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FLUOROQUINOLONESDr M. Le Maréchal
Infectiologie, CHU Grenobles Alpes
24 janvier 2020
Diplôme universitaire de thérapeutiques anti-infectieuses – Grenoble
1. Généralités
Mode d’action
Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
Mode d’action
Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
Mode d’action
Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
Quinolone de 1e génération : a. nalidixique, a. pipémidique, a. oxolinique…
Les différentes quinolones existantes
Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
Les différentes quinolones existantes
Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
Quinolone de 2e génération : ciprofloxacine, ofloxacine, …
Efficacité sur les staphylocoques et sur Pseudomonas aeruginosa
Les différentes quinolones existantes
Ciprofloxacine
Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
Quinolone de 2e génération : ciprofloxacine, ofloxacine, …
Efficacité sur les staphylocoques et sur Pseudomonas aeruginosa
Les différentes quinolones existantes
Ofloxacine
Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
Les différentes quinolones existantes
Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
Quinolone de 3e génération : lévofloxacine
Efficacité sur les streptocoques et les anaérobies
Les différentes quinolones existantes
Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
Les différentes quinolones existantes
Antibiogrammes, Courvalin, 2012
Propriétés pharmacologiques
Très bonne diffusion => os, prostate, tissus mous, SNC, œil
Faible poids moléculaire
Faible liaison aux protéines sériques
Lipophile
Grand volume de distribution
Passage de la membrane cellulaire et accumulation dans les phagocytes => bactéries
intracellulaires
Conditionnent l’entrée de l’antibiotique dans la cellule
Effets indésirables
Effets indésirables – SNC
- Bonne pénétration dans le SNC
- Affinité du cycle en C7 pour les récepteurs GABA
- Activation des récepteurs NMDA
Effets décrits :
- Céphalées (6 – 9%)
- Vertiges (3 – 5%)
- Confusion
- Psychose
Mandell, Can J Infect Dis, 2002
Effets indésirables – Photosensibilité
Photo-toxicité :
- Erythème diffus sur les zones photo-exposées « coup de soleil »
- Le plus fréquent
Photo-allergie :
- Eczéma sur les zones photo-exposées
- Rare
- Exposition préalable aux quinolones
Halogénation en R8
Mandell, Can J Infect Dis, 2002
Effets indésirables – Photosensibilité
Durox, JNI, 2014
Effets indésirables – Cardiovasculaire
Allongement du QT : risque de bradycardie, torsade de pointe
Mandell, Can J Infect Dis, 2002
e-cardiogram.com, Taboulet
Formule de Bazett
QT long :
>450ms chez l’homme
>470ms chez la femme
Effets indésirables – Tendinopathie
Douleur tendineuse, voire rupture
FR : corticothérapie, grand âge, insuffisance rénale
Mécanismes ?
Mandell, Can J Infect Dis, 2002
Adaptation posologique
LEVOFLOXACINE :
Clairance > 60 mL/min
Clairance 30 – 59 mL/min : posologie normorénal/2, même fréquence que normorénal
Clairance 15 – 29 mL/min : posologie normorénal/2, fréquence normorénal/2
Clairance < 15 mL/min : posologie normorénal/2, fréquence normorénal/4
Résistances
- Modification de la cible : mutation chromosomique de l’ADN gyrase ou de la
topoisomérase IV
- Défaut d’accumulation :
- Diminution de la perméabilité membranaire
- Augmentation de l’efflux actif
- Résistance plasmidique codant pour une protéine qui protège l’ADN gyrase
2. Entérobactéries
Infections urinaires et digestives ++
Toutes les quinolones fonctionnent :
Mécanismes de résistance des entérobactéries
Phénotype sauvage
Mutation GyrA
Mécanismes de résistance des entérobactéries
2 mutations GyrA + 1 mutation parC
Mécanismes de résistance des entérobactéries
Défaut d’accumulation
Mécanismes de résistance des entérobactéries
Défaut d’accumulation + mutations
Mécanismes de résistance des entérobactéries
Résistance plasmidique
Mécanismes de résistance des entérobactéries
Donc que faire ?
Donc que faire ?
Donc que faire ?
3. Pseudomonas aeruginosa
Infections pulmonaires et de cathéter
La quinolone la plus efficace est la CIPROFLOXACINE
Et est le seul relais PO du Pseudomonas aeruginosa
1500mg/jour
Mécanismes de résistance Défaut d’accumulation (efflux)
4. Staphylocoques
Infections cutanées, de cathéter, ostéo-articulaires
Les quinolones de 2e et 3e génération fonctionnent
Antibiogramme sensible de Staphylococcus aureus
Mécanismes de résistanceMutation ParC
Donc que faire ?
5. Streptocoques
Infections ORL, pulmonaires, digestives
Surtout les quinolones de 3e génération (LEVOFLOXACINE)
Antibiogramme sensible de Streptococcus pneumoniae
Mécanismes de résistanceMutation ParC + GyrA
6. Intracellulaires
De quels germes parle-t-on ?
Legionella pneumophila
Chlamydia spp.
Mycoplasma spp.
Coxiella burnetti…
Passage de la membrane cellulaire et accumulation dans les phagocytes
Résistance de Legionella pneumophila
7. Anaérobies
De quels germes parle-t-on ?
Gram positif :
- Cocci : Peptostreptococcus
- Bacilles sporulés : Clostridium spp.
- Bacilles non sporulés : Propionibacterium, Actinomyces, Bifidobacterium…
De quels germes parle-t-on ?
De quels germes parle-t-on ?
Gram négatif :
- Bacteroides
- Prevotella
- Porphyromonas
- Fusobacterium
- ………………
De quels germes parle-t-on ?
Bacteroides fragilis
8. Mycobactéries
Quels mécanismes ?
Par inhibition de l’ADN gyrase chez M. tuberculosis
Résistance sur mutation de cible++
Privilégier la moxifloxacine
Réservée au traitement de 2e ligne de la tuberculose, après avis CNR
Conclusion
Les quinolones c’est fantastique…
À conserver pour les utilisations où elles sont essentielles
Infections ostéo-articulaires
Relais PO du Pseudomonas aeruginosa
Relais PO des entérobactérie en l’absence de possibilité de COTRIMOXAZOLE ou de
beta-lactamines
Légionellose grave
Infections urinaires tissulaires
E. coli
P. aeruginosa