Prof. Enrique Peral Gutiérrez de Ceballos.

Marta Mª Rey Rodríguez (MIR 4ºA M.Interna)

Conceptos:GENOMA HUMANO: conjunto de genes del ser

humano.CROMOSOMAS: agrupaciones lineales de genes en

las que se fragmenta la sustancia nuclear durante la división celular. 22 pares de autosomas y dos gonosomas o cromosomas sexuales.

GEN: fragmento de material genético que rige la síntesis de un polipéptido. (100.000 genes en la especie humana)

ADN: cadenas de nucleótidos, complejos de azúcar desoxirribosa, ácido fosfórico y bases purínicas o pirimidínicas.

Conceptos:INTRONES: información que va a ser

utilizada directamente en la síntesis proteica. EXONES: secuencias no codificantes

intercaladas entre dos exones. CODONES: sucesión de tres bases

consecutivas para designar un aminoácido.

El genoma es un libro muy inteligente. En condiciones adecuadas puede fotocopiarse (REPLICACIÓN) y leerse a sí mismo (TRADUCCIÓN) por medio del ARN

Mutaciones:Células germinales Genómicas

Células somáticas Cromosómicas

ADN mitocondrial Génicas

Enfermedades

hereditarias

Cáncer

Enfermedades degenerativas

Polimorfismo del ADN

Los seres humanos acumulan unas 100 mutaciones por generación

En la meiosis

En la división celular

En la replicación y separación del ADN

Tipos de alteración del material genético:

Transiciones o Transversiones

Deleciones

Inserciones

Transposiciones

Inversiones

Mutaciones dinámicas

Consecuencias de las mutaciones:

Pérdida de función

Ganancia de función

Heterogeneidad alélica

Heterogeneidad fenotípica

Heterogeneidad no alélica o del

locus

Enfermedades hereditarias monogénicas: Autosómicas dominantes Autosómicas recesivasEnfermedades hereditarias recesivas ligadas al

cromosoma XImprinting genómicoHerencia mitocondrial

Anomalías cromosómicas:Alteraciones numéricas autosómicas y gonosómicasAlteraciones estructuralesAnomalías cromosómicas somáticas

Enfermedades Multifactoriales y Poligénicas.

Simbología de un árbol genealógico:

Herencia Autosómica Dominante

Herencia Autosómica Dominante

• Los heterocigotos presentan la enfermedad.

• Los enfermos transmiten el defecto genético al 50 % de sus descendientes .

• Los hombres y las mujeres se afectan con igual frecuencia .

• Los hijos sanos de un paciente enfermo no transmiten el defecto.

• La penetrancia depende del sustrato genético y del ambiente.

Más de 1500 enfermedades:

• Neurofibromatosis

• Sindrome de Marfan

• Acondroplasia

• Distrofia Miotónica

• Hipercolesterolemia Familiar

• Esferocitosis Hereditaria

• Poliquistosis Renal

Herencia Autosómica Recesiva

Herencia Autosómica Recesiva

• Se manifiestan sólo en el individuo homocigoto para el alelo anómalo.

• Igual incidencia en hombres y mujeres. Escasa incidencia general. Elevada incidencia en determinadas poblaciones.

•Suele limitarse a una generación.

• Frecuente consanguinidad.

• Patrón de transmisión horizontal.

Más de 1000 enfermedades

• Talasemias• Atrofia Medular Espinal• Enfermedad de Gaucher• Fibrosis Quística• Fenilcetonuria • Síndrome Adrenogenital • Déficit de Alfa1 Antitripsina

Enfermedad recesiva ligada al cromosoma X

Enfermedad recesiva ligada al cromosoma X

• Sólo enferman los varones

• La enfermedad es transmitida por las mujeres sanas.

• La mitad de los hijos varones de una mujer transmisora padecen la enfermedad, mientras que la mitad de las hijas también serán transmisoras.

• Todos los hijos varones de un paciente enfermo serán sanos y todas las hijas transmitirán la enfermedad

• Patrón de herencia “diagonal u oblicuo”

Más de 200 enfermedades• Hemofilia A y B

• Distrofia muscular tipo Duchenne

• Feminización Testicular

• Daltonismo

• Déficit de G6PD

Herencia Mitocondrial:

Neuropatía óptica de Leber

Ototoxicidad a los aminoglucósidos

MELAS

Miopatías oculares

Miocardiopatías hereditarias

• Sólo las transmiten las mujeres• Especial sensibilidad de tejido nervioso y músculo.

Cromosomopatías:Numéricas:

Síndrome de DownCromosomas sexuales

Inactivación del cromosoma X Mujeres XO ( Síndrome de Turner) Hombres XXY (Síndrome de Klinefelter)

Estructurales:Deleciones (distrofia muscular de Duchenne)

Inversiones, duplicaciones, insercionesTranslocacionesOtras alteraciones estructurales

Impronta (Síndrome de Prader Willi)

Transtornos multifactoriales y poligénicos:

•La expresión de estas enfermedades está determinada por los antecedentes genéticos, los factores ambientales y el modo de vida.•Rasgo poligénico.•Rasgo multifactorial.

Farmacogenética:“Sensibilidad a fármacos” es

un proceso hereditario.Puede no ser detectada

nunca, si el individuo no entra en contacto con el fármaco desencadenante

Puede que no existan antecedentes familiares.

• Déficit de G6PD

• Inactivadores lentos y rápidos de la isoniacida

• Porfiria Aguda Intermitente

• Reacciones a los anestésicos

• Ototoxicidad por aminoglucósidos

Genética y clínica:

Antecedentes familiares

Grupo étnico. Consanguinidad. Otros individuos con la misma enfermedad. Enfermedad familiar a edades tempranas o

con inicio atípico. Dificultades para la reproducción. Retrasos Malformaciones congénitas.

Edad. Problemas de cicatrización o sangrado. Reacciones a medicamentos. Mal estado de salud durante la niñez Dietas especiales. Fecundidad.

Presentación atípica de una enfermedad habitual

Exposición a teratógenos

Malformaciones importantes Estatura Retraso del desarrollo Características dismórficas. Desarrollo sexual anómalo.

Antecedentes

personales

Motivo de consulta

Exploración física:

Análisis genético:Información genómica y variaciones

individuales significativas.Diagnóstico enfermedades monogénicas.Diagnóstico prenatal.Consejo genético.Confidencialidad.Aspectos laborales y discriminación genética.Aseguradoras y riesgo genético.Selección de embriones.

Mapa del genoma humano:Proyecto Genoma Humano es una

investigación internacional. (1990-2003)100.000 genes. 31.780Objetivos:

Identificar los genes humanos.Secuencia de 3 billones de bases.Creación de bases de datos.

Aplicaciones:Diagnóstico de enfermedades.Detección precoz de predisposición a

enfermedades.Creación de nuevos fármacos.Terapia génicaCáncerEstudio de la evolución humanaManipulación genética.Identificación forense.

El genoma humano en cifras:Doble de genes.1/3 más ADN 98% idéntico Comparten un 99,99 % del mismo código genético Sólo 1.250 letras separan una persona de otra. 223 genes similares a los genes bacterianos. Sólo un 5 % del genoma codifica proteínas. Se calcula que existen unas 250-300.000 proteinas

distintas. Por tanto cada gen podría estar implicado por término medio en la síntesis de unas diez proteinas.

Algo más del 35% del genoma contiene secuencias repetidas. Lo que se conoce como ADN basura.

Implicaciones éticas:Selección embriones.Discriminación genética.Manipulación genética.Conocimiento de enfermedades que aún no

padecemos.