1

”Nye antikoagulanter – bare fryd og gammen…?”

DM Arena hjerte & kar

Oslo

06. mars 2013

Per Wiik Johansen Overlege, dr.med.

Seksjonsleder - Seksjon for LMK og -sikkerhet

Avdeling for farmakologi OUS, Rikshospitalet

2

Bivirkningsmeldinger

3

Warfarin - virkningsmekanisme Vitamin K syklus

”VKOR”

”GGC”

4

Warfarin (Marevan)

• Fordeler – > 50 års erfaring – opparbeidet betydelig kompetanse på slik behandling – generell indikasjon – billig medikament – et godt medikament brukt ”riktig” – krever god oppfølging – tilgjengelig effektmål (INR) – raskt svar – tilgjengelig antidot (vit. K) – relativt lang halveringstid (ca. 40 timer ±) – effekt vedvarer lenger ved uteglemt dose

• Ulemper – langsom innsettende effekt – LMWH i første fase – krever tett oppfølging (INR) for å dosere optimalt – svært individualisert behandling – ”ujevn” dosering – dvs oftest ulik dose fra dag til dag

”compliance”-problematikk

– betydelig interaksjonsproblematikk (legemidler/kosttilskudd/næringsmidler etc) – et medikament som tar mange liv og genererer mange bivirkningsmeldinger – oppfølgingen koster mye (INR-måling, personellmessige ressurser på sykehus), fravær fra

arbeidsplassen, reisekostnader etc) – store totale kostnader

5

Koagulasjonskaskaden – nye perorale AK

6

Nye perorale AK – bare fryd og gammen…?

• Nye behandlingsprinsipper (paradigmeskifte)

• Etterlengtede behandlingsalternativer til warfarin (Marevan)

– warfarin – enerådende i 50 år

• Markedsføring – vinklet mot tre antatte fordeler

– standard dosering – ”one size fits all”

– fravær av/betydelig mindre interaksjonsproblematikk

– slipper monitorering

Er det så enkelt???

Er det grunn til å ”helle litt kaldt vann i blodet”?

7

Statistikk over bivirkningsrapporter

(totaltall, dvs både til RELIS, produsentene og pasientrapporter direkte til Legemiddelverket)

2012: Pradaxa: 23 (78% alvorlige) – 3 fatale

Xarelto: 6 (50% alvorlige) – ingen fatale

Eliquis: 3 (100% alvorlige) – ingen fatale

2013 (pr 28. februar 2013): Pradaxa: 6 (67% alvorlige) – ingen fatale

Xarelto: 3 (33% alvorlige) – ingen fatale

Eliquis: 0

NB! Viktig å melde bivirkninger/interaksjoner til RELIS

ATC kode Antall

individer

B01AE07 - Pradaxa 4 091

B01AF01 - Xarelto 1 327

B01AF02 - Eliquis 334

B01AA03 - Marevan 94 526

2012

8

Statistikk over bivirkningsrapporter

Om de rapporterte bivirkninger:

• Domineres av blødningsbivirkninger

– mage/tarm (rektalblødninger!)

– hjerne

– hematuri

– blødningsanemi

– terapisvikt/tromboser (DVT, LE, slag) – fokusområde!

– hittil fått lite på interaksjoner – viktig å kartlegge mer her!

9

Nye perorale AK – bare fryd og gammen…?

• Grunner til å ”skynde seg langsomt”

– Manglende kunnskap blant legene om klinisk bruk

praktisk erfaring med bruk er foreløpig begrenset

– risiko økt feilbruk i en oppstartsperiode

viktig å synliggjøre utarbeidet informasjon på myndighetsnivå for legene – informasjonen må nå brukerne

– nylig utarbeidet og publisert informasjonsskriv fra Helsedirektoratet

– informasjon vil bli tilpasset ny teknologi (Smarttelefoner, Nettbrett etc)

– viktig at leger aktivt bruker slik informasjon samt preparatomtaler

– stadig nye indikasjonsutvidelser vil komme fortløpende – viktig å holde seg oppdatert!

viktig å bruke disse midlene ”on-label” iht preparatomtale – ”off-label”-bruk (hjerteklaffer)

10

Nye perorale AK – bare fryd og gammen…?

• Grunner til å ”skynde seg langsomt”

– Ukjente bivirkninger og interaksjoner

vil vise seg ved å bredde bruken fra selekterte studiepopulasjoner til bruk i

hele befolkningen

– alle de nye antikoagulantene står på overvåkingslisten

– bivirknings- og interaksjonsprofilen ikke godt nok kartlagt – overraskelser?

– substrat for CYP3A4 og P-gp – stort potensial for interaksjoner

– multimorbide eldre med redusert nyrefunksjon og betydelig polyfarmasi

– manglende treff i interaksjonsdatabaser – ikke ensbetydende med at interaksjon ikke forekommer – kan bero på manglende oppdatering/ukjent – falsk trygghet!

– meld bivirkninger/interaksjoner til RELIS – genererer signaler som er med på å trygge pasientsikkerheten under slik behandling

11

Distribusjon til og fra vev - interaksjoner

• P-glykoprotein (Pgp)

• Pgp er en pumpe som regulerer

eksponering av mange legemidler både systemisk (via tarm, nyrer, lever) og lokalt f. eks. i sentralnervesystemet (BBB)

• Individuelle forskjeller i Pgp-kapasitet (fenotype) som følge av interaksjoner, eventuelt også genetiske variasjoner, er en årsak til at pasienter erfarer ulik

effekt eller bivirkning av standarddoser av mange legemidler

Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124:2921-3

Hemmere: makrolider, konazoler, HIV-midler, amiodaron, verapamil Indusere: Johannesurt, dexametason, rifampicin

12

Metabolisme Cytokrom P450 (CYP)-systemet

(prodrug/aktivt per se)

(aktiv/inaktiv)

Finnes både i lever og tarm - legemiddelmetabolisme starter allerede i tarmveggen, selv om leveren er hovedansvarlig for legemiddelmetabolismen

(www.cyp450.no)

13

Farmakogenetikk

• Miljøfaktorer – CYP3A4

– Kosthold grapefrukt-/granateplejuice – hemmer CYP3A4

– Naturmidler/kostholdsprodukter Johannesurt induserer CYP3A4

– Legemiddelinteraksjoner Enzymhemming (CYP3A4-hemmere)

Enzyminduksjon (CYP3A4-induktorer)

14

CYP-interaksjoner – aktuelle kombinasjoner Enzym Hemmere Indusere Blir påvirket av hemmere/indusere (substrater)

CYP3A4 Amiodaron (Cordarone) Diltiazem (Cardizem) Erytromycin (Ery-Max) Flukonazol (Diflucan) Grapefruktjuice Indinavir (Crixivan) Itrakonazol (Sporanox) Ketokonazol (Fungoral) Klaritromycin (Klacid) Nelfinavir (Viracept) Ritonavir (Norvir) Verapamil (Isoptin)

Bosentan (Tracleer) Fenytoin (Epinat) Johannesurt Karbamazepin (Tegretol) Rifampicin (Rimactan)

Alprazolam (Xanor), Atorvastatin (Lipitor), Buspiron (Buspar), Ciklosporin (Sandimmun), Eletriptan (Relpax), Eplerenon (Inspra), Ergotamin (Anervan), Etinylestradiol (P-piller), Felodipin (Plendil), Kabergolin (Cabaser), Karbamazepin (Tegretol), Klonazepam (Rivotril), Klopidogrel (Plavix), Larkanidin (Zanidip), Nifedipin (Adalat), Quetiapin (Seroquel), Risperidon (Risperdal), Sildenafil (Viagra), Simvastatin (Zocor), Solifenacin (Vesicare), Tadalafil (Cialis), Vardenafil (Levitra)

CYP2D6 Bupropion (Zyban) Celecoksib (Celebra) Duloksetin (Cymbalta) Fluoksetin (Fontex) Metadon Paroksetin (Seroxat) Terbinafin (Lamisil)

[ingen kjente] Amitriptylin (Sarotex), Atomoxetin (Strattera),

Haloperidol (Haldol), Klomipramin (Anafranil), Kodein (P. Forte), Metoprolol (SeloZok), Mianserin (Tolvon), Nortriptylin (Noritren), Perfenazin (Trilafon), Risperidon (Risperdal),

Tramadol (Nobligan), Venlafaksin (Efexor)

CYP2C19 Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin) Omeprazol (Losec) Tiklopidin (Ticlid) Vorikonazol (Vfend)

Fenytoin (Epinat) Johannesurt Rifampicin (Rimactan)

Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil), Escitalopram (Cipralex), Diazapam (Valium),

Klomipramin (Anafranil), Klopidogrel (Plavix), Moklobemid (Aurorix), Omeprazol (Losec)

CYP2C9 Amiodaron (Cordarone Flukonazol (Diflucan) Metronidazol (Flagyl)

Bosentan (Tracleer) Johannesurt Rifampicin (Rimactan)

Fluvastatin (Lescol), Fenytoin (Epinat), Glimeperid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Losartan (Cozaar), Warfarin (Marevan)

CYP1A2 Cimetidin (Tagamet) Ciprofloxacin (Ciproxin) Fluvoksamin (Fevarin)

Sigarettrøyk Rifampicin (Rimactan)

Duloksetin (Zymbalta), Klozapin (Leponex), Olanzapin (Zyprexa), Propranolol (Inderal), Teofyllin (Theo-Dur), Warfarin (Marevan)

Hentet fra www.cyp450.no

15

16

Nye perorale AK – bare fryd og gammen…?

• Grunner til å ”skynde seg langsomt”

– Etterlevelse (compliance)

standard dosering uten løpende kontroll – økt compliance?

– hva med dosering x 2 per døgn?

relativt kort halveringstid – effekten taper seg relativt raskt ved uteglemt(e) dose(r) – raskere effekttap enn ved warfarin (Marevan) – risiko for terapisvikt og økt tromboserisiko

– fordel - effekten raskt på igjen ved ny dosering

foreløpig ingen analysemetode for å kontrollere ”compliance” (lavt område)

legene må informere nøye og forsikre seg om at pasienten har forstått viktigheten av å ta disse legemidlene regelmessig

løpende kontroll er et insitament for bedre etterlevelse – hvor ofte for NOAK?

17

Nye perorale AK – bare fryd og gammen…?

• Grunner til å ”skynde seg langsomt”

– GI-bivirkninger (gastrittplager/GI-blødninger) – grunn til bekymring?

N Engl J Med 2009; 361: 1139-51

18

Nye perorale AK – bare fryd og gammen…?

• Grunner til å ”skynde seg langsomt”

– Renal eliminasjon i større eller mindre grad – obs nyrefunksjonen!

obs. - følg angivelsene i preparatomtalene ift dosering ved redusert nyrefunksjon

19

Nye perorale AK – bare fryd og gammen…?

• Grunner til å ”skynde seg langsomt”

– Ingen effektiv og spesifikk antidot ved blødning/overdosering

må bruke mer uspesifikke midler som (aktivert) PCC, NovoSeven

(eptacog alfa) som antidot + symptomatisk behandling

– fordel med relativt kort halveringstid av NOAK

gir begrensede muligheter der rask hemostase er viktig/ønskelig

redusert pasientsikkerhet ved akutt hendelse (blødning)

20

Nye perorale AK – bare fryd og gammen…?

• Grunner til å ”skynde seg langsomt”

– Manglende analysemetoder

konsentrasjonsbestemmelse av NOAK kan foreløpig ikke utføres i Norge

per i dag - INR/aPTT – kan benyttes på dabigatran, men svært grov metode

i ferd med å etablere nye analysemetoder ved de større sykehusene, men tar noe tid

– ”funksjonsassay” (koagulasjonsanalyser med kalibrator for det enkelte legemidlet) - finnes kommersielt tilgjengelig – kan brukes i ø.hj.-sammenheng

– kromatografiske metoder som LCMSMS – lite egnet til ø.hj.analyser

– utvikles/settes opp, valideres, settes i rutinedrift – krever ressurser

– referanseområder for disse stoffene foreløpig ikke etablert – må etableres

gjør optimal og trygg oppfølging vanskeligere, spesielt ift oppfølging ved interaksjons-, overdose- og ”compliance”-problematikk

21

Nye perorale AK – bare fryd og gammen…?

• Grunner til å ”skynde seg langsomt”

– Obs - selve bytteprosessen fra evt Marevan (warfarin) til de nye po AK

bytte

– stabile pasienter på warfarin (Marevan) uten problemer av noe slag bør ikke byttes over til de nye midlene – sannsynligvis ingen fordel

– overgang må skje iht preparatomtalen

– ulik overgang for de tre preparatene

– viktig med god informasjon til pasientene slik at de har forstått bytte-prosesessen

– NB! – for all del unngå dobbeltbehandling (obs multidose)!!!

22

Oppsummering • Dabigatran, rivaroksaban og apiksaban virker

– nye spennende behandlingsalternativer – innleder en ny æra – viktig at legene er oppdaterte, og at pasientene får adekvat informasjon

• Utfordringer – manglende muligheter for monitorering – ingen spesifikk antidot – mange potensielle interaksjoner

• Vi må forvente at det kommer (enda) flere nye midler

– kompleksiteten i vurdering og valg av terapi vil øke ytterligere

• Hva nå?

vær obs på bivirkninger/interaksjoner alle bivirkninger bør meldes: www.relis.no/meldeskjema - signalgenerering og

tryggere pasientbehandling

23

Konklusjon

• I en startfase bør man med disse høyrisikomidlene legge opp til en strategi der man ”skynder seg langsomt” – potensielt mange ”skjær i sjøen” (dosering, interaksjoner, monitorering, etterlevelse, antidot etc)

• Bruk preparatomtaler og informasjonen fra Helsedirektoratet og Legemiddelverket aktivt

• Lærer disse nye midlene å kjenne på ”godt og vondt”

– gradvis implementering gir en god læringsprosess

• Øke utbreddingen suksessivt - veien blir til mens vi går – og det viktigste er å sette pasientsikkerheten i høysetet

24