CAMBIOS GENETICOS YMOLECULARES DEL

CÁNCER DE PULMÓN

CONTENIDO• Suceptibilidad genética al Ca de pulmón• Cambios moleculares• Progresion del epitelio normal de la vía aérea a epitelio maligno• Impacto de los cambios genéticos moleculares sobre el ciclo celular.

DEFINICIONES•DNA: Son dos cadenas de nucleosidos en que se encuentra la información genética.

•GENOTIPO: Es toda información contenida en los cromosomas. Sin embargo esta información puede o no manifestarse en el individuo.

• FENOTIPO: Se refiere a la expresión del genotipo mas la influencia del medio ambiente.

INTRODUCCION

Los cambios genéticos y moleculares que caracterizan al cáncer de pulmón son complejos y aún no están completamente entendidos.

El cáncer de pulmón es la consecuencia fenotípica de una acumulación de cambios genéticos en las células epiteliales de las vías respiratorias que se traducen en una proliferación celular desenfrenada.

INTRODUCCION• En la actualidad el interés se centra en la influencia de factores genéticos en el ciclo celular y la apoptosis.

• Pero detrás de todo esto esta la influencia de factores ambientales, especialmente el humo del cigarro.

El análisis de estos factores tienen un profundo efecto sobre el diagnóstico, tipificación histológica.Desarrollo de las estrategias de tratamiento y agentes terapéuticos.

La predicción de la respuesta a la terapia.

Qué se gana del entendimiento de los cambios genéticos y moleculares en el cáncer de pulmón?

Susceptibilidad genética al cáncer de pulmón

• Predisposicion genética• Factores ambientales •Genero

Susceptibilidad Genética al Cáncer de Pulmón

Muchos estudios epidemiológicos han demostrado que algunos tipos de cáncer prevalecen en algunas familias sugiriendo que existe cierta susceptibilidad genética involucrada.

El cáncer de pulmón, sin embargo, es el que con mayor frecuencia está determinado por el medio ambiente.

Ciertamente, el riesgo de cáncer pulmonar está asociado con el humo del cigarrillo y con ciertas ocupaciones como exposición a minas de uranio y constructores de barcos lo cual está bien establecido.

Pero además se ha postulado sobre la susceptibilidad de cada persona a la formación de tumores debido a la exposición a estos factores ambientales.

Estudios han mostrado diferencias epidemiológicas en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) entre fumadores y personas que nunca han fumado.Así como los diversos resultados en supervivencia y comportamiento sugieren que la patogenia y la progresión es diferente en los 2 grupos.

Otros estudios han identificado una disparidad de género, con las mujeres en mayor riesgo de

desarrollar cáncer de pulmón a través de factores familiares que los hombres.

El riesgo de cáncer de pulmón aumenta 2.4 veces más en familiares de pacientes con cáncer

de pulmón.

Estudios epidemiológicos demostraron un incremento en el riesgo familiar para desarrollar

cáncer de pulmón.

Epidemiológicamente, es más probable que ocurra en las mujeres que no tienen un historial de tabaquismo importante, que tienen un inicio de la enfermedad a una menor edad, y que tienen carcinoma de células escamosas.

Estudios más recientes de los riesgos familiares o susceptibilidad genética al cáncer de pulmón han demostrado un vínculo cromosómico entre el cáncer de pulmón y la función pulmonar, así como la superposición en genes candidatos para estos resultados y un aumento de 5 veces en el riesgo de cáncer de mama en familiares de primer grado de mujeres con cáncer de pulmón.

Algunos modelos de estudios de cáncer en familias sugieren un patrón de herencia Mendeliano de codominancia en los miembros de dichas familias, lo cual es resultado de un gen autosómico extraño. Este modelo sugiere que los portadores de estos genes desarrollan cáncer de pulmón a edad temprana, con un riesgo de 2245 veces mayor en individuos homocigotos fumadores afectados por dicho gen.

En conclusión:Es significativo que, los factores ambientales al azar no explican esta agrupación familiar 62 % de la población parece ser genéticamente susceptible a los cánceres de pulmón asociado con fumar. Aunque matemáticamente la susceptibilidad por la existencia física del gen no ha sido probada.

Cambios Genéticos Adquiridos

No todos los cánceres de pulmón tienen una base hereditaria. Por lo tanto, otras explicaciones deben existir para los cánceres que surgen como esporádicos o los casos sin antecedentes familiares. Estos tumores no se deben a mutaciones en las líneas germinales o un gen de susceptibilidad al cáncer que se traduciría en un cáncer hereditario, sino que se debe adquirir por alteraciones genética somática .

Cambios Genéticos Adquiridos

• Los responsables en estos casos son los oncogenes.•Un oncogén es un gen anormal o activado que procede de la mutación o activación de un gen normal llamado protooncogén. • Los oncogenes son los responsables de la transformación de una célula normal en una maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer. • En el hombre se han identificado y secuenciado más de 60 oncogenes en los diferentes cromosomas del genoma formando un conjunto muy heterogéneo de genes.

La codificación de productos proteínicos de los proto-oncogenes a menudo desempeña un papel importante en la señalización celular y regulación del crecimiento de las células.Estos genes pueden ser activados por una mutación, translocación cromosómica, amplificación o desregulación transcripcional resultando en una sobreproducción de proteína anormal o normal.

Proto-oncogenes y oncogenes son representados con una designación de

tres letras (por ejemplo, myc).El producto proteínico de un protooncogén con el prefijo de la primera letra mayúscula (Myc).

El prefijo v ( v-src) se refiere a un oncogén de origen viral.

El correspondiente protooncogén celular es dado por el prefijo c (c-src).

Estos protooncogenes activados son llamados oncogenes y sus productos

proteicos son oncoproteínas.

En su forma activada, los oncogenes proporcionar una ventaja de crecimiento para la célula.

Observaciones de laboratorio, clínicas y epidemiológicas sugieren que más de un evento genético o bioquímicos es necesario para transformar a la célula normal en células malignas.

Así, la acumulación de eventos críticos en una población de células con ventaja en crecimiento resulta en la tumorogénesis.

Una vez que una célula se transforma en una célula maligna(es decir, sin restricción de crecimiento), otros eventos son necesarios para que las células malignas a proliferen con éxito.

Especialmente el suministro de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) para crear un entorno favorable para el crecimiento.

Las interacciones entre los factores genéticos cambios en el núcleo celular y los cambios necesarios en el medio ambiente celular, tales como el suministro de sangre, la nutrición y extracelular matriz apenas están comenzando a ser estudiados.

Sin embargo, estas interacciones es probable que sean críticas para conferir los diversos grados de malignidad.

En términos prácticos los protooncogenes caen dentro de 5 categorías:

• Factores de crecimiento.• Receptores de factores de crecimiento o de hormonas.• Transductores de señales intracelulares.• Factores de transcripción nuclear.• Proteínas de control del ciclo celular.Por lo tanto, es comprensible que un oncogén, a través de la acción de sus correspondientes oncoproteínas, puede tener un profundo efecto sobre el crecimiento celular.

Oncogenes Dominantes y Recesivos

Dominantes: requiere de la activación de un solo alelo y la oncoproteína resultante anormal se produce en exceso. Recesivos: requieren dos mutaciones, resultando en la pérdida real o pérdida de la función de la proteína codificada.

•Cambios citogenicos: son los cambios cromosómicos que aportan información sobre los tumores.Discretas mutaciones o pérdida de la regulación de información genética sobre el crecimiento celular.

Inicialmente, los cambios cromosómicos se descubrieron al observar los cromosomas en división celular.

CAMBIOS MOLECULARES

CAMBIOS MOLECULARES

En cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), las alteraciones en el cariotipo o cambios citogeneticos han sido demostrados de forma repetida, con deleciones presentes en el brazo corto (p) del cromosoma 3 (3p).• especialmente 3p21-25, sugiriendo la presencia de un gen supresor

en ese sitio.

Además perdidas citogenéticas en el brazo largo(q) del cromosoma 5(5q)

• 5(5q21).• 13(13q14).• 17 (17q13).

CAMBIOS MOLECULARES

• En el cáncer de pulmón de células no pequeñas(CPCNP), numerosas anormalidades cromosomales han sido vistas en estudios citogenéticos, más frecuentemente (en orden descendente:- 3p14 - 11p15 - 1q21- 3p21 - 1q11 - 3p23- 19q13 - 7q11 - 3p21

PROGRESION DEL EPITELIO NORMAL DE LA

VIA AEREA A EPITELIO MALIGNO

•Muchas alteraciones genéticas pueden encontrarse en el cáncer de pulmón. • La evidencia sugiere que en muchos eventos, genéticos y epigenéticos son necesarios para la transformación de células normales a células neoplásicas.

• Resulta lógico postular que la combinación de estos eventos produce cambios genéticos, bioquímicos y morfológicos característicos en las células involucradas.• Cuantos eventos son necesarios para la transformación de las células epiteliales del pulmón a células malignas y el orden en el que ocurren estos eventos constituyen un área de intensa investigación.

La carcinogénesis colorrectal proporciona un paradigma útil para entender este proceso.

Esto es debido a que embriológicamente el pulmón también se origina del intestino anterior y ambos órganos están constantemente expuestos a carcinógenos externos. Además existe una asociación de cáncer de pulmón con genes conocidos de cáncer colorectal.

CARCINOGENESIS COLORRECTAL

Morfológicamente, los carcinomas de colon surgen a partir de adenomas preexistentes, que a su vez se origina de las areas de mucosa hiperproliferativa o mucosa con la arquitectura del tejido anormal.Por lo tanto la mucosa normal se somete a cambios que resultan en cambios estructurales y proliferativos y formas de microadenomas.

Con la progresión, el microadenoma se convierte en un adenoma temprano, un adenoma intermedio, un adenoma tardío, y finalmente un carcinoma.

CARCINOGENESIS COLORRECTAL

Se piensa que el desarrollo del cáncer de pulmón también pasa a través de muchas etapas de cambios epiteliales histológicamente bien definidos.

CARCINOGENESIS COLORRECTAL

METAPLASIA

ESCAMOSADISPLASIA CARCINOM

A IN SITU CARCINOM

A INVASIVO

CARCINOMA COLORECTAL

EPITELIO

NORMAL

MICROADENOMA

HIPERPROLIFERANTE

ADENOMA TEMPRAN

O

ADENOMA INTERMED

IOADENOMA

TARDIOCARCINOM

A

EPITELIO NORMAL METAPLASIA DISPLASIA

LEVEDISPLASIASEVERA

CARCINOMA

CANCER DE PULMON

Aunque estudios longitudinales no han definido la implicación de la metaplasia y displasia como lesiones premalignas hay fuerte evidencia que apoya la idea que la displasia epitelial representa un estadio temprano en el desarrollo de cáncer broncogénico

Se han identificado un número de cambios genéticos que han sido

encontrados en el cáncer pulmonar y se ha propuesto un paradigma de multipasos en su

desarrollo.

Sin embargo, no está claro, si estos eventos genético

moleculares son la causa o simplemente están asociados.

Se desconoce sí estos cambios genéticos son responsables de la génesis del cáncer de pulmón.

IMPACTO DE LOS CAMBIOS GENETICO-MOLECULARES

SOBRE EL CICLO CELULAR

IMPACTO DE LOS CAMBIOS GENETICO-MOLECULARESSOBRE EL CICLO CELULAR

Existe evidencia que los cambios genéticos pueden jugar un papel importante en la tumorogenesis pulmonar.

En el nivel más simple, representa la transformación maligna o la pérdida de la regulación del crecimiento o la pérdida de la muerte celular programada (apoptosis).Todos los oncogenes tienen un impacto en la regulación del crecimiento celular.

El ciclo celular está dividido en distintosperiodos:

• Periodo G1: preparación para la síntesis de DNA.• Fase S: síntesis de DNA.• Periodo G2: Post síntesis de DNA.• Periodo M: mitosis.En varios puntos del ciclo celular, hay sitios claves en los cuales las células tiene la habilidad de transformarse y determinar cuando está lista para parar a la siguiente fase del ciclo.

Estos puntos están bajo la influencia de reguladores negativos y positivos.

Sí la función del regulador negativo se ha perdido o sí el regulador positivo está sobre expresado, la célula puede progresar a la siguiente fase del ciclo celular en un tiempo inapropiado. El punto más importante es la transición del periodo G1 al S en ese momento la célula debe determinar la integridad del ADN antes de la replica, con el fin de no replicar ningún ADN defectuoso.

Sí la regulación de ese punto se pierde o una mutación se replica inadvertidamente se presenta el desarrollo de un gen defectuoso antes de ser reparado lo cual producirá un crecimiento descontrolado de las células.

BIBLIOGRAFÍA

Fishma´s. pulmonary diseases and disorders. Vol 2 Cap. 102 pag. 1696-1704.