fisiopatología de la insuficiencia cardiacainsuficiencia cardiaca crónica. prof.dr....

Insuficiencia Cardiaca Crónica. Prof.Dr. Fernando de la Serna

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CAPÍTULO 4

FISIOPATOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

Prof.Dr. Fernando de la Serna 1, Prof. Dr. María Peral de Bruno 2

Introducción. Aspectos fisiológicos.

La IC es definida como la incapacidad del corazón de aportar sangre con sus nutrientes en

una tasa acorde con los requerimientos metabólicos de los tejidos en reposo o durante

ejercicio ligero. Esta incapacidad motiva una respuesta neurohormonal que se interrelaciona

con las alteraciones hemodinámicas vinculadas a las cargas ventriculares, más los problemas

funcionales y estructurales del miocardio que puedan existir.

En la fisiopatología de la IC y de la Hipertensión Arterial (HTA), asi como de las

vasculopatías tiene participación clave el Sistema Renina Angiotensina (SRA), cuyas acciones

principales incluyen la de regular la presión arterial (PA), el tono vascular, y la volemia, y

facilitar la transmisión simpática. El SRA participa en la remodelación ventricular del infartado y

del hipertenso, asi como en la remodelación vascular.

El SRA es el resultado de una secuencia de transformaciones de distintas proteínas que

obtienen formación de efectores biológicos, hasta ahora en gran parte conocidos. Comienza

por la acción de una enzima, la renina, que actúa sobre un sustrato, el angiotensinógeno

(A'geno), transformándolo en Angiotensina (Ang) I. Esta, a su vez, es transformada por la

llamada Enzima de Conversión ( ECA) en Ang II. La ECA es además una kininasa que degrada

a la bradiquinina (BK), activadora en el endotelio de la producción de óxido nítrico (NO) y de

prostaciclina (PGI2). La Ang II tiene 2 receptores, AT1 y AT2, de acciones opuestas (ver

Acciones de la Ang II y de otras angiotensinas, más adelante)

Angiotensinógeno, renina y prorrenina

El primer paso es entonces es la transformación del sustrato Angiotensinógeno (A'geno),

glucoproteína de 452 aminoácidos (aa), de la familia de las alfa-2-globulinas, sintetizada en el

hígado y en el riñón, en el decapéptido denominado Angiotensina I (Ang I)[1] , por medio de la

renina, proteasa aspártica formada por 350 aa, que se expresa principalmente en la mácula

densa y células yuxtaglomerulares renales (CYGR), aunque también en distintos tejidos. La

renina tiene como antecesor una forma inactiva, la prorrenina (PRen). . La secuencia comienza

por la producción de pre-PRen en el Retículo Sarcoplásmico de las CYGR, que luego se aloja

en las cisternas de Golgi, después de haber sido sintetizada como un zimógeno inactivo. La

PRen puede ser excretada o convertida en renina (aproximadamente el 25% de la PRen se

transforma en renina).

1 . Profesor Plenario, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Tucumán. 2 . Profesora Asociada Fisiología. Dpto. BíoMedicina. Facultad de ´Medicina, Universidad Nacional de Tucumán. Investigadora CONICET


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En condiciones normales la PRen no es catalíticamente activa, dada la presencia en su

estructura de un prosegmento de 43 aa ubicado en el extremo N-terminal, que recubre y

obstruye la hendidura donde está la zona a ser catalizada, impidiendo el contacto de esta con

el A'geno. La PRen puede activarse por dos mecanismos: proteolítico y no proteolítico; el

proteolítico se produce solamente en las CYGR, y es un proceso irreversible de escisión del

prosegmento producido por agentes endógenos (catepsina B y diversas serinproteasas); el

mecanismo no proteolítico (puede ser bajo pH [=3,3] o frío [4°C]), es un proceso reversible,

tanto cuando la PRen esté libre o unida a su receptor (que no afecta su plena capacidad

enzimática). La forma no proteolítica es la que interviene en la síntesis de Ang, asociada a un

aumento en la activación del SRA tisular. La producción de renina está en su mayor parte

limitada al riñón, siendo estimulada por : 1) menor señal de estiramiento de los barorreceptores

de la arteriola aferente del glomérulo renal, como consecuencia de la disminución la

disminución de flujo; 2) la disminución de ClNa plasmático (sensada por la mácula densa, que

es parte del aparato yuxtaglomerular renal); 3) estímulos simpáticos (estimulación beta-1-

adrenérgica de las CYGR); 4) factores locales como las prostaglandinas, la dopamina, la

adenosina, y el NO.,5) El AMPc es mediador de la estimulación de expresión de renina por las

catecolaminas, la actividad simpática, y las prostaglandinas; 6) A su vez actúa el CREB (cAMP

response element) como mediador del señalamiento del AMPc al gen de renina[2-4]; 7)

disminución de la señal de retroalimentación negativa que envía la Ang II.

Son inhibidores de la expresión de renina la Ang II y la endotelina (ET-1), por medio del

incremento de la concentración citosólica de Ca2+, o por activación de la Protein Kinasa C

(PKC). La vitamina D3 es inhibidora de la expresión de renina. Otros potentes inhibidores de la

producción de renina son las citoquinas proinflamatorias (TNFα, IL-1β), que así participan en

la fisiopatología de la hipotensión arterial y hasta del shock séptico de algunos procesos

infecciosos graves[5].

El único sitio conocido de producción de renina son las CYGR, mientras que la PRen es

producida en el riñón, las suprarrenales, los ovarios, los testículos, la placenta y la retina[6]. Hay

evidencias actuales de una fuerte asociación del SRA con los NHRs (Nuclear Hormone

Receptors)[7], que integran una familia de factores de transcripción involucrados en múltiples

funciones celulares, incluyendo hormonas, xenobióticos, prostaglandinas, ácidos grasos y

derivados del colesterol, que intervienen en el metabolismo glucídico y lipídico. Distintos NHRs

regulan la producción de renina al interactuar con elementos específicos del promotor de la

misma, como por ejemplo el Receptor X Hepático-α (Liver X Regulator-α = LXRα) - importante

modulador del metabolismo de lípidos y glucosa, de inflamación y de inmunidad - que se

expresa en el hígado, intestino, corazón, riñón y suprarrenales (en estas fundamentalmente

son LXR-β). El LRXα parece jugar un importante papel en la producción de renina, a través de

un promotor llamado CNRE (cAMP negative response element). LXR-α es una proteína ligante

del CNRE que regula la expresión del ARNm (mensajero del ARN) de la renina, necesaria

para la respuesta de las CYGR. El receptor de vitamina D es un LXR que actúa como

regulador negativo de la transcripción de renina. Los receptores de hormona tiroidea inducen


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la transcripción y secreción de renina (dosis dependiente): en el hipotiroidismo hay disminución

de los niveles de A'geno. Los receptores de peroxisomas proliferadores activados (peroxisome

proliferator activated receptor=PPAR) tienen dos isoformas α y β, Los PPAR-α estimulan la

producción de renina mientras que los PPAR-γ la inhibirían; el agonista de PPAR-γ

pioglitazona, reduce los niveles plasmáticos de renina en humanos. Otras hormonas como la

progesterona, estradiol, testosterona y aldosterona (ALDO) afectan los niveles de renina. La

placenta libera PRen.

Hay expresión de renina en un cierto número de tejidos extrarrenales, formando parte de los

SRA locales. Se piensa que sus efectos son autocrinos o paracrinos. En el corazón y grandes

arterias la renina proviene del plasma, y ejerce una acción paracrina[2,8,9]. Se ha dicho que la

renina se sintetiza en las CYGR, pero debe señalarse que el 25% de la renina sintetizada se

ubica en los gránulos secretorios, mientras que el 75% es secretada como PRen, o sea que la

proforma representa aproximadamente el 80-90 % de la renina total circulante.. La PRen, a

través de receptores tisulares de renina, lleva a activación proteolítica así como a generación

local de Ang y de segundos mensajeros[2], como AMPc y GMPc.

La PRen circula en el plasma en concentraciones hasta cien veces superiores a las de

renina, y está presente en anéfricos, por lo que se supone es de origen extrarrenal. Se

encuentra particularmente elevada en diabéticos con complicaciones microvasculares. Tiene

una baja actividad intrínseca de menos del 3% de la actividad de la renina completamente

activada y es probable que sea la responsable de la producción de Ang local[9]. En tejidos que

no expresan el gen de renina, como el corazón y la pared vascular, la generación de renina

depende de la captación de la PRen/renina circulante, por lo cual se hace necesaria la

presencia de un mecanismo mediado por receptor. Hay un receptor manosa-6-fosfato/IGF-1

(Insulin-like Growth Factor-1), que probablemente sea usado como clearance, y otro receptor

(pro)renina (PR-R) que sería el captador tisular de la PRen/renina circulante. Se explica así

como el supuesto inactivo precursor de renina (la PRen) gana actividad generadora de Ang I a

través de ligarse al PR-R, sin ir a escisión proteolítica. Puede decirse entonces que la PRen

y la renina son moléculas activas que interactúan con un receptor específico (PR-R), clonado y

secuenciado en cultivos de células mesangiales humanas)[9], células musculares lisas

vasculares del subendotelio glomerular y arterias renales y coronarias)[10]. Este PR-R no

muestra homología con otros receptores de la membrana celular y hay mayores niveles de su

mensajero de ARN (mARN) en cerebro, corazón y placenta y menos en músculo esquelético,

pulmón, y retina [3,9]. El PR-R tiene un solo segmento transmembrana (350 aa); su extremo N-

terminal extracelular es largo, hidrofóbico y no glucosilado y es el que se uniría a PRen y

renina y el extremo C-terminal intracitoplásmico (20 aa) y se asociaría a acciones enzimáticas

intracelulares. El PR-R permitiría la internalización, activación proteolítica y posterior

generación intracelular de Ang I y de segundos mensajeros como AMPc y GMPc. Los animales

con sobreexpresión de PR-R humano presentan aumento de la PA y de la concentración

plasmática de aldosterona, y desarrollan proteinuria y glomerulosclerosis asociadas a un


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aumento en la expresión renal de MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinases) y TFG-β1

(Transforming Growth Factor β1).

Con respecto a la producción de renina por el riñón, ya ha sido dicho que el AMPc es el

principal estimulador de la liberación de renina. La activación de los receptores beta-

adrenérgicos, vía aumento de la actividad de la adenilciclasa, estimula la secreción de renina;

también son estimuladores de la producción de renina la prostaciclina (PGI2), la prostaglandina

E, la adrenomedulina y el CGRP (calcitonin gene-related peptide)

La Ang II ejerce una retroalimentación negativa sobre la liberación de renina y estimula al

Sistema Nervioso Simpático (SNS) a través de diferentes núcleos ubicados en el hipotálamo y

el bulbo, la médula espinal, los ganglios simpáticos, y las terminaciones nerviosas; además

inhibe a función barorrefleja. Su actividad a nivel central genera efectos sobre el volumen

minuto (VM) y la PA (PA)[10]. En los controles sobre el SRA del Sistema Nervioso Central (SNC)

están involucrados núcleos nerviosos claves, tales como el Núcleo Paraventricular del

hipotálamo (regulador de la producción de glucocorticoides y de vasopresina), la región

rostroventrolateral del bulbo, que regula la PA y recibe señales que luego de ser integradas

son trasmitidas al SNS preganglionar de la columna intermediolateral de la médula espinal

(modulación del SNS, la PA y los lechos vasculares) y el Núcleo del Tracto Solitario (NTS), que

se ocupa entre otras funciones de los barorreflejos. Estas regulaciones sugieren que la

hipertensión arterial (HTA) neurogénica es el resultado de impulsos provenientes del cerebro;

además la Ang II modula la ingesta de agua y sodio por medio de receptores AT1 ubicados en

los órganos circunventriculares como el subfornical y el organum vasculosum de la lámina

terminalis, aparte de que la expresión de los AT1 está marcadamente aumentada en el bulbo

(zona rostral-ventro-lateral) y en el NTS.

Aparentemente los altos niveles de Ang II provocan regulación hacia arriba de sus

receptores (ver más adelante); son efectos importantes su vinculación con la generación de

ROS (Reactive Oxygen Species) y la facilitación de la trasmisión simpática. Se ha demostrado

sobreproducción de ROS en la zona bulbar rostral-ventro-lateral en conejos con insuficiencia

cardiaca (IC), asi como disminución en esa zona de presencia de barredores de radicales libres

(RL) como la superóxido dismutasa (SOD)[11].

Receptores de Ang II

La Ang II tiene dos tipos de receptores, el AT1 y el AT2

[12-20], pertenecientes a la familia

rhodopsina de los GPCR (G Protein Coupled Receptors), que poseen diferencias en su

distribución y vías de señalamiento. . También han sido descritos los tipo A3 y A4, todavía no

aceptados en la nomenclatura internacional de receptores. Los AT1 presentan en la especie

murina dos subtipos, AT1a y AT1b.

Los receptores AT1 tienen 7 dominios transmembrana, e intervienen en múltiples caminos

de señalamiento intracelulares que involucran al calcio, fosfolípidos, kinasas y RL. Se


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encuentran en las glándulas suprarrenales, en el cerebro, en el riñón, en el hígado, en el

músculo liso vascular y en el corazón, mientras que los receptores AT2 se ubican en grandes

cantidades en los tejidos fetales para luego disminuir grandemente después del nacimiento; en

la vasculatura están presentes en gran número en las células musculares lisas vasculares

(CMLV), y en baja cantidad en la adventicia (casi no se expresan en las células endoteliales

[CE])[14]. Ambos receptores difieren en cuál de las proteínas G ellos activan preferencialmente y

en la variedad de señales que inician. Zucker y col.[21] han presentado la hipótesis de que la

Ang II regula al AT1 por medio de una señal que incluye a la AP-1 (Activator Proteín-1) , quien

contribuiría a la formación de ROS y presencia de estrés oxidativo (EOx). La administración de

H2O2 (peróxido de hidrógeno) estimula la MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) y la JNK (c-

Jun-terminal amino kinase). Las ROS promovidas por la Ang II van a activar la SAPK (stress

activated protein kinase).

Los receptores AT1 se expresan en todos aquellos órganos que participan en la regulación

de la PA. En la vasculatura su estimulación produce intensa vasoconstricción. En el riñón la

activación del receptor provoca vasoconstricción y aumento de la reabsorción tubular de Na+,

mientras que en la suprarrenal induce liberación de ALDO, quien también promueve retención

del ión. En el cerebro intervienen en las respuestas vasopresoras, pero también en la

regulación de la sed, apetito para la sal y liberación de arginina vasopresina (aVP)[19,20]. El AT1

participa en el manejo tubular renal de electrolítos, en la liberación de ALDO, en la facilitación

de la actividad adrenérgica, y es responsable del remodelamiento hipertrófico de las paredes

vasculares vinculado a las señales de promoción de crecimiento de la Ang II, todo ello

relacionado con tirosino-kinasas. La contracción del músculo liso vascular se debe a la

regulación dual de la fosforilación de la cadena liviana de miosina (Myosin Light Chain MLC)

La estimulación del receptor AT1 genera múltiples cascadas de señalamiento,

principalmente a través de las MAPK, inositol-trifosfato (IP3) y fosfolipasa C e inhibe la

adenilciclasa, mediando vasoconstricción, reabsorción de Na+, hipertrofia y proliferación celular,

fibrosis tisular y reacción inflamatoria[21].

El efecto vasodilatador del AT2 es mediado por la activación secuencial BK-NO-GMPc; y el

de formación de ácido araquidónico por medio de las protein-fosfatasas que desfosforilan

proteínas y estimulan a la fosfolipasa A2. Cuando hay disminución del Na+ plasmático o

estenosis de arteria renal, así como cuando hay un bloqueo del receptor AT1 en diabéticos

hipertensos, se incrementa la expresión del AT2 generando vasodilatación.

En el estudio de las acciones de cada receptor se han producido hallazgos contrapuestos

en distintas investigaciones: Según Schneider y Lorell[22] la función del AT2 depende del

contexto, o sea de la relación entre AT1 y AT2 (que no es estática) en el momento dado. Por

ejemplo en la hipertrofia cardiaca (HC) aumenta la relación AT2:AT1, explicándose así la razón

por la cual la inhibición de AT2 no amplifica la respuesta de crecimiento en corazones normales

(ratas); en corazones en insuficiencia los niveles de AT1 están disminuidos mientras que los de

AT2 no muestran cambios o están aumentados. Es probable que el AT2 module el accionar del

AT1 por interacción directa, con lo cual decir - con respecto al miocito - que el AT2 tiene efecto


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anticrecimiento mientras que el AT1 favorece el mismo, es caer en una simplificación que

puede ser inexacta: se ha demostrado que la sobreexpresión de AT2 en los ventrículos lleva a

miocardiopatía dilatada con hipertrofia miocítica e IC[23].

La Ang II es un poderoso vasoconstrictor del músculo liso vascular, por medio de la

activación del receptor AT1 y de las proteínas contráctiles: luego de estímulos específicos se

promueve entrada de Ca2+ en la célula aumentando así su concentración intracelular; el catión

se combina con calmodulín, formando un complejo que activa a la kinasa de la cadena liviana

de miosina (MLCK), la que fosforila a la miosina, permitiendo así la formación del puente

cruzado de actina-miosina. El Ca2+ intracelular aumenta fundamentalmente por la liberación del

mismo desde el Retículo Sarcoplásmico, reacción gatillada por la entrada del catión a la

célula a través de los canales de Ca2+. La activación del AT1 estimula la hidrólisis del

fosfatidilinositol 4,5-difosfato (por la fosforilación de tirosina kinasa por la fosfolipasa C-γ1),

formándose inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), mensajeros intracelulares; el IP3

activa la liberación de Ca2+ de los almacenes intracelulares a través de los receptores de IP3

(IP3R). , mientras que el DAG activa la protein-kinasa C (PKC), que actúa potenciando a una

proteína inhibitoria de la fosfatasa de proteína tipo 1 (CPI17), e inhibe directamente la actividad

de la fosfatasa de la miosina de cadena liviana (MLCP=miosin light chain phosphatase), por la

vía RhoA/Rho-kinasa[23]. La inhibición de la fosfatasa de la MLCP causa una mayor amplitud

de la fosforilación de miosina para una dada elevación de Ca2+, o sea sensibiliza el

miofilamento a la acción del Ca2+. La PKC unida al Ca++

elevado promueven la expresión de

factores de transcripción tales como c-fos, c-myc y c-jun[22,23]

, vinculados con la hipertrofia

miocítica. También se estimula la transcripción de PDGF-A (Platelet Derived Growth Factor-A)

y de TGFβ (Transforming Growth Factor beta). El AT1 también activa la entrada de Ca2+ por

canales de la membrana. Se han señalado cuatro caminos de señalamiento a partir del AT2,

a saber: 1) Activación de fosfatasas protéinicas y desfosforilación proteica; 2) regulación del

sistema BK-NO-GMPc; 3) activación de la fosfolipasa A2 y liberación de ácido araquidónico; y

4) formación de ceramida.

Asano y col[24]

han demostrado que la densidad de los receptores AT1 (pero no la de AT2)

está significativamente disminuida en caso de miocardiopatía dilatada idiopática, mas no en la

isquémica. La densidad de receptores AT1 se correlaciona con la de los β1-adrenérgicos. La

regulación hacia abajo de ambos receptores - aunque no específica - se correlaciona con la

gravedad de la IC. De estos los primeros son los predominantemente expresados en los

tejidos. Es probable que la regulación del metabolismo del Na+ sea regulada por los AT1a.. La

regulación hacia abajo del receptor AT1 puede atenuar el efecto inotrópico negativo de la Ang II

(probablemente vinculado a la alteración del manejo del Ca2+ como se ve en la IC); pero si se

produce con el AT1 y no con el AT2 , pueden aparecer efectos perniciosos sobre el

desempeño cardíaco por el incremento en los niveles de Ang II con potenciación de los efectos

sobre los AT2. La Ang II, en bajas dosis, induce la liberación de ET-1 quien activa al

intercambiador Na+/H+ (NHE), produciéndose aumento del Na+ intracelular, que promueve la


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entrada de Ca2+ a la célula por medio del intercambio reverso de Na+/Ca2+ (NCX), obteniéndose

así un efecto inotrópico positivo[25].

Los AT2 inhiben el crecimiento celular e inducirían apoptosis, y participan también en

antiproliferación de células endoteliales coronarias, inhibición de neoíntima y diferenciación

celular. Podrían estar vinculados al remodelado luego de IM. Henrion y col.[26] han comunicado

que la estimulación del receptor AT2 (in vitro) induce la producción de NO, o sea efecto

vasodilatador; en esa condición la estimulación de AT2 inhibe el crecimiento y proliferación del

músculo liso vascular y cardiaco, estimula apoptosis, y promueve síntesis de la matriz

extracelular. In vivo la estimulación crónica del receptor AT2 lleva a HC y fibrosis. Según Ko[27]

el receptor AT2 se comporta como protector cardiaco, aparte del efecto vasodilatador, al inhibir

el remodelamiento dañoso y mejorar las funciones sistólica y diastólica luego de Infarto de

miocardio, y prevenir fibrosis perivascular coronaria.

Los receptores AT2 son re-expresados por fibroblastos cardiacos ubicados en las zonas

fibrosadas de corazones insuficientes de animales de experimentación (ratas), que ejercen

acción anti-AT1 durante la progresión de la fibrosis, inhibiendo el metabolismo del colágeno y el

crecimiento de los fibroblastos, durante la remodelación cardiaca[28]. Tanto los receptores de

Ang II como los β -adrenérgicos comparten mecanismos de regulación hacia abajo.

El receptor AT1 se desensibiliza e internaliza rápidamente después de ser estimulado por

agonistas. El receptor AT2 actúa por medio de la proteína G y fosfatasas de tirosina para

ejercer acciones predominantemente inhibitorias de aquellas mediadas por el AT1[29]. Las

evidencias apoyan a priori el concepto que una de las mayores funciones del receptor AT2 es la

supresión del crecimiento, dado que alguna de las señales a partir del mismo provoca

activación de la fosfatasa Ser/Thr (PP2A), de la fosfatasa MAP kinasa y apoptosis, de la

fosfatasa protein tirosina (SHP-1), y de la actividad de la ERK (Extracellular Regulated Kinase)

Muchas investigaciones actuales muestran que el AT2 tiene también funciones promotoras del

crecimiento, y que en algunos casos comparte con AT1 caminos comunes de señalamiento.

Otros receptores que participan en el sistema, intermediarios de Ang-(1-7) y Ang-(3-8),

serán discutidos al describir esas angiotensinas.

Las Enzimas de Conversión de las Angiotensinas (ECA y ECA-2)

ECA

La Ang I (decapéptido) es transformada en Ang II (Ang II, octapéptido), por acción de la

ECA, ectenzima métalo-proteinasa de zinc dipeptidil carboxi-peptidasa (Kininasa II, EC

3.4.15.1) que escinde el dipéptido de la terminal carboxilo del decapéptido (Asp-Arg-Val-Tir-Iso-

His-Prol-Fen-His-Leu) constituido por los aa histidina-leucina, formando el octapéptido Ang II.

Al mismo tiempo la ECA inactiva a la BK, por lo que es también llamada Kininasa II. La ECA

también degrada la Sustancia P, y al péptido hemorregulador N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina,

que es un sustrato natural y específico para el sitio catalítico terminal-amino en los seres


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humanos[30]ubicada en la membrana de las CE parenquimatosas y también inflamatorias,

Existen tres isoformas[31,32]: 1) ECA somática, que se encuentra en su mayor cantidad en el

endotelio de arterias pulmonares; pero también en otros tipos de CE, algunas CMLV,

monocitos, linfocitos T y adipocitos[31]. 2) ECA plasmática o soluble y 3) ECA germinal o

testicular, siendo la primera la enzima la principal para la producción de Ang II: para ello

escinde el dipéptido de la terminal carboxilo del decapéptido Ang I..La ECA está presente en

las válvulas cardiacas, arterias coronarias, aorta, endotelio pulmonar, endocardio y epicardio[33].

Se expresa además en el cerebro, en la corteza suprarrenal, en el intestino, y en

fibroblastos[34,35] . En el endotelio y en los fibroblastos predomina la expresión de ECA.

Cuando hay disfunción endotelial se produce perturbación en la regulación vasomotora, en el

crecimiento celular, en el estado inflamatorio de la pared vascular, en la activación de la ECA

tisular, y aumento de la producción local de Ang II y degradación de BK, todos ellos factores

que perturban profundamente la homeostasis circulatoria. Los inhibidores de la ECA tienen la

capacidad de revertir en buena parte esas alteraciones. Menos del 10% de la ECA circula en

el plasma, y su función precisa - probablemente mínima - es incierta. O sea que la ECA es una

enzima fundamentalmente tisular[36]. La ECA soluble o plasmática se produce

fundamentalmente en el endotelio, aunque en algunas enfermedades puede encontrarse en

distintos fluidos biológicos. Se ha señalado que los niveles aumentados de ECA soluble

representan un factor de riesgo de enfermedad coronaria e infarto de miocardio[31].

Aparte de su importante función endotelial la ECA participa en la patogenia de la placa

aterosclerótica. Los niveles de ECA son mayores en los homocigotas para el alelo D, menores

en los homocigotas para el alelo I e intermedios para los I/D. Hay una importante relación del

genotipo ECA DD con el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda sobre todo en presencia

de sobrecargas, habiéndose observado que la remodelación ventricular se presenta

predominantemente en poseedores del genotipo mencionado[16].

Se ha comprobado que la Ang II y la ECA desempeñan un importante papel en el

engrosamiento neointimal, o sea el remodelamiento vascular que se produce cuando hay

injuria, reestenosis, HTA, aterosclerosis y formación de aneurisma. Ese rol está mediado por el

receptor AT1, usando como vías la MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) y la NADPH

oxidasa[37]. El remodelamiento vascular que lleva a la formación de aneurisma es

contrarrestado por la inhibición de la ECA, por lo cual se estima que el metabolismo de las

métalo-proteinasas de la matriz extracelular (MMPs) está involucrado. Aún no se conoce bien

cuál es la participación de la ECA-2 en el remodelamiento vascular aunque si se ha visto

asociación con los cambios vasculares que acompañan a la HTA y a a aterosclerosis.

Hay importantes niveles de la enzima en el lecho capilar de los pulmones, mientras que el

corazón tiene bajos niveles; hay escasa cantidad en los miocitos, aunque se observa aumento

en los mismos en corazones hipertróficos, y en los seniles: es probable que el estrés

incremente sus niveles. Según Dzau y col.[37] los miocitos pueden producir ECA activados por

el estiramiento. La enzima así formada es transportada por los macrófagos que la trasladan al

intersticio. El 80% de la Ang I local se forma a través de la acción de la renina sobre el A'geno


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tisular local; los mismos fibroblastos generan Ang II contribuyendo a la fibrosis miocárdica.

Pareciera ser que se necesita un SRA local intacto para la proliferación de fibroblastos y

desarrollo de fibrosis.

ECA-2

Tipnis y col.[38] y Donoghue y col.[39] han identificado a la ECA-2, que convierte a la

angiotensina II en Ang-(1-7), que a diferencia de la Ang II, es vasodilatadora[40]. El sustrato que

prefiere la ECA-2 es la Ang II, ejerciendo una actividad catalítica 400 veces mayor que la que

opera sobre la Ang I, llevando a la formación de Ang-(1-7) en la mayoría de los tejidos[29].. La

ECA-2 también convierte a la Ang I en Ang-(1-9), compuesto inactivo.

La ECA-2, de distribución celular distinta a la de la ECA, es una carboxipeptidasa ligada a

la membrana que se expresa en las CE en toda la vasculatura. En un principio se creyó que se

localizaba exclusivamente en el endotelio del corazón y en las células epiteliales tubulares del

riñón, pero después se vió que está presente fundamentalmente en corazón, riñón, pulmón,

intestino delgado y testículos. La actividad enzimática de ECA-2 es muy baja, por la presencia

de un inhibidor endógeno. ECA-2 forma Ang-(1-7), por hidrólisis de Ang II, y Ang(1-9) por

hidrólisis de Ang I (esta última reacción varios cientos de veces más lenta que la hidrólisis de

Ang II). La Ang-(1-7) puede convertirse en Ang(1-5) por medio de la ECA, mientras que la ECA

puede convertir a la Ang(1-9) en Ang-(1-7). En el corazón humano los principales productos de

la degradación de Ang I son la Ang-(1-7) y la Ang II.

La ECA-2 no actúa sobre la BK y no es inhibida por los Inhibidores de la Enzima de

Conversión (IECA). Se supone que la ECA-2 contrabalancea los efectos de la ECA al prevenir

la acumulación de Ang II en tejidos donde ambas enzimas son expresadas. ECA-2 no degrada

a la BK pero si a la des-Arg9-BK (sin conocerse el efecto). La idea es que la producción de

Ang-(1-7) protege al miocardio de las consecuencias de la isquemia, al disminuir los efectos

dañosos de la Ang II[41-43]. La sobreexpresión de ACE-2 se asocia con aumento de la presencia

de componentes antihipertensivos tales como Ang-(1-7) y su receptor Mas, y el receptor AT2[41]

que llevan a disminución de la PA y a menor respuesta a la infusión de Ang II. Es probable que

el efecto hipotensor se deba más a la disminución de Ang II que a la mayor producción de Ang-

(1-7)[44]. La ECA-2 se localiza en las CE y CMLV de vasos intramiocárdicos[40]. Crackower y

col.[45] han demostrado que la ECA-2 tiene efectos directos sobre la función cardiaca:

encontraron que la ablación del gen de ECA-2 en el ratón produce en el corazón

adelgazamiento de la pared muscular y marcada reducción de la contractilidad, similar a la

observable en el atontamiento cardiaco.

Ha surgido la hipótesis de que la falta de ECA-2 facilitaría el proceso inflamatorio y el EOx,

mediados por la Ang II y el peroxinitrito. Ha sido visto experimentalmente en aortas de ratas

carentes de ECA-2, aumento de la expresión de las citoquinas proinflamatorias MCP-1, IL-1β e

IL-6, (sin modificación de los niveles de TNF-α),. La Ang II estimula a la proteína ligada a la

actina llamada profilina-1, que activa directamente las vías de señalamiento Akt/ERK,

importantes contribuyentes del desacoplamiento de la eNOs (causante de producción de


58

peroxinitrito). El déficit de ECA-2 genera aumento de profilina-1, de actividad de la NADPH, de

producción de superóxido y de peroxinitrito, todo ello vinculado con aumento de la fosforilación

de Akt, eNOs y ERK-1[46].

Habría un disbalance entre ECA y ECA-2 en pacientes hipertensos. La Ang II regula hacia

arriba a la ECA y hacia abajo a la ECA-2, en especial en presencia de nefropatía. Cuando se

inhibe la ECA-2 aparece regulación hacia arriba de la ECA y activación de ERK1/2 y p38

MAPK. Habría una alteración del balance ECA/ECA-2 en la HTA, favorecedora del aumento de

la generación de Ang II (regulación hacia arriba de ECA), y de la disminución de la degradación

de Ang II (regulación hacia abajo de ECA-2)[47].

Se ha puesto énfasis últimamente en la acción combinada de la ECA-2 con la apelina,

proteína endógena cuyos efectos biológicos incluyen vasodilatación y aumento del inotropismo

cardiaco. Usando infusiones de ECA-2 recombinante experimentalmente en ratas, se observa

disminución de la HTA inducida por Ang II, resultado que apoya la idea de que la alteración del

nivel renal de ECA-2 contribuye a la HTA en el ser humano, y de la expresión de profilina-1 y

del señalamiento MAPK. La sobreexpresión vascular transgénica de ACE-2 reduce la PA y

disminuye la respuesta a la infusión de Ang II[41].

Vías alternativas de formación de Ang II, aparte de las ECAs

Son importantes las vías alternativas de transformación de la Ang I en Ang II, que no

requieren la presencia de la ECA, constituidas por otras enzimas, como la quimasa, tonina,

catepsina G, CAGE (Chymostatin-sensitive Ang II Generating Enzyme) y Activador Tisular del

Plasminógeno[48]. La distinta distribución celular y regional en el corazón y vasos sanguíneos

de estas enzimas indica que desempeñan funciones diferentes, como por ejemplo la formación

de Ang II en ausencia de ECA en corazones isquémicos o hipóxicos. La quimasa es una

serina proteinasa presente en los gránulos secretores de las células cebadas que ha sido

detectada en el líquido intersticial de miocardio ventricular, y en algunas células endoteliales[49]

.

Esa localización hace suponer que participa en la formación de Ang II intersticial; a este

respecto Chen y col.[50] han demostrado la existencia de una expresión selectiva del gen de la

quimasa humana en el corazón de ratones transgénicos, abonando la hipótesis de una doble

vía de formación de la Ang II (a través de ECA y de quimasa) en el tejido cardiaco. La quimasa

jugaría un papel de relevancia en la remodelación cardiaca al aumentar la formación de Ang II

y activar sus receptores AT1 y AT2, y a la MMP-9, y regular la expresión del gen del colágeno I.

Según Katugampola y Davenport[51] la quimasa es la enzima predominante entre las que

median la conversión de Ang I a Ang II en el corazón humano. La quimasa adquiere la

capacidad de actuar enzimáticamente transformando la Ang I en Ang II luego de que las

células cebadas son activadas por un fuerte estímulo como puede ser la injuria vascular

producida por catéter52]. Se ha comprobado la acción enzimática sobre la Ang I de la quimasa

en las venas dorsales de la mano[51].

La quimasa, para generar Ang II escinde a la Ang I, en el aa fenilalaninia, en forma quizás

más eficiente que la ECA; no es inactivada por los IECAs, haciéndose responsable en parte de


59

la generación de Ang II en pacientes tratados por su HTA con esas drogas. La quimasa se

almacena en los gránulos secretorios de las células cebadas, y una vez expulsada por

exocitosis es rápidamente inactivada, por lo cual plantea dudas sobre que tenga gran

importancia en la formación de Ang II; aunque puede serlo cuando existe disfunción

vasomotora, proliferación vascular, remodelamiento miocárdico, formación de aneurisma

abdominal y regulación de la PA[53,54]. Ahmad y col.[53] han encontrado en miocitos de tejido

auricular humano que la quimasa provoca la transformación de la Ang-(1-12) en Ang II. El

mismo efecto, aunque de mucho menor cuantía, es producido por la ECA.

La identificación de diferentes enzimas eventualmente formadoras de Ang II, originadas en

otros tipos celulares, tal como la catepsina G de los neutrófilos, establece interrogantes sobre

la importancia de la formación de Ang II por las células cebadas. Según Wei y col.[55]., cuando

se inhibe la ECA hay una disminución marcada de los niveles plamáticos de Ang II, pero luego

de un tiempo esos niveles vuelven a casi lo normal pese a mantenerse la inhibición; además

hay una marcada elevación de BK, que va a activar la liberación de quimasa por las células

cebadas, manteniéndose asi los niveles de Ang II en los líquidos intersticiales.

Las vías distintas de la ECA, alternativas de formación de Ang II, cobran importancia en

procesos tales como la HC y la IC[54].

SRA tisular

Actualmente se reconoce que el SRA es un sistema vasoactivo dual, que actúa en un

sistema circulante endocrino y un sistema local tisular paracrino[56]. Se ha demostrado la

presencia de SRAs locales en el corazón, vasos sanguíneos, hígado, páncreas, ovario, útero,

cerebro, retina ocular, tejido adiposo, sistemas reproductivo y digestivo, etc., aparte de la

consabida y clásica formación renal. Esa demostración vino acompañada con el

descubrimiento de distintos receptores de Ang y de vías de señalización, así como de nuevos

tipos de angiotensinas (ver más adelante). Como principal ejemplo, en el riñón se encuentran

todos los componentes del SRA, incluyendo el A'geno, la renina, la ECA, y los receptores de

Ang II AT1 y AT2, y los de Ang-(1-7) y Ang IV. La presencia de A'geno, renina y ECA es

fundamental para la formación local de Ang II, independientemente de la Ang II circulante.

La tesis prevalente en la actualidad es que esos sistemas locales son autóctonos y

poseedores de casi completa autonomía, y desarrollan acciones hemodinámicas y funciones

como regulación del crecimiento, diferenciación y apoptosis celular, generación de ROS,

participación en inflamación, fibrosis y secreciones hormonales.

Formación por aminopeptidasas de Angiotensinas dist intas de la Ang II.

Si bien se considera que la Ang II es el principal efector final del SRA, debe conocerse

también que existen otras angiotensinas, formadas por cadenas más cortas de aa, que ejercen

importantes acciones biológicas. En su generación intervienen aminopeptidasas que actúan

como enzimas convertidoras de las angiotensinas : la glutamil aminopeptidasa A (APA:EC


60

3.4.11.7), transforma al octapéptido Ang II (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) en Ang III, por

medio de la escisión del residuo de ácido aspártico de la terminal amino; la alanil

aminopeptidasa N (APN:EC 3.4.11.2) de la membrana, escinde la arginina de la terminal

amino de la Ang III para así formar Ang-(3-8), (que en adelante llamaremos Ang IV[57]). La Ang

IV puede ser convertida en Ang-(3-7) por la carboxipeptidasa P (Carb-P) y la prolil

oligopeptidasa (PO), a través de la escisión de la ligadura prolina-fenilalanina. Por otra parte la

Ang I puede ser convertida en el heptapéptido Ang-(1-7) (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro) por

endopeptidasas tisulares (se describen más adelante), que como veremos se opone en alguna

forma a los efectos de la Ang II. Existen además el dodecapéptido Ang(1-12)[58] , que como ha

sido dicho se transforma en Ang II por intermediación de la quimasa, y el nonapéptido Ang(1-

9). La Ang I es inactiva mientras que la II y la III son agonistas de los receptores AT1 y AT2. La

Ang IV tiene poca afinidad por esos receptores, pero alta afinidad y especificidad con el

receptor AT4. La quimotripsina es una endopeptidasa que juntamente con la dipeptidil-

carboxipeptidasa escinde la ligadura histidina-prolina, transformando a la Ang IV y a la Ang(3-

7) en fragmentos peptídicos inactivos. La Ang II puede ser convertida en Ang (1-7) por la Carb-

P, por la ECA-2, o por la escisión por la ECA del dipéptido fenilalanina-histidina de la Ang(1-9).

La Ang-(1-7) es posteriormente convertida en Ang-(2-7) por acción de la APA. Estas

aminopeptidasas, involucradas en el metabolismo de las angiotensinas, han sido denominadas

angiotensinasas. La APA y la APN desempeñan un papel relevante en el control de la PA, a

nivel cerebral.. En el año 2007 Jankowski y col.[59] comunicaron sobre la existencia del

octapéptido Ang A, (Ala-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe), que difiere de la Ang II por poseer

alanina en vez de ácido aspártico; es de acción vasoconstrictora potente, y se deriva de la Ang

II, probablemente por transformación automática por medio de una aspartato carboxilasa

derivada de los leucocitos mononucleares,

Angiotensina III

Se supone que a nivel cerebral la Ang II se transforma en Ang III (el péptido activo en ese

nivel), dado que se ha visto que la administración en los ventrículos cerebrales de Ang II y Ang

III provocan respuestas presoras y dipsogénicas[60]. La Ang III produce efectos similares a los

de la Ang II, aunque menos potentes. Aumenta la PA en voluntarios sanos y en hipertensos,

aumenta la liberación de arginina vasopresina y estimula la sed cuando se la inyecta en vasos

cerebrales. Reduce la natriuresis. Estimula la expresión de factores de crecimiento y

mediadores proinflamatorios y de proteínas de la matriz extracelular. Para evitar la

transformación de Ang II en Ang III se ha usado experimentalmente con aplicación intracerebral

un inhibidor de la APA, observándose un bloqueo de la elevación de la PA en SHR

(spontaneous hypertensive rats): estos resultados indican que la respuesta presora depende

de la conversión de Ang II en Ang III[60-62]. La Ang III usa como ligando al receptor AT1. Como

ha sido dicho más arriba la APN transforma a la Ang III en Ang IV: la inhibición de la

aminopeptidasa provoca acumulación de Ang III y aumento de la PA., y a la inversa su

administración la disminuye. La inhibición de APA reduce la PA a niveles normales en modelos

experimentales de ratas hipertensas[60]. Por esa razón tanto la Ang III como las


61

aminopeptidasas A y N, son actualmente eventuales blancos de la terapéutica de la HTA.

Estos resultados son válidos cuando los inhibidores son suministrados intracerebralmente,

mientras que la administración endovenosa provoca solamente un bloqueo limitado de la

conversión de Ang II en Ang III.

Angiotensina IV

La Ang IV, también llamada Ang-(3-8), es otro fragmento de la Ang II, formado por la acción

enzimática de la APA y la APN. También las aminopeptidasas pueden transformar a la Ang I en

Ang IV, antes de la conversión en Ang II. La Ang IV actúa sobre el receptor AT4,

fundamentalmente en el riñón, dado que las aminopeptidasas mencionadas son allí

abundantes (especialmente en las membranas del nefrón proximal, lugar donde

preferentemente se produce la transformación de Ang II en Ang IV, aunque también puede

hacerse en el glomérulo). Harding y col.[62] en el año 1992, descubrieron el receptor AT4,- que

se encuentra en el cerebro, corazón, riñón, pulmón y suprarrenales - que actúa como

intermediario de una serie de funciones de la Ang IV, tales como: mejoramiento de la

capacidad de aprendizaje y la memoria, influencias sobre el flujo sanguíneo, reabsorción

tubular renal de Na+ y natriuresis, expresión de PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1),

proliferación celular. La Ang IV es inductora de vasodilatación (cuando el endotelio está

intacto), y además aumenta la actividad de la eNOs y del GMPc en las CE pulmonares. En el

corazón acelera la relajación ventricular. El receptor AT4 participaría en la regulación del flujo

cerebral y en los procesos de aprendizaje[61].

Angiotensina-(1-7)

La Ang-(1-7) [63-74] se forma a través de un mecanismo enzimático independiente de la ECA,

por medio de endopeptidasas tisulares específicas que producen la escisión de la Ang I, como

la neprilisina (NEP), la thimet oligopeptidasa (TOP), y la propil oligopeptidasa (POP). La NEP

(EC 3.4.24.11)., también conocida como endopeptidasa neutra o neprilisina, hidroliza en la

circulación a la Ang I transformándola en Ang-(1-7), mientras que la TOP (EC 3.4.24.15) actúa

en las CMLV, lleva a la Ang I a Ang-(1-7).. La POP (E.C. 3.4.24.26) se encuentra en el cerebro

canino y en células vasculares de la aorta y venas umbilicales.

Dado que la NEP es una enzima ligada a la membrana, al estar ubicada endoluminalmente,

se constituye en la mayor productora enzimática de Ang-(1-7) de la circulación; es

particularmente abundante en el riñón y es a su vez degradadora del Péptido Natriurético Atrial,

asi como de la misma Ang-(1-7), llevándola a Ang(1-4). La ECA hidroliza a la Ang-(1-7),

transformándola en el producto inactivo Ang-(1-5). Como ha sido dicho más atrás se produce

la conversión de Ang II en Ang-(1-7) por medio de la ECA-2, o de Ang(1-9) en Ang-(1-7) por la

ECA.. La alta preferencia de la ECA-2 hacia la Ang II explica la mayor importancia de esta

enzima en la regulación del balance entre Ang II y Ang-(1-7). La NEP es la peptidasa que mas

produce Ang-(1-7) en el organismo (también la degrada llevándola a Ang-[1-4]) [69]. La NEP

degrada al ANP. La Ang-(1-7) es hidrolizada por la ECA, transformándose en el producto


62

inactivo Ang-(1-5). La TOP ejerce su acción en la células musculares lisas vasculares, y la POP

se encuentra en el cerebro canino y en células vasculares de la aorta y de venas umbilicales.

La NEP y la ECA-2 llevan a la formación de la Ang-(1-7). Pese a que se suponía que la

inactivación de los genes que codifican a la NEP y a la ECA-2 provocaría aumento de la PA,

se ha comprobado que no es así. La inactivación de NEP causa caída de la PA. Ni la

inactivación del Mas ni la de ECA-2 tiene efectos sobre la PA sistólica (la ECA-2 provoca

descenso de la PA en ratones mayores de 3 meses de edad, que al mismo tiempo muestran

disminución de la contractilidad cardiaca). Es probable que la ECA-2 actúe depurando Ang II.

La afinidad de la Ang II para sus receptores es de cerca mil veces mayor que la que tiene para

la proteasa que la convierte en Ang-(1-7), significando que mucho tiempo antes de que se haya

alcanzado la suficiente cantidad de Ang II - como para alimentar la generación de la supuesta

vasodilatadora Ang-(1-7) a través de la ECA-2 - el receptor vasoconstrictor estará saturado.

Pero si se bloquea el AT.1 (p.ej. por un BRA), la Ang II se acumulará y se convertirá en Ang-(1-

7) sin que se estimule el receptor AT1. Los niveles de Ang-(1-7) aumentan casi 25 veces

después de inhibición con IECA o BRA. ECA-2 es particularmente abundante en la circulación

coronaria, jugando un papel importante en la generación de Ang-(1-7)[75].

La Ang-(1-7) no es dipsogénica ni secretagoga de aldosterona. Potencia la acción

vasodilatadora de la BK (efecto potenciado por la inhibición de la ECA) por medio de la

liberación de prostaglandinas, NO y EDHF. También inhibe el crecimiento del MLV. Es

vasodilatadora en muchos lechos vasculares, incluyendo el coronario de perros y cerdos, la

aorta de la rata y las arterias mesentéricas felinas. Bloquea la vasoconstricción inducida por

Ang II en arterias humanas . Contrarresta los efectos profibróticos en el corazón y en los vasos

sanguíneos, y arritmogénicos de la Ang II. Tiene además efectos antiaterogénicos y

antitrombóticos, inhibe el estrés oxidativo y generación de ROS (Reactive Oxygen Species), y

modula la función hematopoyética[70]. Produce inhibición de síntesis proteica; amplifica el

efecto vasodilatador de la BK, y probablemente reduce la liberación de nor-adrenalina (N-A) a

través de un mecanismo mediado por la BK y el NO, que estimula el señalamiento

GMPc/proteinkinasa G.

La Ang-(1-7) actúa por medio de un receptor proto-oncógeno denominado Mas[71-73],

activando la sintasa endotelial del óxido nítrico (eNOs), vía Akt, y la liberación de PGI2. El Mas

está formado por una proteína con 7 dominios transmembrana con características de GPCR,

y se comporta como antagonista del receptor AT1.

La Ang-(1-7) está presente en el tejido cerebral participando en la regulación de la PA (PA).

En el NTS provoca bradicardia y respuesta depresora, aumenta el control barorreflejo de la

frecuencia cardiaca, efectos que están incrementados en animales hipertensos. En la zona

ventral rostral del bulbo raquídeo produce respuestas presoras mientras que en la zona caudal

ventrolateral bulbar desciende la PA al inhibir la acción presora de la zona rostral. La Ang-(1-7)

disminuye la actividad MAPK de la ERK1/ERK2. Tiene efectos opuestos a los mediados por la

estimulación del receptor AT1, mediados por otra vía. Para Ferrario y col.[63] la Ang-(1-7)

representa un factor contrarregulador intrínseco de los efectos presores y tróficos de la Ang II;


63

en su grupo de trabajo han demostrado que los efectos hipotensores de IECAs se asocian con

niveles urinarios y plasmáticos elevados de Ang-(1-7)[69]. Han encontrado además que el

antagonismo AT1 atenúa el remodelamiento y disfunción cardiacas, interviniendo incrementos

de la expresión de ECA-2, y que posee efectos protectores contra la injuria/reperfusión y las

arritmias

Angiotensina-(1-9)

La ECA-2 escinde la terminal carboxilo de los aa de la Ang I, transformándola en el

nonapéptido Ang-(1-9)[39], que potencia la vasoconstricción producida por la Ang II (ratas). En el

ser humano los niveles plasmáticos de Ang-(1-9) duplican a los de Ang II[34]. La Ang-(1-9)

incrementa la acción de la BK sobre sus receptores B2 interactuando con la ECA. Las funciones

biológicas de la Ang-(1-9) aún no están bien definidas.

Angiotensina-(1-12)

Es un propéptido proveniente del clivaje del A'geno, que se supone actúa como precursor

de la formación local de Ang[68] , cuando hay ausencia de renina circulante. Se ha encontrado

Ang-(1-12) en tejido renal y cardiaco de ratas normotensas e hipertensas, aunque

fundamentalmente en los miocitos y en menor cantidad en el endotelio de las coronarias[58].

Microinyecciones de Ang-(1-12) en el Núcleo Arqueado del hipotálamo provocan aumento de la

PA media, y de la frecuencia cardiaca, y mayor actividad de los nervios esplácnicos; siendo

atenuada la taquicardia por vagotomía bilateral[76] . Las reaciones a la Ang-(1-12) se atenúan

con antagonistas de los receptores AT1. Inhibiendo ECA y quimasa se suprimen los efectos de

esta forma de angiotensina.

Angiotensina A

Hemos mencionado más atrás el descubrimiento por Jankowski y col.[59] de la Ang A, un

nuevo octapéptido derivado de la Ang, constituido por los aa Ala-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,

que se encuentra en pequeñas cantidades en el plasma de individuos normales, aunque

aumentadas en caso de insuficiencia renal severa terminal[77]. Se produce al decarboxilarse el

aa Asp de la Ang II en presencia de leucocitos mononucleares y es un agonista parcial que

tiene la misma afinidad que la Ang II por el receptor AT1, pero más alta afinidad por el AT2. Las

respuestas a la Ang II y a la Ang A son similares. Pareciera que la Ang A no interviene

mayormente en la regulación de la PA y de la hemodinámica renal.

Angioprotectina

En el año 2011 Jankowski y col.[78] comunicaron la existencia de un nuevo octapéptido (Pro-

Glu-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe), que posee los aa prolina y ácido glutámico en vez de los aa ácido

aspártico y arginina de la Ang II. Es probable que se origine por medio de una transformación

enzimática de la Ang II. Contrarresta los efectos vasoconstrictores de la Ang II, usando al Mas


64

como receptor (tiene mayor afinidad que la Ang-(1-7) por este receptor). Los niveles de

angioprotectina se encuentran elevados en casos de insuficiencia renal crónica severa.

Acciones de la Angiotensina II

La Ang II cumple distintas funciones fisiológicas, que entre otras incluyen vasoconstricción,

liberación de aldosterona, facilitación de la actividad simpática, estimulación de la producción

de Arginina Vasopresina, crecimiento celular. Desempeña un papel central en la regulación

hidroelectrolítica, control de la PA y remodelamiento cardiovascular. Sus acciones se ejercen

luego de ligarse a sus dos receptores AT1 y AT2, poniendo en marcha complejos sistemas de

señalamiento que trasmiten información a proteínas intracelulares que intervienen en la

contracción y relajación vascular y miocítica, crecimiento, migración, mitogénesis, apoptosis,

diferenciación, y proliferación celular[56]. La mayoría de los efectos se produce a través del AT1,

explicando el uso de Inhibidores de la ECA (IECA) o de Bloqueadores del Receptor de Ang II

(BRA) en el tratamiento de la HTA, y en la IC (donde el eje fisiopatológico es la acción

perjudicial del accionar de la Ang II). Con intermediación del AT1 promueve el crecimiento de

distintas células, incluyendo las mesangiales, las endoteliales y las musculares lisas.

Acciones estructurales y funcionales sobre el corazón y vasos sanguíneos

La estimulación del receptor AT1 por la Ang II activa una cascada de señales (que involucra

a la MAPKs, al inositol-1,4,5-trifosfato y a la fosfolipasa C), e inhibe la adenilciclasa[20],

provocando vasoconstricción, retención de sodio por el riñón, hipertrofia y proliferación celular,

fibrosis tisular e inflamación[56]. Como contrapartida la estimulación de AT2 inhibe el crecimiento

y proliferación del músculo liso vascular y cardiaco, estimula apoptosis, y promueve síntesis de

la matriz extracelular. La estimulación crónica del receptor AT1 lleva a HC y fibrosis, mientras

que las señales que inicia el AT2 llevan a la cascada BK-NO-GMPc, produciendo

vasodilatación, desfosforilación proteica, y estimulación de fosfolipasa A-2 (que entre otros

efectos provoca formación de ácido araquidónico, generador de PGI2). El tono vascular

adecuado se mantiene por un balance entre la producción endotelial de vasodilatadores como

el NO y PGI2 y vasoconstrictores, como la Ang II y la ET-1. El endotelio además libera

citoquinas y factores de crecimiento que modifican las condiciones celulares de los tejidos[16].

La disfunción endotelial se asocia a vasculopatías, favorece la presencia de vasoconstricción,

e induce expresión de factores locales como citoquinas proinflamatorias, quimioquinas,

moléculas de adhesión, y PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) - con resultantes proceso

inflamatorio y trombosis - que afectan la capacidad inhibitoria del NO sobre la migración y el

crecimiento de CMLV. La disfunción endotelial favorece el espasmo vascular, la proliferación

de CML, la trombosis y el EOx[17]. Los efectos proinflamatorios de la Ang II en la pared vascular

se suman a los de otros factores de riesgo, como la dislipidemia, el tabaquismo, y la diabetes

mellitus.

La Ang II ejerce influencias poderosas sobre la acumulación colágena en los tejidos y

migración celular. Es muy importante el papel que desempeña en el mantenimiento de la


65

integridad anátomo-funcional de la pared arterial y en procesos que regulan la PA. Como factor

causal en el desarrollo de fibrosis[79,80]

, actúa directamente sobre los fibroblastos

(probablemente a través de receptores AT1 que median una respuesta mitogénica e inducen

expresión de genes de matriz extracelular). Esos receptores también influencian la contracción

de las gelatinas colágenas por los fibroblastos y la expresión de integrinas. La Ang II estimula

la síntesis de colágeno y el crecimiento de las CMLV en cultivo y promueve la proliferación de

células simil-fibroblasto ; parece ser responsable – directo, o en combinación con factores de

crecimiento - de la acumulación de colágeno fibrilar en el intersticio cardíaco en la enfermedad

hipertensiva. En la producción de colágeno intervienen factores generados por los miocitos que

interactúan con los fibroblastos: como el TGF-β, la osteopontina (OPN) y la ET-1[81]. La OPN,

que procede de los miocitos cardiacos, parece ser importante mediadora del remodelamiento

inducido por Ang II. La ET-1 estimula la producción de colágeno I y III en las CMLV coronarias.

La Ang II atenúa la producción de MMPs y aumenta la de TIMP-1 (Tissue-Inhibitor Metallo-

Proteinase 1) por las CE, y además regula el sistema funcional miocítico de aldosterona, de

muy importante papel en la fibrosis cardiaca. Hay evidencias que vinculan a la OPN como

mediadora crítica de los efectos cardiacos proinflamatorios y profibróticos de la Ang II. La OPN

interactúa con receptores de adhesión, y su función es alterada por enzimas como la trombina

y kinasas. Se ha encontrado elevada expresión del mRNA de la OPN en el ventrículo izquierdo

hipertrofiado y fibrótico de ratas con altas concentraciones miocárdicas de Ang II. En el ser

humano la hipertrofia y fibrosis miocíticas muestran una importante inmunoreactividad para la

OPN. En cultivos de células cardiacas y endoteliales se ha demostrado que la Ang II estimula

la expresión de OPN, probablemente por acción de las ROS y las MAPKs, actuando como

mediadora la aldosterona[81]. La Ang II afecta la función cardíaca y el crecimiento miocítico,

como es notorio cuando en el tratamiento de la HTA con IECAs se logra reversión de la HC,

efecto no observable con otras drogas hipotensoras, por lo que se colige que tal reversión o no

depende exclusivamente del descenso de la PA. Promueve crecimiento miocítico a través de

receptores AT1 que inducen fosforilación de MAPK y de caminos de señalamiento, con

contribución del receptor de EGF (Epidermal Growth Factor)[82]. Durante el desarrollo de HC en

la HTA, la alteración del colágeno y de sus fenotipos se produce especialmente durante la fase

crónica de la misma, tanto en humanos como en ratas, y el captopril, juntamente con

normalización de la PA, causa regresión de la hipertrofia y reversión de la alteración de los

fenotipos de colágeno. La activación de receptores AT1 contribuye importantemente a la

producción de HC. La Ang II actúa en parte a través del TGF-β1 quien influencia

importantemente la producción de matriz extracelular por los fibroblastos – en especial de

colágeno y fibronectína - característica del proceso de reparación. La fibronectina es un

indicador sensible de cambios en el fenotipo de los fibroblastos cardíacos, y su presencia

precede la apariencia morfológica de fibrosis[83]. El TGF-β requiere para la acción citada

factores de apoyo, tales como proteínas receptoras o activadoras. La activación del AT2 se

opone al efecto causante de HC del AT1[24] y además se conoce que la inhibición del AT2

amplifica el aumento del crecimiento propuesto por el AT1. En corazones humanos


66

disfuncionantes hay disminución de los AT1, mientras que el número de AT2 no cambia o está

aumentado[24]. Según Leri y col.[84] la Ang II puede inducir apoptosis de miocitos aunque no de

fibroblastos. En la HC la Ang II deprime la función diastólica, y los IECAs la mejoran[85,86]. En la

sobrecarga de presión hay aumento de expresión del mARN del A'geno y del receptor AT1 en

el ventrículo. El A'geno se muestra aumentado en el subendocardio y presenta una distribución

similar a la del ANP (Atrial Natriuretic Peptide)[87]. El ANP regula los niveles de ARNm de renina

y A'geno en los fibroblastos cardíacos recién formados[88].

Se ha postulado que la Ang II es la responsable directa de la HC; de allí la importancia que

se le asigna a su receptor, el AT1, ubicado en la superficie de los miocitos cardíacos.

Los IECA,

los bloqueantes beta-adrenérgicos y los antagonistas cálcicos reducen la HC, siendo los

efectos más pronunciados con los primeros[89]

. La Ang II puede actuar directamente sobre el

miocito para influenciar el crecimiento celular[90,91].

La activación a largo plazo del SRA cardíaco lleva a HC, que es independiente de los

niveles sistémicos de Ang II. Puede suceder que el sistema local autacoide de SRA esté

activado selectivamente en el corazón sobrecargado, y que la Ang II circulante permanezca en

niveles normales. El aumento del estrés de pared activa al SRA, con consiguiente incremento

de la Ang II, quien sería la responsable de la mayor rigidez cardíaca y del remodelado (y de la

fibrosis). Se observa además, en la IC, activación del gen de la ECA.

El efecto de la Ang II sobre la masa ventricular no se correlaciona con la presión sistólica[90]

,

aunque se ha señalado que el estiramiento mecánico induce HC y aumento del inotropismo.

Según Cingolani y col.[92] la Ang II activa al receptor ETA de la ET-1, generando aumento de la

producción de ROS, estimulación del intercambiador Na+/H+ (NHE), y activación del

intercambiador Na+/Ca2+ (NCX) (modo reverso). La Ang II está fuertemente involucrada como

causa de la existencia de HC (HC), remodelamiento y apoptosis. Estos efectos se deben al

accionar del SRA sistémico y del o de los SRAs tisulares locales. El estiramiento de los

miocitos vinculado a la presencia de sobrecarga, estimula la liberación de Ang II, que actúa

como mediador inicial de la respuesta hipertrófica. La interrelación de efectos producidos por la

Ang II y los vinculados al estiramiento de los miocitos (como pasa en la HTA) puede estar

involucrada en el efecto Anrep (lenta respuesta de fuerza al estiramiento)[93]. a través de la vía

Ang II/ET-1/NADPH/ROS/NHE/NCX[25,92,93].. En la HTA esencial hay correlación entre tasas

correspondientes de excreción de Na+ y exagerada respuesta de HC. De esta forma puede

inferirse que una inadecuada supresión de Ang II favorecerá cambios estructurales del VI en

respuesta a un aumento de carga. En este caso también se encuentran una elevada

(inapropiada) concentración de aldosterona, causante del aumento del contenido miocárdico de

colágeno[93] (la alta ingesta de sal incrementa los niveles de aldosterona). En la HTA la

alteración del colágeno y de sus fenotipos se observa durante la fase crónica de desarrollo de

la HC[94,95]. La Ang II, aisladamente o particularmente en combinación con otros factores de

crecimiento, tiene un significativo efecto en la producción de colágeno; allí intervienen

importantes factores generados por los miocitos cardiacos que interactúan con los fibroblastos.

Takizawa y col.[96] sugieren que el NO modula la proliferación de fibroblastos inducida por la


67

Ang II durante la fibrosis cardíaca. Los efectos sobre fibroblastos de la administración de Ang II

se exacerban cuando se agrega un inhibidor de la sintasa de NO.

Luego de la activación de AT1 se produce una cascada de señales intracelulares que inician

la transcripción de genes específicos cardíacos. Están involucrados las familias MAPK y la

JAK/STAT tirosina-kinasa (Janus-activated kinase/Signal Transduction and Activators

Transcription), que induce la expresión del proto-oncógeno c-fos[12,97,98] . En los vasos el

estiramiento de las CMLV activa la MAPK siendo intermediarios la Ang II y la ET-1[99]. La Ang

II aumenta la producción de ET-1 en la pared de los vasos sanguíneos: ha sido probada la

acción mitogénica e inductora de síntesis proteica de la ET en CMLV en cultivo. Es un

poderoso mitógeno para muchos tipos celulares: induce hipertrofia e hiperplasia de las CMLV,

por efecto directo a través de la vía ERK, o indirectamente al aumentar la producción de TGF-β

(Transforming Growth Factor beta), PDGF (Platelet Derived Growth Factor), FGF (Fibroblast

Growth Factor), PAF (Platelet Activated Factor), IGF-1 , ET-1 , y OPN, destacándose entre ellos

el PDGF y el TGF-β[12].

Se ha visto que la fosfatasa-1 MAPK

activada por el AT2 está involucrada en la

apoptosis[100,101]

, que se inhibe cuando se

fosforila (activa) el Bcl-2, que es

antiapoptótico. La activación del AT2 inhibe

la activación de la MAPK, provocando

inactivación de Bcl-2 e inducción de

apoptosis[102]

.

Dentro de los efectos vasculares de la

Ang II están las trombosis[16].. El endotelio produce t-PA ( Tisular Plasminogen Activator), de

acción crucial en la fibrinolisis endógena. La Ang II inhibe la fibrinolisis al aumentar la

expresión de PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1). Los IECA aumentan la expresión de t-

PA inducida por BK, y el bloqueo del receptor AT1 también mejora el comportamiento

fibrinolítico[103]. Figura 1.

Se arriba entonces a la conclusión de que el SRA sistémico y el local están involucrados en

el remodelado estructural de los compartimientos miocítico y no-miocítico, explicándose así el

efecto “cardioprotector” de los IECAs y BRAs. El propranolol bloquea la necrosis miocítica y el

daño de la vasculatura coronaria causada por Ang II . Este daño sería iniciado por la liberación

local de catecolaminas facilitado por la Ang II, aunque la injuria sería leve y corta por la

regulación hacia abajo de receptores que se ve al tercer día. También tienen influencia los

receptores α1-adrenérgicos. La producción de matriz extracelular por los fibroblastos cardiacos

es una muy bien caracterizada característica del proceso de reparación[80,104,105]. Además la

Ang II aumenta la producción endotelial de ET-1[25], efecto que se revierte con un antagonista

de la ET-1[105].

Puede afirmarse que el aumento crónico de los niveles de Ang II es un determinante mayor

en la fisiopatología de la HC y la IC congestiva. Krüger y col.[108] han demostrado que la Ang II

Figura 1. SRA y fibrinolisis. Tomado y adaptado de Brown MJ, Vaughn DE. Heart Fail Rev 1999,3:193-198

Kininogeno

Bradiquinina

Péptidos inactivos

t-PA

Kalikreína

El SRA regula el balance vascular de fibrinolisis

CMLV

Angiotensinógeno

ANG I

PAI-1

Renina

ANG II

CE

ANG IVAldosterona

Adaptado de: Brown NJ, Vaughn DE. Heart Failure Reviews. 1999;3:193-198.

ECA


68

puede promover un cambio en la expresión de las isoformas de titina.con subsecuente

modulación de la rigidez miocárdica, más aumento de la sensibilidad al Ca2+, y de eventos de

señalamiento mecano-eléctricos, independientemente de otros mecanismos productores de

hipertrofia.

El receptor AT2 inhibe el crecimiento miocítico. En el corazón insuficiente hay disminución

de la expresión de AT1 y aumento de la de AT2. . Experimentalmente, los ratones carentes de

AT2 tienen regulación hacia debajo de la sintasa del NO y reducción de los niveles de

GMPc[109]. Oishi y col.[110] demostraron que los ratones carentes de AT2 presentan después de

infarto de miocardio, mayor HC y remodelamiento, acompañados de disfunción sistólica y

diastólica, y mayor mortalidad - comparados con ratones sin carencia del receptor. Los

receptores AT2 activan la cascada BK/NO/GMPc y estimulan las enzimas proteína tirosina

fosfatasa y serina/treonina fosfatasa: la primera inactiva a la MAPK activada por el receptor

AT1, y la segunda revierte las respuestas mitogénicas y pro-hipertrofia inducidas por el AT1 [52,91].

Efectos renales

En la IC, como consecuencia de la disminución del volumen minuto y de la hiperactividad

simpática se activa en el riñón el SRA, pero también puede ocurrir que el sistema local

cardiaco autacoide de SRA esté activado selectivamente en el corazón sobrecargado, y que la

Ang II circulante permanezca en niveles normales[111].

El eje renina/ECA/Ang II/AT1 provoca aumento de la PA, vasoconstricción renal, disminución

de flujo renal y de la tasa de filtración glomerular (FGL), estimulación del transporte de sodio en

el túbulo proximal y aumento de la concentración de la orina, mientras que el eje ACE-2/Ang-

(1-7)/Mas, actuando a través de la inhibición de las vías dependientes de la MAPK o de la

COX-2, o por medio de estimulación de la vía BK/NO/GMPc, se opone al accionar del primero,

reduciendo la PA, provocando vasodilatación de vasos intrarrenales, aumentando el flujo renal

y el FGL, inhibiendo el transporte de sodio del túbulo proximal e induciendo diuresis[112,113]. Es

fundamental la existencia de un balance entre los dos ejes mencionados: por ejemplo el

accionar en exceso del primero está fuertemente involucrado en la fisiopatogenia de

enfermedades renales agudas o crónicas, El mal comportamiento del eje ACE-2/Ang-(1-7)/Mas

se asocia con aumentos de la PA o de isquemia renal aguda e injuria de reperfusión[34,113].

Cuando se administra por vía endovenosa una baja dosis de Ang II se observa aumento de

la resistencia vascular renal y disminución del flujo renal, sin afectar el filtrado glomerular

(FGL), con lo cual aumenta la fracción de filtración (FrF), o sea la relación entre FGL y flujo

plasmático renal, pero con dosis mayores, aparte de la reducción del flujo renal aparecerá

caída del FGL; pero la FrF permanecerá elevada, dado que la disminución de FGL será

proporcionalmente menor que la del flujo sanguíneo,. Quiere decir que la limitada activación del

SRA producirá principalmente aumento de los niveles de sodio tubulares, mientras que cuando

la activación es intensa (p.ej. cuando hay una caída importante del volumen sanguíneo


69

circulante), la Ang reducirá el flujo renal que ayudará a sostener a la PA mientras estimula la

reabsorción de sodio. El sodio se reabsorbe principalmente en el túbulo proximal, lugar de

localización preferente del receptor AT1. Cuando son altos los niveles de Ang II, se inhiben los

transportadores Na+-H+, Na+-HCO3- y Na+-K+-ATPasa. La estimulación del receptor AT1

provoca vasoconstricción y retención de sodio, mientras que la de AT2 genera vasodilatación y

natriuresis (estos últimos efectos mediados por NO, BK y GMPc). Para el efecto natriurético es

probable que intervenga la Ang III.

El SRA cumple funciones endocrinas, paracrinas e intracrinas en el riñón. En el riñón están

presentes todos los componentes del sistema, incluyendo el A'geno; ECA; receptores AT1,

AT2, AT4 y Mas; Ang-(1-7); y Ang III y IV. Hay un mecanismo barorreceptor que sensa la caída

de presión sanguínea en la arteriola aferente e inicia la estimulación de la secreción de renina.

La PA debe descender a menos de 90 mms de Hg, para que se estimule la secreción de renina

y se active el SRA, como forma de reestablecer el equilibrio hemodinámico. Los mecanismos

involucrados en la transducción de la señal dada por la caída de presión y la liberación de

renina no son conocidos en toda su extensión, aunque se sabe que participan los canales de

Ca2+ activados por estiramiento, la ET-1 y las prostaglandinas[112]. Aparte del estímulo por caída

de presión, la producción de renina es estimulada por la activación simpática.. Otra forma de

estimulación de producción de renina es la disminución crónica del aporte de ClNa a la mácula

densa (intervienen mediadores como la adenosina, el NO y prostaglandinas). Se ha visto

además que existe un control metabólico de la secreción de renina, interviniendo al respecto el

α-glutarato y el succinato (provenientes del ciclo de Kerbs) como ligantes de GPCR, que por

esa vía activan a las ERK172 y las MAPK[112].

Los receptores AT1 se encuentran en abundancia en las arteriolas aferentes y eferentes, en

células mesangiales y endoteliales y en podocitos. También están presentes en las células

medulares intersticiales, entre los túbulos renales y los vasa recta.

La Ang II induce reducción de la FGL y del flujo plasmático glomerular e incrementos de la

resistencia vascular tanto de las arteriolas glomerulares aferentes como de las glomerulares

eferentes. La disminución del FGL sería consecuencia de la reducción del coeficiente de

ultrafiltración glomerular (Kf) , efecto probablemente debido a cambios en la contractilidad de

células mesangiales. Cuando existe disminución de la producción del NO por disfunción

endotelial, aumentan marcadamente las respuestas a la Ang II de las arteriolas aferentes. La

Ang II modula (aumenta) la sensibilidad del mecanismo de retroalimentación túbulo-glomerular

(aunque no es mediadora directa), consistente en que cuando varía la concentración de los

solutos en el fluido tubular, a nivel de la mácula densa, se trasmiten señales a las arteriolas

aferentes y células mesangiales para que se dilaten o contraigan para mantener la estabilidad

de la carga filtrada. Otro efecto importante de la Ang II es el de retención de Na+. Cuando hay

altos niveles de la hormona se producen retenciones de Na+ y agua a través de acciones

directas sobre el transporte tubular renal.

El A'geno se expresa en las células del túbulo proximal renal[34,112] y asi estimula la tasa de

reabsorción proximal de sodio, y continua su camino hacia los segmentos distales del nefrón,


70

dando lugar a mayor formación de Ang I y Ang II. Se han demostrado niveles urinarios

aumentados de A'geno en hipertensos no tratados con bloqueantes beta-adrenérgicos o

IECAs, y que tales mayores niveles del sustrato se correlacionan con la PA en humanos. El

receptor de prorrenina se localiza en el pulmón. cerebro, placenta y riñones. La renina y la

PRen se localizan primariamente en la CYGR, arteriolas aferentes e interlobulares, donde se

activa la renina por disminución de la concentración de sodio. La activación por la Ang II

estimula la producción de aldosterona, que produce retención de Na+ y excreción de K+, a

través de los receptores mineralocorticoides en los segmentos cortical y de conexión del túbulo

colector. La Ang II aumenta las concentraciones urinarias en el túbulo colector y en los

conductos colectores. Tiene importancia fundamental en esos aspectos la formación intrarrenal

de Ang II. El efecto antinatriurético de la Ang II se produce más por aumento de la reabsorción

tubular que por la reducción de FGL. En concentraciones fisiológicas la Ang II estimula la

reabsorción tubular proximal, mientras que más altas concentraciones la disminuyen. La

reabsorción del Na+ se acopla con la de bicarbonato (mediada por inhibición de la

adenilciclasa).

La Ang II sería responsable de proliferación y apoptosis de células epiteliales tubulares

proximales en determinadas circunstancias. También se estima como muy posible que la Ang II

sea inductora de EOx en los túbulos proximal y distal. Hay mayor expresión de componentes

de la NADPH oxidasa y disminución de la expresión de superóxido dismutasa (SOD) en la

corteza renal.

En el túbulo distal la Ang II aumenta la reabsorción de bicarbonato. También estimula al

trasportador Na+/H+ (NHE). Estos efectos, junto con la ya comentada reabsorción proximal,

contribuyen a una mucho mayor eficacia de la conservación de Na+. En los túbulos colectores

la Ang II aumenta la secreción de H+ y la absorción de Na+ (sin producir alcalosis). Aumenta

asimismo los mecanismos de concentración urinaria, provocando mayor reabsorción de agua

Efectos metabólicos

La Ang II atenúa los efectos metabólicos cardiovasculares y musculares de la insulina, por

medio de la generación de ROS y activación de moléculas pequeñas de bajo peso molecular

RhoA y Rac-1. Hay fuertes evidencias de que la Ang II contribuye a la resistencia a la insulina y

a otros integrantes del síndrome metabólico tales como HTA, dislipidemia, obesidad central,

esteatosis hepática, enfermedad renal crónica, y proteinuria[114]. Posee efectos

proinflamatorios y promueve remodelación, apoptosis, fibrosis y también produce oxidación de

lípidos y proteínas, causa además injuria celular y vasoconstricción. La generación de ROS es

responsable de esos efectos. Por su parte los ROS activan factores de transcripción como el

TNF-α (Tumor Necrosis Factor-alfa), MCP-1, IL-6 y Proteína C reactiva. El TNF, por su lado,

impide la activación de la sintasa endotelial de óxido nítrico (eNOs) mediada por la insulina y el

IGF-1 asi como los efectos antiapoptóticos de la insulina y del IGF-1.


71

La Ang II tiene efecto anorexígeno central y causa pérdida de peso corporal[115,116] . Tanto

la Ang II como la N-A tienen efectos catabólicos. Tambien contribuye al estrés oxidativo (ver

más adelante) e induce apoptosis[117] . Ver Tabla 4-II.

Participación del SRA en el envejecimiento

El envejecimiento se asocia con cambios estructurales y funcionales vasculares, tales como

aumento del espesor íntima-media, rigidez vascular y estado proinflamatorio, todo ello

relacionado al aumento de Ang II[118]. Las paredes vasculares o las CLMV (en ratas) tienen

sobreabundancia de componentes del SRA, y de importante efectores como el TGF-β, la MMP-

2, la ET-1, el MCP-1 y ROS. La MMP-2 tiene como mediador a la calpaína-1, molécula ligada al

estado de carga de Ca2+ celular, de importancia en la regulación de proteolisis de enzimas

claves y proteínas estructurales asi como en respuestas proinflamatorias. El aumento de MMP-

2 es característico del envejecimiento arterial y juega un rol importante en la migración de

CMLV y degradación de elastina. La calpaína parece ser eje en la cascada de señalamiento

Ang II/MMP2, o sea que interviene importantemente en la progresión de la inflamación y del

envejecimiento arterial. Produce además proteolisis de vimentína y espectrina (intervienen en

ligadura y expansión de fibroblastos). Su presencia es necesaria para la producción de

hipertrofia miocítica inducida pór Ang II y para la secreción de MCP-1 de CMLV. La calpaína-1

activa al TGF-β1.

Estrés oxidativo

La HTA causada por Ang II depende de la producción de anión superóxido (O2*) o sea de la

presencia de estrés oxidativo (EO)[119-123]. La NADPH oxidasa (Nox) es la fuente del anión, y es

activada por la Ang II in vitro. In vivo, en ratones con p47phox deficiente (elemento constitutivo

esencial de la Nox), la infusión de Ang II tiene un efecto hipertensor sumamente atenuado, sin

que se observe aumento del O2*. En experimentos en ratones pudo constatarse que la Ang II

no produce aumento de la producción del anión por las CE, cuando se les despoja de p47phox .

Hay entonces un papel fundamental de la oxidasa de la NADPH y su constituyente p47phox en el

EO y en la respuesta hipertensiva.

La HTA que se induce en ratas por medio de la Ang II está vinculada con una gran

producción del O2*, que impide la acción vasodilatadora vascular del NO, y participa en la

oxidación de LDL, en la activación de proto-oncogenes tales como el c-fos y c-jun, y en

promover crecimiento celular y en la activación de moléculas proinflamatorias.

Según Luther y col.[123] la Ang II promueve EO, activa al NF-KB, e induce la expresión de

citoquinas inflamatorias tales como IL-6 y Proteína C reactiva (PCRas) altamente sensible. Los

isoprostanos F2 séricos, que son el producto de la peroxidación por radicales libres del ácido

araquidónico y marcadores de EO, aumentan en individuos hipertensos, luego de la infusión

aguda de Ang II. Los isoprostanos F2 urinarios están aumentados en pacientes con HTA

renovascular. Hay además evidencias que la aldosterona exógena aumenta las

concentraciones de IL-6 circulante y que los antagonistas de los receptores míneralo-


72

corticoides atenúan el aumento de la IL-6 inducida por Ang II, sugiriendo estos hallazgos que la

aldosterona endógena contribuye a los efectos proinflamatorios de la Ang II.

La Ang II induce hipertrofia miocítica en la rata a través de la producción celular autocrina de

endotelina que a su vez gatilla la producción de ROS[25,92] , llevando a la puesta en marcha del

intercambiador Na+/H+ y éste a su vez al Na+/Ca++ (acción reversa), siendo el resultado

aumento del inotropismo. Rajagopalan y col.[124] han detectado que ciertas formas de HTA

asociadas con altos niveles de Ang II circulante muestran singulares efectos vasculares por el

aumento de MLV, debido a un incremento de la producción del O2* vascular (por un mecanismo

dependiente de la activación de la oxidasa NAD(P)H).

Las infusiones de Ang II aumentan los niveles de O2* en segmentos aórticos de la rata,

mientras que infusiones de N-A , que producen el mismo efecto presor, carecen de efecto

sobre la producción del radical libre[125]. Este efecto estresante puede ser suprimido con un

bloqueador del receptor de Ang II, o con liposomas que contengan superóxido dismutasa

(SOD).

La Ang II impide la vasodilatación vascular en ratas, al aumentar el O2* por medio de la

NADPH oxidasa ligada a la membrana (el anión aumenta sobre todo en el endotelio y en la

adventicia). Esto se revierte con la administración de eNOs (Oxido Nítrico sintasa endotelial),

pero no con SOD . La generación de O2* está aumentada en la SHR-SP (Spontaneous

Hypertensive Rat-Stroke Prone), producido por el endotelio a través de la eNOs.

Estimulación de producción de Aldosterona

La corteza suprarrenal produce hormonas míneralo-corticoideas y gluco-corticoideas. De las

primeras la principal es la aldosterona, que actúa principalmente en el epitelio de los riñones,

glándulas salivales y colon. Tiene receptores de gran afinidad que se encuentran en el hígado,

cerebro, hipófisis y monocitos[126]. Su característica acción hormonal es de producir retención

de sodio y excreción de potasio.

El sustrato para la síntesis de aldosterona es el c olesterol, que luego de ser captado por la mitocond ria es convertido en pregnenolona en el llamado “camino pr ecoz” (con intervención de la enzima P450). La pregnenolona, por acción de la isoenzima II de la 3 β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3 β-HSD) es convertida en progesterona. La progesterona es hidroxilada a 1 7αααα-OH pregnenolona por medio de la actividad de la CY P 17α−α−α−α−hidroxilasa La hidroxilación de progesterona en la zona g lomerulosa, o de la 17 αααα-OH en la zona fasciculada es mediada por la 21-hidroxilasa produciéndose desoxicorticost erona u 11-desoxicortisol. El paso final en la bios íntesis del cortisol se produce en la mitocondria, a través de la conversión del 11-desoxicortisol en cortisol por medio de la enzima Citocromo P11B1 (CY P11B1) o 11 ββββ-hidroxilasa. En la zona glomerulosa la progesteron a por acción de la 21-hidroxilasa se convierte en desoxic orticosterona, luego en corticosterona por medio de la 11ββββ-hidroxilasa o la CYP11B2 (aldosterona sintasa) pudi endo esta última ser requerida para la conversión d e corticosterona en aldosterona a través de la interm edia 18-OHcorticosterona (este último es el “camino tardío”). O sea que CYP11B2 puede producir 11 ββββ-hidroxilación, 18-hidroxilación y 18-metiloxidació n. La mayor proporción de córticosterona y DOCA s e produce en la zona fasciculada , mientras que la mayoría de la 18-hidroxicórticosterona se produce en la zon a glomerulosa. Para su secreción tiene dependencia del ACTH[125]. La presencia de exceso de aldosterona es un factor fisiopatológico importante en la HVI y

en la IC, más allá de las alteraciones de la PA que puedan existir[127-129]. Se encuentran

receptores mineralocorticoides (RMC) en el corazón, cerebro y riñón de la rata, que han sido


73

clonados y que tienen alta afinidad tanto para aldosterona como para cortisol. Hay un RMC

específico en los miocitos cardiacos[130]. Además, se ha demostrado que el miocardio mismo es

capaz de producir aldosterona[126].

Los mayores reguladores de la secreción de aldosterona son la Ang II, el ión K+, y el

ACTH[131]. El ACTH, cuando estimula en forma continua, tal como puede ocurrir en el estrés

crónico, produce disminución de la secreción de aldosterona. Ejercen una acción estimulante

menor la Ang III, la ET-1, vasopresina y serotonina, siendo inhibidores la somatostatina, el

ANP, la endorfina β, dopamina, y la digoxina.

La hormona regula el transporte de Na+ en las células cardiacas[132]. Directamente estimula

la síntesis del mARN de la Na+,K+-ATPasa y la acumulación de proteínas en las células

cardiacas[133] . También activa al cotransportador Na+-K+-2Cl- para aumentar la entrada de Na+

y estimular la bomba Na+-K+[133,134]. Otra acción es la de regular la entrada de Ca++ en los

miocitos[135,136].

En anillos vasculares con conservación de endotelio, la aldosterona atenúa rápidamente la

vasoconstricción inducida por fenilefrina. El efecto de la aldosterona es potente, altamente

específico y depende de la eNOs . La activación de la eNOs mediada por la aldosterona es

dependiente de la fosfatidil-3-inositol kinasa. La presencia de aldosterona provoca activación

de la ERK y p70 S6 kinasa de las CE y de las CMLV, que también dependen de la fosfatidil-3-

inositol kinasa. O sea que la aldosterona modula la reactividad vascular.

En las suprarrenales el SRA local regula la producción de aldosterona[137]. En la IC se

observa regulación hacia arriba de la producción de aldosterona por la ET-1 en pacientes

previamente tratados con IECA y diuréticos. La droga bosentán, antagonista de ET-1, reduce

significativamente los niveles plasmáticos de aldosterona en pacientes con IC[129].

En el tratamiento de la IC con IECA se observa que los efectos beneficiosos disminuyen

progresivamente a través del tiempo. Esto ha sido interpretado vinculado a “escape de

producción de Ang II” o a “escape de producción de aldosterona”. El primero se explica por la

presencia de vías alternativas de producción de la hormona como la de la quimasa. En el caso

de la aldosterona se debería al aumento de la potasemia inducido por los IECA. La aldosterona

formada por este “escape” atenuaría los efectos de los IECA, dando lugar a la llamada

“resistencia a los IECA”[130].


74

Dentro de los efectos perjudiciales de la aldosterona tenemos[131-135]

(ver Figura 2 ): 1)

Pérdida de Mg++ y K+ por aumento de su excreción urinaria, mas retención de Na+; 2)

potenciación de las catecolaminas; 3) Inducción de arritmias ventriculares; 4) Inducción de

hipertrofia y fibrosis miocárdica; 5) vasculopatía por disfunción endotelial, con aumento de

retención de Na+ por las CMLV, mayor generación de ROS, hipertrofia de CMLV, estimulación

de la síntesis de TGFβ-1 y regulación hacia arriba de receptores de Ang II; 6) aumento de la

síntesis de PAI-1, inhibiendo así la fibrinolisis; 7) atenuación de los barorreflejos; y 8).

desarrollo de nefroesclerosis maligna. Además eleva la PA. La aldosterona eleva

especificamente los niveles de AMPc

en las CMLV y fosforila la CREB

(cAMP-response elements binding

protein)[127].

La aldosterona[136]: 1) aumenta el

contenido de NADPH, favoreciendo la

formación de O2* aumentando así el

EO,. 2) Induce inflamación vascular,

3) induce isquemia y necrosis

miocárdica, 4) aumenta la síntesis de

colágeno en los fibroblastos, 5)

regula el PAI-1, 6) disminuye la

actividad de los barorreceptores y la función refleja autonómica, 7) bloquea la captación

miocárdica de N-A, 8) estimula apoptosis, 9) inhibe la síntesis de NO, 10) promueve disfunción

endotelial.

Puede concluirse entonces que la hormona tiene efectos específicos sobre el corazón. Es

probable que su acción a nivel celular se centre en el intercambio iónico. La aldosterona tiene

además la capacidad de inducir o inhibir la síntesis de numerosas proteínas y de colágeno por

los fibroblastos[137-141].

En la IC se produce “fibrosis intersticial reactiva” con acumulación de colágeno en el

miocardio, observándose regulación hacia arriba de las MMPs; todo ello se acompaña con

niveles elevados de aldosterona. Se ha visto disminución marcada de la fibrosis reactiva

(perros) merced al tratamiento con eplerenona, antagonista de la aldosterona[141].

Estos efectos perjudiciales de la aldosterona explican porque los antagonistas de la

hormona son beneficiosos en el tratamiento de la IC[141-146]..

Se han descrito efectos “no genómicos” de la aldosterona en células epiteliales, CMLV,

células musculares esqueléticas y colónicas renales[146-152]. Son asi denominados por su

velocidad, independencia de la síntesis proteica, y no ser inhibidos por la espironolactona. Se

producirían a través de cambios en distintos tejidos del pH intracelular, del Ca++ intracelular y

del Na+ intracelular. Asi se ha visto que la aldosterona tiene efectos rápidos en el intercambio

Na+/H+. No está aclarado aún el mecanismo del efecto rápido inotrópico de la aldosterona. La

Figura 2. Efectos perjudiciales de la aldosterona, según McMahon[99]

McMahon EG. Current Opinion Pharmacol. 2001;1:190-196.

Efectosprotrombóticos

Pérdida de K+

y de Mg++

Injuria eInflamación

vascular

Fibrosismiocárdica

Efectoshipertensores

centrales

Disfunciónendotelial

Arritmiasventriculares

Retenciónde Na+

Potenciacióncatecolaminas

Efectos perjudicialesde la Aldosterona

Enfermedad Cardiovascular


75

espironolactona también produce efectos inotrópicos positivos, que además son aditivos a los

de la aldosterona.

Oberleithner[153] ha demostrado que la aldosterona, actuando a través de los RMCs,

estimula la entrada de Na+ y agua en las células.. Estas células por esa razón edematizadas,

disminuyen de tamaño cuando se suministran concentraciones micromolares de amiloride

(concentraciones que no inhiben el intercambio de protones), probablemente por inhibición de

un canal de Na+ (similar al de células del túbulo contorneado distal del nefrón). Los efectos

estimuladores de los canales de Na+ serían inducidos por un efecto genómico de la

aldosterona, que produce entrada de Na+ y despolarización, creándose un gradiente

electroquímico que provoca la acumulación de agua. La hinchazón celular activa la bomba

Na+/K+ATPasa (mayor entrada de K+). El mismo investigador ha demostrado que la

aldosterona induce crecimiento del 15 al 28% del núcleo de las CE, el cual desaparece a los

30 minutos. La hinchazón de las CE provocada por la aldosterona podría afectar la resistencia

al flujo de las pequeñas arterias..

Schiffrin[154], comentando el trabajo de Oberleithner, señala que la aldosterona ha sido

implicada en la inducción de fibrosis en el corazón ,vasos y el riñón, sobre todo cuando hay una

dieta rica en Na+. Ciertos efectos atribuidos a la Ang II, tales como remodelación vascular,

disfunción endotelial por EOx e inflamación pueden – al menos en parte- ser ocasionados por

la aldosterona. Los efectos inflamatorios vasculares y cardiacos inducen incrementos de

mediadores tales como NFkB , AP-1, VCAM-1, y ET-1. Sin embargo hay algunas

investigaciones que señalan que la aldosterona puede ejercer efectos beneficiosos a través de

la activación final de la NOs. Además estimula la producción de ET-1 en el riñón, los vasos

sanguíneos y el corazón.

No se sabe bien porque los antagonistas de la aldosterona disminuyen la mortalidad

cardiovascular y la isquemia. La aldosterona provoca disfunción endotelial y en

experimentación animal aumenta la infiltración de macrófagos y aterosclerosis. Las células

endoteliales (CE) coronarias y aórticas expresan ARNm de RMC y proteínas y los RMC de las

CE median en la transcripción de genes dependientes de la aldosterona. La aldosterona

estimula el gen de ICAM-1 y expresión de proteínas en las CE de las arterias coronarias,

procesos estos que son inhibidos por la espironolactona. La aldosterona propicia la adhesión

de leucocitos a las CE y la espironolactona inhibe ese efecto[155]. Otro aspecto que debe

destacarse es el hallazgo de receptores míneralo-corticoides en el cerebro que producen

estimulación del SNS, y pueden causar aumento de la PA así como respuestas inflamatorias.

Estimulación de producción de Vasopresina

La arginina vasopresina (AVP) es un nonapéptido de peso molecular 1.099 sintetizado en el

hipotálamo, En años anteriores se tuvo en cuenta su potente efecto vasoconstrictor, pero

luego se vió que también aumentaba la permabilidad al agua en los tubos colectores del riñón,

incrementando la reabsorción de la misma, razón por la cual también se la conoce como


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Hormona Antidiurética. Cuando en el nonapéptido se sustituye la isoleucina ubicada en

posición 3 por fenilalanina se constituye la oxitocina (Ox), que tiene acción constrictora uterina

potente[112,156]. Juntamente con neurofisina que posee 95 aa y un glucopéptido de 39 aa,

forman la prohormona denominada preproneurofisina II, que se sintetiza en las células parvo y

magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular, desde donde es transportada al

lugar donde se almacena (en forma de gránulos) y secreta, el lóbulo posterior de la hipófisis[157].

La secreción de vasopresina se produce en respuesta a la hiperosmolaridad o a la acción

estimulante de la Ang II, que actúan en conglomerados magnocelulares del hipotálamo, tales

como el órgano subfornical y células del órgano vascular de la lámina terminalis o del núcleo

mediano preóptico, que producen la hormona que luego almacenan en el lóbulo posterior de la

hipófisis (constituido por los axones de las células magnocelulares y parvocelulares ubicadas

en los núcleos mencionados). Se encuentran además en el cerebro, varios conglomerados

parvocelulares, localizados en el núcleo paraventricular cerebro, en la stria terminalis, la

amígdala media y el núcleo supraquiasmático[158]. Sería importante su intervención en

funciones cerebrales, tales como la regulación de la agresión y la memoria, y se investiga su rol

en el estrés, la ansiedad y la depresión, o sea la integración del comportamiento humano

Los estímulos para la secreción de AVP aumentan el mARN (mensajero del Acido

Ribonucleico) y su trascripción en las neuronas magnocelulares. En ratas la deshidratación

acelera la transcripción y aumenta los niveles de los mARN de AVP y de oxitocina, mientras

que la hipoosmolarididad produce una disminución de esos mensajeros.

La cantidad de AVP almacenada en la hipófisis posterior es aproximadamente equivalente a

la cantidad de hormona suficiente como para mantener una liberación - en condiciones basales

- durante 30 a 60 días o en la caso de necesidad de liberación máxima, durante 5 a 10 días[159].

La deshidratación o la sobrecarga de sal estimulan la liberación de AVP, y si el estímulo es

prolongado e intenso puede llevar al agotamiento del almacenamiento. Experimentalmente se

observa retorno al estado fisiológico basal en 7 a 14 días, cuando en la experimentación se

permite al animal ingerir la cantidad normal de agua.

Cuando existe una hipovolemia lo suficientemente intensa como para causar un descenso

de la presión arterial se produce un abrupto y exponencial aumento en sangre del nivel de

AVP.

La AVP participa entonces principalmente en el sistema de regulación de la osmolaridad

pero también en el sistema de regulación de la presión y del volumen, aunque en este último es

francamente predominante la acción del SRAA.

La estimulación de la liberación de AVP se produce por disminución súbita del estiramiento

cardiaco por caída del volumen de carga ventricular – sensado por el mecanorreceptor

ventricular – y por el cese de la acción inhibitoria simpática de los barorreceptores carotídeo y

aórtico y directamente por activación de receptores hipotalámicos que sensan cambios

ósmóticos menores del 1%. El estímulo de la hipovolemia puede sobrepasar al efecto de la

disminución osmótica en forma tal que se puede estimular la liberación de AVP pese a la

existencia de hiponatremia significativa[159].


77

También son importantes estimulantes de la secreción de AVP la N-A y la Ang II.

La concentración plasmática normal de AVP es de 3 pgm/ml. Un leve aumento de esa

cantidad a 9 pg/ml reduce el flujo medular renal y ejerce potente efecto antidiurético al

aumentar la permeabilidad al agua del tubo colector. O sea que la AVP es la determinante

mayor de la tasa de excreción renal de agua. Cuando hay depleción de volumen e hipotensión

arterial pueden observarse altos niveles plasmáticos de AVP (20-400 pg/ml).

La AVP tiene 3 receptores: V1a, V1b (también llamado receptor V3) y V2 . El gen del receptor

V1a – mediador de vasoconstricción e hipertrofia miocárdica - se expresa en los vasos

sanguíneos de una amplia variedad de órganos y tejidos (células musculares lisas vasculares,

plaquetas, linfocitos y monocitos, corteza supararrenal y miocardio). Los receptores V2 se

encuentran principalmente en las células de los tubos colectores renales, donde estimulan a la

acuaporina-2 (proteína de los canales de agua celulares, que aumenta la permeabilidad de la

membrana celular al agua). El receptor V1b (o V3) modula la liberación de ACTH y de β-

endorfina. Cabe señala que la ACTH estimula la liberación de aldosterona (que puede provocar

retención de sodio y reabsorción de agua)[159]. En normales la estimulación de V1a no provoca

hipertensión, porque hay simultánea estimulación de V2 , que tiende a bajar la frecuencia

cardiaca y el volumen minuto. Niveles que superan los límites fisiológicos reducen la

contractilidad y el flujo coronario por mediación de V1a , mientras que en niveles fisiológicos

tienen efectos opuestos provocando ligero aumento de la contractilidad. En pacientes con IC

los niveles plasmáticos de AVP se encuentran elevados, sobre todo en los descompensados

que presentan hiponatremia. El aumento de AVP lleva a un incremento en el número de

canales de acuaporina-2 en los tubos colectores renales, con aumento de la reabsorción de

agua, aun en presencia de hiponatremia.

El aumento del retorno venoso por la reabsorción de agua consecutiva a la presencia en

exceso de AVP causa mayor precarga, aumento de la presión capilar pulmonar y de llenado

ventricular izquierdo. La vasoconstricción causa aumento de la poscarga[159].

Por todo lo señalado se ha considerado en el tratamiento de la IC que la inhibición de la

secreción de AVP puede tener efectos beneficiosos. El conivaptan antagoniza ambos

receptores de AVP e induce excreción de agua libre (disminución de peso corporal),

disminución de presión arterial y de péptido natriurético plasmático y de masa ventricular[160].

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fisiopatología de la insuficiencia cardiacainsuficiencia cardiaca crónica. prof.dr....

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