Gene Mutations and Disease

Mutazioni somatiche:

Nuove mutazioni che insorgono casualmente nelle cellule somatiche o nella linea germinale di singoli individui.

Le mutazioni “germinali”

possono essere trasmesse alla progenie e dunque affermarsi nella popolazione.

Mutazioni ereditarie o germinali

Fertilized Egg

Mutation Occurs

BrainPancreasBoneReproductive

Body Cells of Offspring

Mutation

SpermEgg

Mutazioni acquisite

Altered Bone Cells

Normal Bone Cell

Normal Bone Cells

Mutation Occurs

Altered Gene

Gene Mutations

Mismatch

Repetition Deletion

Deletion

Tipi di mutazioni

Mutazioni puntiformi: di un singolo nucleotide

Mutazioni non senso

creazione del codone di stop

CAG Codone per glicina

TAG: Codone di STOP

Mutazioni missenso

Cambiamento di aminoacido

Mutazioni silenti

Cambiamento di aminoacido

Mutazione per inserzione o delezione

• Inserzioni /Delezioni puntiformi (Scivolamento della cornice di lettura)

• Inserzioni /Delezioni di regioni più o meno ampie

Ile Ile Phe Gly Sequenza normale 5’- GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TCC -3’

Sequenza mutata 5’- GAA AAT ATC ATT GGT GTT TCC – Ile Ile Gly

L’insorgenza casuale e costante di mutazioni anche deleterie in una proporzione di individui di una specie può dunque essere vista come il prezzo da pagare alla possibilità di adattamenti evolutivi occasionali.

Le mutazioni rappresentano il combustibile che alimenta il motore

dell’evoluzione.

La stragrande maggioranza delle mutazioni insorte casualmente non ha alcun effetto visibile (mutazioni neutre);

di contro, mutazioni “patogene” possono causare direttamente una malattia genetica o contribuire alla suscettibilità verso una malattia.

ANOMALIE CROMOSOMICHE

Quali sono le anomalie Quali sono le anomalie cromosomichecromosomiche

Di numero• trisomie• Monosomie

Di struttura• traslocazioni• inversioni• delezioni• duplicazioni

Gravità delle anomalie Gravità delle anomalie cromosomichecromosomiche

• La gravità è correlata al tipo di cromosoma e alla quantità di geni interessati

• Tanto più grave è lo sbilanciamento cromosomico tanto più precoce sarà l’interruzione di gravidanza

La frequenza delle anomalie cromosomiche è:

• Direttamente correlata con l’età materna

• Inversamente correlata con l’epoca gestazionale

Anomalie cromosomiche

Anomalie cromosomiche:

AutosomiTrisomia 13 Patau syndrome 1:22000Trisomia 18 Edwards Syndrome 1:10000Trisomia 21 Down Syndrome 1:800

Cromosomi sessualiXO Turner Syndrome 1:3000 (femmine)XXX Triplo-X 1:1200 (femmine)XXY Klinefelter Syndrome 1:500 (maschi)XYY Jacobs Syndrome 1:1000 (maschi)

Malattie dovute ad aberrazioni cromosomiche.

1. ANEUPLOIDIE (anomalie numeriche)- sindrome di Down- sindrome di Klinefelter- sindrome di Turner

Sindrome di Down

• Ritardo Mentale più o meno grave• Maggiore predisposizione alle Infezioni,• particolare suscettibilità alla Leucemia,• possibilità difetti cardiaci congeniti,• Predisposizione al diabete mellito

Presenza di Tre cromosomi 21

• Cranio Piccolo• faccia rotonda con fronte bombata, • naso piccolo con narici allargate.• Pieghe epicantiche sopra gli occhi

Sindrome di DownCaratteristiche somatiche

Trisomia del cromosoma 13

Sindrome di Klinefelter Sindrome di Klinefelter frequenza alla nascita di 1:1000

• Ipogonadismo• bassi livelli di testosterone,• mancata produzione di spermatozoi (azoospermia) e quindi sterilità;• sproporzione tra lunghezza degli arti e lunghezza del tronco•Altezza superiore alla media

• bassa statura,• infantilismo sessuale e sterilità.• malformazioni cardiache, renali, • aspetti somatici peculiari

Sindrome di TurnerSindrome di Turner

Anomalie Cromosomiche e Cancro

presenza di un cromosoma anomalo, il cosiddetto cromosoma Filadelfia o cromosoma Ph1,origina dalla traslocazione reciproca i cromosomi 9 e 22. Sul cromosoma 9 si trova un oncogene abl, che svolge ruolo importante nella crescita delle cellule normali.

Leucemia mieloide cronicaLeucemia mieloide cronica

Traslocazioni cromosomiche

• Traslocazione 8>14 del sarcoma di Burkitt

• Traslocazione 9>22 della leucemia mieloide cronica (cromosoma Filadelfia)

il gene abl viene rotto in due pezzi:

• uno rimane sul cromosoma 9

• l'altro si trasferisce sul cromosoma 22 e si fonde con un frammento di un altro gene chiamato bcr

In conseguenza di questo scambio genetico si viene a creare un nuovo gene, che prima non esisteva, chiamato bcr/abl.

Il nuovo gene di fusione bcr/abl produce una proteina anomala, molto più potente nello stimolare la crescita delle cellule. 

Leucemia mieloide cronicaLeucemia mieloide cronica

Amplificazione genica

• Amplificazione di N-MYC nel neuroblastoma.

Il gene normalmente presente sul cromosoma 2p viene amplificato come come una regione integrata nel cromosoma

• Anticipazione: il fenomeno per cui l’età di insorgenza di una malattia diminuisce e/o la gravità del fenotipo aumenta da una generazione all’altra

Esempi:

• malattia di Huntington’s,

• distrofia muscolare miotonica,

• sindrome da X fragile

(nella maggior parte dei casi è il risultato della espansione da ripetizione di triplette nucleotidiche)

Variabilità di trasmissione ed espressione genicaVariabilità di trasmissione ed espressione genica

espressione del carattere genetico che è diversa a seconda se sia stato trasmesso l’allele materno o paterno

determinato soprattutto da una diversa metilazione del DNA nella linea germinale

Imprinting:

Malattie associate ad espansioni ripetute di trinucleotidi

Le espansioni ripetute di trinucleotidi interferiscono con l’espressione del gene o della proteina codificata

Espansione delle ripetizioni nella distrofia miotonica (AD, 1/10.000)

Malattie del muscolo scheletrico e del sistema nervoso periferico

Malattie del sistema nervoso centrale

Sindrome dell’ X fragile

Sindrome dell’ X fragile