FEN HASTALARINDA

FUNGAL ENFEKSİYON YÖNETİMİ

Prof. Dr. Esin ŞENOL

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi

Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Bakteriyoloji Anabilim Dalı

KİMLER RİSKTE ?

Hematolojik maligniteler-AML

Kök hücre nakil alıcıları

Solid organ nakil alıcıları

YBÜ

HIV infekteler

Kortikosteroid kullanımı

Biyolojik ajanlar

NÖTROPENİ LENFOPENİ

Aspergillus

A.fumifatus, A.terreus, A.niger, A.flavus

Candida

C.albicans, C.glabrata,

C.tropicalis, C.krusei

C.parapsilosis

Fusarium

F.solani

Zygomycosis

Rhizomucor pusillus

Rhizopus arrhizus

Mycoses 2011;55:2-16

AKUT LÖSEMİ

AML

İyi risk3 veya 4 kez KT

Standart risk

Yüksek risk KT +Allo

ALL

Standart riskKT

Yüksek risk KT+Allo

İlk tedaviyle yanıt elde edilemeyen ve nüks eden ;Kurtarma kemoterapisi

AKUT LÖSEMİ

OtoKHN Böbrek nakli Solid tümör İmmün Hastalıklar Hodgkin’s Lenfoma

Multipl Myelom Kalp nakli KLL KOAH AIDS NHL

AML (indüksiyon) AlloKHN (GVHH) ALL (uzun süreli steroid) AC nakli AlloHKHN (GVHD yok) AML (konsolidasyon) KC nakli KGH

DÜŞÜK RİSK

ORTA RİSK

YÜKSEK RİSK

IFH Risk Kategorileri

Pagano et al, J Antimicrob Chemother, 2011 Herbrecht et al, Ann N Y Acad Sci. 2012

IFI – Epidemiyoloji

AML indüksiyon tedavisi- %12

Akraba dışı / HLA uyumsuz allojeneik KHN

HLA uyumlu allojeneik KHN

ALL indüksiyon tedavisi %6

Akut lösemi pekiştirme

Otolog KHN

Br J Haematol 2011;153:681-697

%8

<%5

%60

Br J Haematol 2011;153:681-697

Mortalite %30-50

HSCT, hematopoietic stem cell transplant; 1. Lin SJ, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:358–66 2. Cornet M, et al. J Hosp Infect. 2002;51:288–96 3. Thursky K, et al. Bone Marrow Transplant. 2004;34:115–21 4. Cordonnier C, et al. Clin Infect Dis. 2006;42:955–63 5. Upton A, et al. Clin Infect Dis. 2007;44:531–40

6. Nivoix Y, et al. Clin Infect Dis. 2008;47:1176–84 7. Neofytos D, et al. Clin Infect Dis. 2009;48:265–73

8. Kontoyiannis DP, et al. Clin Infect Dis. 2010;50:1091–100 9. Lortholary O, et al. Clin Microbiol Infect. 2011;17:1882–9

10. Salmeron G, et al. Haematologica. 2012;97:1357–63

IFI ve AlloHSCT (Mortality rates at short- and long-term)

Long-term mortality is still high!

3-month mortality 3 years

1 year

1 2 3 4 5 6 7 9 8 10

LÖSEMİ-OTOPSİ İLE IFI EPİDEMİYOLOJİSİ

12 CID 2010;50:405-415

KÖK HÜCRE NAKLİ SONRASI İNVAZİV FUNGAL İNFEKSİYONLAR

%59,2%24,8

%7,2%6,8

Aspergillozis

Kandidiyazis

Zigomikozis

Diğer küf inf.

2004-2007 arası

16 merkezde,

234 hastada 250 IFI

12. haftada mortalite %47

Neofytos D, et al. Clin Infect Dis 2009;48 (1 Şubat)

Vir

al

Fun

gal

Bac

teri

al

EBV – Epstein-Barr virus; NK – natural killer PTLD – post-transplant lymphoproliferative disorder

AlloKHN

Aspergillus spp

Gram positive organisms Encapsulated bacteria

Gastrointestinal Streptococci spp

Varicella Zoster virus

Aspergillus spp

Candida spp

Pneumocystis

Gram negative bacilli

Herpes Simplex virus

Other viruses

Respiratory and enteric viruses

EBV PTLD

Phase I pre-engraftment

Phase II post-engraftment

Phase III late phase

Neutropenia, barrier breakdown

(mucositis, central venous access devices)

Impaired cellular & humoral immunity: NK cells recover

first, CD8 T-cell numbers increasing but restricted

T-cell repertoire

Impaired cellular & humoral immunity; B-cell & CD4 T-cell numbers recover slowly and

repertoire diversifies

Day 15–45 Day 100 Day ≥365 Day 0

Cytomegalovirus

Acute Chronic GvHD

Bars represent typical periods of risk for the specified infections Broad bars represent more common infections than narrow bars Sequential short bars represent intermittent periods of risk

Tomblyn M et al. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143–238

GÖREVİMİZ TEHLİKE!

1-2 cm / 24 saat

Erken tanı

İmmun Fonksiyonların

düzelmesi Erken tedavi

ANTİFUNGAL BAŞLAMA KARARI

IFI RİSKİ YÜKSEK

IFI DÜŞÜNDÜREN KLİNİK

BULGULAR/KLİNİK KÖTÜ

GM/β-GLUKAN /SINUS, AC BT

BULGULARI

YÜKSEK RİSKLİ HASTADA YÜKSEK RİSKLİ DÖNEMDE AML/MDS-İNDÜKSİYON KHN –CANDİDA /KÜF

ATEŞ; yüksek riskli- 3-5.gün Orta riskli::5-7 Gün-

SİNUS/Ac .BT POSSİBLE

TÜM OLGULARIN <%2

Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5

Infected controls

Amphotericin B

Caspofungin

Posaconazole

Uninfected controls Galactomannan detection

delayed at least by

posaconazole

McCulloch et al, J Clin Pathol

2012

ANTİFUNGAL AĞACIN MEYVELERİ

isavukonazol ketokonazol

ravukonazol

AMPHOTERISIN B

azoller

kandinler

FLUKONAZOL itrakonazol

posakonazol

LF-AMB

ABCD ABLC

kaspofungin

mikafungin

anidulafungin

vorikonazol

ETKİNLİK • SPEKTRUM • ENDİKASYON ÇALIŞMALARI • PK/PD PARAMETRELER

EMNİYET • İLAÇ-İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ • ORGAN DİSFONKSİYONU

MALİYET

ANTİFUNGAL ETKİ MEKANİZMALARI

ANTİFUNGAL ETKİ SPEKTRUMU

Antifungal Seçimini Etkileyen Faktörler

27 CID 2010;50:405-415

Antifungallerin BOS’a geçişi

Azoller

5 flusitozin

Amfoterisin B !

Kaspofungin

Br J Haematol 2005;131:287-300

Aspergillozis - Tedavi Cevabı

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100

90 80 70 60 50 40 30 20 10

ampho B

32%

P

A

T

I

E

N

T

S

n

Patterson, et al. Medicine 2000; 79: 250-260

İA’de VRC vs. AmB-d: Herbrecht et al. NEJM 2002;

347:408. 12.HF.SAĞKALIM: %53 MORTALİTE: % 29

30

BMT2011;46:165-173

FUNGAL ENFEKSİYON TEDAVİSİ HALA ZOR

TEDAVİDE YOL HARİTASI

YALNIZCA BAŞLANGIÇ NOKTASI

İnvaziv Aspergilloz

10 May 2014

REHBERLERE UYMAK: İyi mi? Kötü mü?

Rehberler pratikle uyumlu mu? Rehberlere esas teşkil eden çalışmalarda yer alan hastalar seçilmiş hastalar!

Rehberlerdeki kanıt düzeyleri yeterli mi?

IDSA 44 rehberdeki 4182 önerinin kanıt gücü;

%50’sinin III

%31’inin II

%16’sının I

Clin Infect Dis 2010; 51(10):1147–1156

Rehbere uymak iyi mi?

IDSA Kandida rehberine uyum, 199 hasta

%76 uyum, ölüm: %24 vs %57 (P: 0.003) Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:29-34

Kanıtlı veya yüksek olasılıklı IA, 136 akut lösemi

hastası

IDSA rehberine uyum: %56 Tedavi başarısı %71 vs

%59 (P>0.05)

ECIL rehberine uyum:%28 Tedavi başarısı %84 vs

%62 (P>0.05) J Antimicrob Chemother 2010;65:2013-2018

INTEGRATED CARE PATHWAY

Freifeld et al, Clin Infect dis 2011

IDSA guidelines: 2010 update

BIII

IDSA IA profilaksi/Hematolojik

hastalıklar

Primer öneri; Posaconazole oral süspansiyon 200mg TID, tablet/iv 300 mgBID,1.gün, 300 mg/gün devam. Alternatif; Voriconazole tbl 200mg BID Micafungin 50-100 mg/gün Caspofungin 50 mg/gün Itraconazol 200mg 12 saatte bir. .

Primer profilaksi ne zaman başlar, ne zaman biter?

Kemoterapi sırasında;

Antrasiklin almıyorsa aynı gün,antrasiklin alıyorsa 1 gün sonra

Nötrofil>500/mm3

IDSA/ampirik tedavi

Liposomal amfoterisin

Caspofungin

Micafungin

Vorikonazol

AZOL PROFİLAKSİSİ ALMIŞ OLANLARDA AZOL DIŞI BİR GRUP ÖNERİLİR.

IDSA/INVAZIV ASPERGILLOZIS

IDSA/invaziv aspergillozis

Tedavi minimum 6-12 hafta sürmelidir.

İmmunsupresyonun derecesi ve süresine, enfeksiyon bölgesine ve yanıtın kanıtlanmasına göre süre değişebilir.

Tedavi Algoritması

GM/(PCR) ile monitorize edilmeyen ama profilaksi alan hasta

Semptomu (ör: ateş) veya pozitif GM olan risk altındaki hasta Minimum tanısal testler: (düşük doz) CT, mikrobiyolojik örnekleme (ör: GM)

CT negatif Tedavi etmeyin ama alternatif odakları (ör: sinüsler) dışlayın

CT pozitif (infiltrat): Profilaksiyi kesin, TDM yapmayı düşünün ve hedeflenmiş yaklaşımda önerildiği şekilde, antifungal sınıfı değiştirerek tedavi edin

CT: Doz optimizasyonlu ince kesitli MSCT

ESCMID

Maschmeyer G. Mycoses 2014

127 antifungal therapies

102 (80%) empirical

19 (15%) pre-emptive

0 2 4 6 8 10 12

L-AmB

CASPO

VORI

POSA

0 10 20 30 40 50 60 70

L-AmB

CASPO

VORI

POSA

25% 68%

7%

63%

32%

5%

SEIFEM registry

Pagano et al, JAC 2014

Doz Takibi kimde gerekli? IDSA 2016

%70 >5 YIL, %40 uzman

OLGU

27 yaş, erkek

Tanı: RÖLAPS AML

REİNDÜKSİYON KT

VORİKONAZOL İLE KONTROL EDİLEN YÜKSEK

OLASI IA

ANC:<100 /mm3

SORU: PROFİLAKSİ İÇİN KULLANILACAK AJAN?

FLUKONAZOL

VORİKONAZOL

MİKAFUNGİN

POSAKONAZOL

ITRAKONAZOL

SEKONDER PROFİLAKSİ

• İmmunsupresyon döneminde IA nükslerinin önlenmesi

• Risk: Önceki IA

ALLO KHN

KT-şiddetli nötropeni (en az 7 gün < 500)

Akut GVHD >10 veya kronik yaygın

T-cell immunosupresan (>1 mg/kg. Prednizon)

SEKONDER PROFİLAKSİ

VORICONAZOLE AII Cordonnier Hematol 2010

CASPOFUNGIN BII Defabriitis BMT 2007

LIPOSOMAL AMPHOTERICIN

CIII Allinson JAC 2008

Marr KA. Ann Intern Med 2015 162:2

1500 yatak AF kullanımı %30.5/1000 , %70 flukonazol AF kullananaların %30 unda IFI;%23 maya, %5 küf

AF TEDAVİ YÖNETİMİ

MALİYET AZALTMAK

İLAÇ KULLANIMINI OPTİMİZE ETMEK

TANISAL YAKLAŞIMI GELİŞTİRMEK

BAKIM KALİTESİNİ ARTIRMAK

Gerçek yaşam

BAŞLA

Randomize Klinik

Çalışmalar

Rehberler

Gerçek Hikaye

DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER… SORULARINIZ? Prof. Dr. Esin Şenol esin.esenol@gmail.com

SON 50 YILDA TÜM ANTİFUNGAL DONANIM TAMAMLANDI!