentario y fetal
A medida que se aproxima el
parto
Algunos tejidos fetales
seleccionados , como
Hígado y los
pulmones
Expresan actividad 11-cetoesteroide
reductasa
Promueve la conversión local de cortisona a
cortisol
Cortisol sirve como importante
estímulo para preparar
La supervivencia del feto en la
vida extrauterina
Aumento de la concentración
fetal de cortisol
Aparece en las ultimas 10
semanas de embarazo
Y es el resultado de
una secreción aumentado de
cortisol
Y una disminución
en la conversión del cortisol
en cortisona
Incremento en la producción
fetal de cortisol
Desempeña una importante papel en la maduración
de varios sistemas o
funciones fetales
Que resultan cruciales para
la vida extrauterina
Interviene en la maduración fetal porque:
Diferenciación de las células alveolares TIPO II (células septales). Secretan el líquido alveolar, el cual mantiene húmeda la superficie entre las células y el aire
Diferenciación de células B del páncreas. Aumenta la reabsorción de líquido pulmonar Disminuye la sensibilidad a las prostaglandinas
Estimula el cierre del conducto arterioso (comunica la arteria pulmonar con la arteria aorta)
Aumento del paso de T4 a T3 Produce acumulación de Glucógeno hepático
Estimulan la transcripción
del gen de la GH in vitro
Su exceso inhibe el crecimiento
esquelético longitudinal
Probablemente como consecuencia de los efectos catabólicos
sobre el tejido conjuntivo, musculo y
hueso
E inhibición de los efectos del
IGF-1
Acelera el desarrollo de varios aparatos y
sistemas en los tejidos fetales y su
diferenciación
Aunque los mecanismos aún no se determinan
por completo
Ejemplos de estos
efectos:
Aumento en la producción de
agentes tensioactivos en el
pulmón fetal
Y crecimiento acelerado de los
sistemas enzimáticos hepáticos y
gastrointestinales
Crecimiento y Desarrollo
Influencia en el movimiento y función de los
leucocitos
Aumenta la cantidad de
leucocitos/neotrófilos polimorfonucleares
intravasculares (PMN)
Al incrementar la liberación de
PMN por la médula ósea
Acrecentar la vida media de PMN en la circulación
intravascular y disminuye el movimiento
de PMN hacia circulación extravascular
Reduce los linfocitos, monocitos y eosinófilos
circulantes, principalmente al aumentar su
desplazamiento fuera de la circulación
También disminuye la emigración de las células inflamatorias
(monocitos y linfocitos)
A los sitios de la lesión
Reducen la producción de linfocitos y las
funciones mediadora y efectora de estas
células
Acciones antiinflamatorias y sistema inmunitario
Inhibe la fosfolipasa A2,
enzima clave en la síntesis de
prostaglandinas
Inhibición esta dada por
lipocortinas o anexinas (péptido)
También se bloquean la
liberación de sustancias efectoras
Como la linfocina, IL-1, procesamiento de
antígenos, producción y eliminación de
anticuerpos
Disminuye la fiebre, sobre todo porque reduce la
liberación de
IL-1 de los leucocitos (uno de los principales
estimuladores del sistema
termorregulador hipotalámico
Otros efectos antiinflamatorios
comprende la inhibición de la diferenciación
De los monocitos en macrófagos, y la
fagocitosis de macrófagos y la
actividad citotóxica
Reduce la respuesta inflamatoria local al
prevenir la acción de la histamina y de los
activadores del plasminógeno
Puede aument
ar el gasto
cardiaco
Función
cardiovascul
ar
Asimismo incrementar el tono vascular
periférico
También regulan la expresión
de receptores adrenérgic
os
Aumentan la tensión arterial por medio de
una variedad de mecanismos que
implican acciones sobre el riñón y los vasos
En el musculo liso vascular aumenta la
sensibilidad a los agentes presores,
como catecolaminas y angiotensina-II
Mientras que reducen la dilatación endotelial mediada por oxido nítrico. Síntesis de angiotensinógeno
aumenta por el cortisol
En el riñón, dependiendo de la
actividad de la isoenzima de tipo 2 de la 11βHSD, el cortisol puede actuar sobre la nefrona distal
Causando retención de NA y pérdida de K. En toda la
nefrona, el cortisol aumenta la filtración
glomerular, el transporte de NA en el epitelio
tubular proximal y el aclaramiento de agua
libre
Función renal
Función del Sistema nervioso central
El cortisol penetra con rapidez al cerebro, su
exceso o deficiencia puede alterar profundamente el
comportamiento y la función cognitiva
Exceso de cortisol
Inicialmente provoca euforia,
pero con exposición prolongada se
presenta
Irritabilidad, inestabilidad emocional y depresión
Menos frecuente el comportamiento maniaco,
en una pequeña cantidad de pacientes se presenta una
verdadera psicosis (particular con algún
trastorno bipolar)
También deterioro de la funciones cognitivas, con mayor frecuencia
en la memoria y concentración
Aumenta de apetito, disminución de la libido e insomnio, con disminución del sueño de movimientos oculares rápidos (MOR) y aumenta de la etapa II del
sueño
Disminución de
cortisol
ApáticosRecluidos
Disminución del apetitoAumento de la
sensibilidad del gusto y olfato
Efectos en el Sistema Endocrino
Función tiroidea
Suprimen el eje tiroideo, probablemente por medio de una acción directa sobre la secreción de la hormona estimulante del tiroides (TSH)
Inhibe la actividad 5´desyodinasa, que media la conversión de tiroxina a triyodotirosina activa
Función gonadal
Inhibe la pulsatilidad de la hormona liberadora de gonadotropinas
Inhiben la liberación de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folicoestimulante (FSH) lo que origina supresión de estrógenos progestinas con inhibición de la ovulación y amenorrea
Intestino
Administración crónica, pero no
aguda, de cortisol
aumenta el riesgo de
desarrollo de enfermedad
ulcerosa péptica
Paciente con exceso de
cortisol se ha descrito
pancreatitis con necrosis
grasa
El receptor para
glucocorticoides se expresa en todo el tracto
gastrointestinal y el receptor
para mineralocorticoides en el colon
distal,Estos median en el control corticoide del transporte de iones a través
del epitelio
Presión intraocular varía con la concentración de
glucocorticoides circulantes y es paralela a la variación circadiana
de las concentraciones de cortisol
Exceso de cortisol aumenta la presión
intraocular en pacientes con
glaucoma de ángulo abierto
Efectos oftalmológicos
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