g. traversa, 9 marzo 2005 giuseppe traversa gli studi osservazionali i decreti attuativi della nuova...

G. Traversa, 9 marzo 2005

Giuseppe TraversaGiuseppe Traversa

Gli studi osservazionaliGli studi osservazionali

I decreti attuativi della nuova normativa sulla I decreti attuativi della nuova normativa sulla

sperimentazione clinicasperimentazione clinica

Catania, 9 marzo 2005Catania, 9 marzo 2005


Gli argomenti in Gli argomenti in discussionediscussione

Cosa sono gli studi osservazionaliCosa sono gli studi osservazionali

Il ruolo nella valutazione dei farmaciIl ruolo nella valutazione dei farmaci

Le implicazioni scientificheLe implicazioni scientifiche

Le implicazioni eticheLe implicazioni etiche

Le implicazioni regolatorieLe implicazioni regolatorie


Gli studi epidemiologiciGli studi epidemiologici

Descrittivi (per es., studi sull’uso dei farmaci)Descrittivi (per es., studi sull’uso dei farmaci)

EziologiciEziologici

• Sperimentali o interventistici (per es., Sperimentali o interventistici (per es., RCT)RCT)

• Non sperimentali o non interventistici o Non sperimentali o non interventistici o osservazionali (per es., studi di coorte e osservazionali (per es., studi di coorte e caso-controllo)caso-controllo)


Gli studi osservazionaliGli studi osservazionali

L’L’assegnazione dei soggetti ai gruppi in assegnazione dei soggetti ai gruppi in studio non è decisa dall’osservatore studio non è decisa dall’osservatore (investigatore, sperimentatore)(investigatore, sperimentatore)

• Epidemiologia occupazionaleEpidemiologia occupazionale

• Epidemiologia ambientaleEpidemiologia ambientale

• Epidemiologia delle malattie infettiveEpidemiologia delle malattie infettive

• FarmacoepidemiologiaFarmacoepidemiologia

• etc.etc.


Gli obiettivi della Gli obiettivi della valutazione dei farmacivalutazione dei farmaci

EfficaciaEfficacia

Sicurezza Sicurezza

Caratteristiche dell’usoCaratteristiche dell’uso

SpesaSpesa


Studi epidemiologici e Studi epidemiologici e forza dell’evidenza forza dell’evidenza

scientificascientifica Revisione sistematica di studi sperimentaliRevisione sistematica di studi sperimentali Singoli studi sperimentaliSingoli studi sperimentali Studi osservazionaliStudi osservazionali

• CoorteCoorte

• Caso-controlloCaso-controllo

CasisticheCasistiche OpinioniOpinioni


Finalità della valutazione e Finalità della valutazione e tipo di studi epidemiologici tipo di studi epidemiologici

(1)(1)EfficaciaEfficacia

La valutazione si basa innanzitutto sugli La valutazione si basa innanzitutto sugli studi sperimentali (il modello RCT)studi sperimentali (il modello RCT)

Negli studi non sperimentali coloro che Negli studi non sperimentali coloro che ricevono un farmaco tendono a essere ricevono un farmaco tendono a essere diversi da coloro che non lo ricevonodiversi da coloro che non lo ricevono

Il confondimento da indicazione: Il confondimento da indicazione: antitrombotici e rischio di trombosi; antitrombotici e rischio di trombosi; antipertensivi e IMA; etc.antipertensivi e IMA; etc.

Il confondimento da compliance: HRT e Il confondimento da compliance: HRT e tumori; antiossidanti e tumoritumori; antiossidanti e tumori


Beta-carotene and cardiovascular mortality

0.1 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75

Male health workers

Social insurance, men

Male chemical workers

Hyperlipidaemic men

Nursing home residents

Social insurance, women

Male physicians

Male smokers

(Ex)-smokers, asbestos workers

Trials

Cohorts

Skin cancer patients

USA

Finland

Switzerland

USA

USA

Finland

Cohorts combined

Trials combined

Finland

USA

USA

USA

Relative risk (95% CI)Egger et al BMJ 1998



(2)(2)SicurezzaSicurezza

L’informazione necessaria può derivare L’informazione necessaria può derivare dagli studi sperimentalidagli studi sperimentali

Il caso del rofecoxib (pre e post Il caso del rofecoxib (pre e post marketing)marketing)

• Studio Vigor e riduzione dei danni Studio Vigor e riduzione dei danni gastroduodenaligastroduodenali

• Studio Vigor e aumento dei rischi Studio Vigor e aumento dei rischi cardiovascolaricardiovascolari

• Studio Approve e aumento dei rischi Studio Approve e aumento dei rischi cardiovascolaricardiovascolari




L’informazione necessaria può derivare L’informazione necessaria può derivare dagli studi sperimentali, per es.:dagli studi sperimentali, per es.:

Il caso del rofecoxib (pre e post Il caso del rofecoxib (pre e post marketing)marketing)

Problemi etici o pratici possono rendere Problemi etici o pratici possono rendere improponibile uno studio sperimentaleimproponibile uno studio sperimentale

• Non ci sono benefici per chi partecipaNon ci sono benefici per chi partecipa

• Eventi già avvenuti, dimensioni delle Eventi già avvenuti, dimensioni delle popolazioni in studio, etc.popolazioni in studio, etc.


Segnalazioni spontanee di intussuscezione negli Segnalazioni spontanee di intussuscezione negli UsaUsa

•Prima dell’introduzione del vaccino: 4 in 7 Prima dell’introduzione del vaccino: 4 in 7 anni anni •Dopo l’introduzione del vaccino: 9 in 8 mesiDopo l’introduzione del vaccino: 9 in 8 mesi

Vaccinazione antirotavirus e Vaccinazione antirotavirus e intussuscezioneintussuscezione

Incidenza di intussuscezione nei 27 RCT condotti Incidenza di intussuscezione nei 27 RCT condotti prima della commercializzazione:prima della commercializzazione:

•Placebo: 1 su 4.633Placebo: 1 su 4.633•Vaccinati: 5 su 10.054 Vaccinati: 5 su 10.054

Il vaccino è stato commercializzato con Il vaccino è stato commercializzato con l’avvertenza dei possibili eventi di l’avvertenza dei possibili eventi di intussuscezioneintussuscezione

Il vaccino è stato sospeso ed è stato condotto uno Il vaccino è stato sospeso ed è stato condotto uno studio epidemiologico osservazionalestudio epidemiologico osservazionale




Se si tratta di eventi avversi ignoti (per una categoria di farmaci), o se non si conosce la popolazione a maggior rischio, non esiste praticamente preoccupazione per il confondimento

La decisione del medico di prescrivere o meno un determinato farmaco tende a distribuirsi random fra i soggetti a maggiore o minore rischio di sviluppare un evento avverso


Gli studi osservazionali sui Gli studi osservazionali sui farmacifarmaci

Uno studio nel quale:Uno studio nel quale: La prescrizione del farmaco avviene La prescrizione del farmaco avviene

all’interno delle indicazioni registrateall’interno delle indicazioni registrate L’assegnazione dei pazienti a ciascuna L’assegnazione dei pazienti a ciascuna

strategia terapeutica segue la normale strategia terapeutica segue la normale pratica medica e non è decisa in anticipo pratica medica e non è decisa in anticipo in base a un protocollo in base a un protocollo

La prescrizione di un farmaco è La prescrizione di un farmaco è chiaramente separata dalla decisione di chiaramente separata dalla decisione di arruolare o meno i pazienti nello studioarruolare o meno i pazienti nello studio

Non si effettuano procedure diagnostiche o Non si effettuano procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntivedi monitoraggio aggiuntive


Gli studi osservazionali sui Gli studi osservazionali sui farmaci: il caso della farmaci: il caso della

LombardiaLombardia Studi epidemiologiciStudi epidemiologici

Studi farmacoepidemiologiciStudi farmacoepidemiologici

Studi di farmacosorveglianza Studi di farmacosorveglianza

Studi di valutazioneStudi di valutazione

• Qualità della cura e profili assistenzialiQualità della cura e profili assistenziali

• Osservazionali prospetticiOsservazionali prospettici

Solo questi ultimi sono da sottoporre al parere Solo questi ultimi sono da sottoporre al parere dei CE, gli altri sono solo da notificaredei CE, gli altri sono solo da notificare


Gli studi osservazionali sui Gli studi osservazionali sui farmaci: il caso della farmaci: il caso della

ToscanaToscana Studi Studi osservazionali (vedi definizione osservazionali (vedi definizione

generale)generale)

Studi osservazionali Studi osservazionali interventistici: che interventistici: che comportino anche minime procedure comportino anche minime procedure supplementari non previste dalla corrente supplementari non previste dalla corrente prassi assistenzialeprassi assistenziale

Tutti gli studi osservazionali devono essere Tutti gli studi osservazionali devono essere sottoposti e ricevere l’autorizzazione del CEsottoposti e ricevere l’autorizzazione del CE


Gli studi osservazionali sui Gli studi osservazionali sui farmaci: quale farmaci: quale preccupazione?preccupazione?

Si sta aggirando la normativa sulla Si sta aggirando la normativa sulla sperimentazione clinica?sperimentazione clinica?

L’obiettivo conoscitivo giustifica la L’obiettivo conoscitivo giustifica la conduzione di uno studio?conduzione di uno studio?

L’importanza di linee gL’importanza di linee guida di buona uida di buona pratica epidemiologicapratica epidemiologica


Gli studi osservazionali sui Gli studi osservazionali sui farmaci: alcune domandefarmaci: alcune domande

Si sta conducendo uno studio?Si sta conducendo uno studio?

• SSperimentale: comitati eticiperimentale: comitati etici

• OsservazionaleOsservazionale: ??: ???? Vero studio osservazionale?Vero studio osservazionale?

Marketing?Marketing?

Sperimentazione Sperimentazione camuffata?camuffata?

Inoltre, se osservazionaleInoltre, se osservazionale

• ssi raggiungono i raggiungono ii singoli pazienti? singoli pazienti?

• ci sonoci sono procedure supplementari non procedure supplementari non previste dalla prassi assistenziale previste dalla prassi assistenziale corrente?corrente?


Gli studi osservazionali: il Gli studi osservazionali: il ruolo dei comitati ruolo dei comitati scientifici (o etici)scientifici (o etici)

• Gli obiettivi sono rilevanti? Gli obiettivi sono rilevanti? E’ possibile E’ possibile aggiungere nuove conoscenze?aggiungere nuove conoscenze?

• C’è un protocollo di studio? I metodi sono C’è un protocollo di studio? I metodi sono coerenti con gli obiettivi? coerenti con gli obiettivi?

• Sono esplicitate le responsabilità, i Sono esplicitate le responsabilità, i finanziamenti, i conflitti di interesse, etc.? finanziamenti, i conflitti di interesse, etc.?

• Sono affrontati i problemi etici?Sono affrontati i problemi etici?

• L’importanza di una registrazione pubblicaL’importanza di una registrazione pubblica

Per tutti gli studi ossPer tutti gli studi osservazionali si ervazionali si dovrebbe acquisire il parere di un dovrebbe acquisire il parere di un comitato scientifico/etico comitato scientifico/etico primaprima dell’inizio dell’inizio dello studiodello studio


Il caso degli studi Il caso degli studi osservazionali approvati osservazionali approvati

dalla CUFdalla CUF

Improve, Improve, Antares, Cronos, Riace, ADHD, Antares, Cronos, Riace, ADHD, etc.etc.

ObiettiviObiettivi

Migliorare le conoscenze del profilo Migliorare le conoscenze del profilo beneficio-rischiobeneficio-rischio

Valutare e favorire l’appropriatezza d’uso Valutare e favorire l’appropriatezza d’uso

Controllare la spesaControllare la spesa


Il caso della nimesulide: la decisione di condurre uno studio

indipendente in ItaliaTraversa G et al., BMJ 2003;327:18-22

Popolazione: regione UmbriaPopolazione: regione Umbria Disegno dello studio: studio di coorte Disegno dello studio: studio di coorte

retrospettivo (e caso-controllo nested)retrospettivo (e caso-controllo nested) Esposizione: prescrizioni di FANS nel SSN Esposizione: prescrizioni di FANS nel SSN

(dati del monitoraggio regionale) (dati del monitoraggio regionale) Eventi Eventi in studio: ricoveriin studio: ricoveri incidenti di incidenti di

epatite acuta non viralepatite acuta non virale (SDO e revisione e (SDO e revisione

delle cartelle cliniche)delle cartelle cliniche) Studio ISS con pareri della CUF e del CPMPStudio ISS con pareri della CUF e del CPMP


Gli studi osservazionali: Gli studi osservazionali: consenso informato e legge consenso informato e legge

sulla privacysulla privacy Studio multicentrico sulle ADR da Studio multicentrico sulle ADR da

farmaci in pediatriafarmaci in pediatria• Studio coordinato dall’ISS con 4 osp. ItalianiStudio coordinato dall’ISS con 4 osp. Italiani• Richiesta di consenso informato ai genitoriRichiesta di consenso informato ai genitori• Notifica al garanteNotifica al garante

Gli studi su database e il rispetto della Gli studi su database e il rispetto della legge sulla privacylegge sulla privacy

• Convenzione fra ISS e regione Umbria per Convenzione fra ISS e regione Umbria per studi sui farmacistudi sui farmaci

• Notifica al garanteNotifica al garante


Studi osservazionali sui Studi osservazionali sui farmaci e accertamenti farmaci e accertamenti diagnostici aggiuntividiagnostici aggiuntivi

Un Un accertamento diagnostico aggiuntivo accertamento diagnostico aggiuntivo rispetto alla pratica clinica correnterispetto alla pratica clinica corrente non non trasforma uno studio osservazionale in trasforma uno studio osservazionale in sperimentalesperimentale

La caratterizzazione come sperimentale vs La caratterizzazione come sperimentale vs osservazionale riguarda il farmacoosservazionale riguarda il farmaco

PProblemi apertiroblemi aperti • Esistono rischi per i pazienti?Esistono rischi per i pazienti?• Cosa significa aggiuntivo?Cosa significa aggiuntivo?

Se ci sono rischi anche minimi, sarebbe Se ci sono rischi anche minimi, sarebbe preferibile acquisire il parere di un preferibile acquisire il parere di un comitato eticocomitato etico


Studi osservazionali e Studi osservazionali e possibili conflitti di interessepossibili conflitti di interesse

E’ presente uno sponsor privato?E’ presente uno sponsor privato? Il disegno è prospettico e si raggiungono Il disegno è prospettico e si raggiungono

i singoli pazienti?i singoli pazienti? Negli studi prospettiNegli studi prospettici i medici curanti: ci i medici curanti:

• sono anche parte del gruppo che sono anche parte del gruppo che conduce lo studio?conduce lo studio?

• ricevono un pagamento, diretto o ricevono un pagamento, diretto o indiretto, per lo studio?indiretto, per lo studio?

Se sì, sarebbe preferibile acquisire il Se sì, sarebbe preferibile acquisire il parere di un comitato scientifico /o IRB /o parere di un comitato scientifico /o IRB /o eticoetico


ConclusioniConclusioni Gli studi osservazionali sono Gli studi osservazionali sono

indispensabili per approfondire il profilo indispensabili per approfondire il profilo beneficio-rischio dei farmacibeneficio-rischio dei farmaci

Tutti gli studi devono prevedere un Tutti gli studi devono prevedere un protocollo prima di essere iniziatiprotocollo prima di essere iniziati

I comitati etici dovrebberoI comitati etici dovrebbero ricevere la notifica di tutti gli studiricevere la notifica di tutti gli studi dare un’autorizzazione in caso di procedure dare un’autorizzazione in caso di procedure

aggiuntive (rischiose), o di conflitti di aggiuntive (rischiose), o di conflitti di interesseinteresse

I questionari non devono rientrare nelle I questionari non devono rientrare nelle “procedure aggiuntive”“procedure aggiuntive”

Procedere in modo incrementale ed Procedere in modo incrementale ed evitare regolamentazioni eccessiveevitare regolamentazioni eccessive

g. traversa, 9 marzo 2005 giuseppe traversa gli studi osservazionali i decreti attuativi della nuova...

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