glucogenosis o glucogenopatias estudiantes uptc 2011
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GLUCOGENOSIS Y METABOLISMO
DE GLUCÓGENO
David Leonardo Rodríguez moreno
Sebastián ortega Palencia
Johan simón Ortiz Gaviria
UNIVERSIDAD PEDAGOGICA Y TECNOLOGICA DE COLOMBIA
FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD
MEDICINA
SEGUNDO SEMESTRE
28 03 2011
MARCO TEORICO
La importancia médica acerca del comportamiento molecular tanto fisiológica y
patológica nos ha llevado en el presente en el área de bioquímica a describir los
siguientes procesos metabólicos:
Metabolismo del glucógeno: Glucogénesis, Glucogenolisis y gluconeogenesis.
1.2. GLUCÓGENO
El glucógeno es el principal carbohidrato de almacenamiento (corresponde al
almidón en los vegetales); es un polímero ramificado de α-D-glucosa,
encontrándose principalmente en hígado y músculos. Aunque el contenido de
glucógeno es mayor en el hígado que en los musculas, la gran cantidad de masa
muscular corporal hace que cerca de las ¾ partes del glucógeno corporal, este en
los musculas.
El glucógeno muscular, es fuente de glucosa para el gasto (glucolisis) del
musculo en sí (reserva de combustible para trabajo muscular); luego de un
ejercicio extenuante se terminan las reservas de glucógeno.
El glucógeno hepático es almacenar glucosa y exportarla manteniendo la
glucosa sanguínea entre las comidas; Luego de 12 a 18 horas de ayuno
está agotado casi en su totalidad
1.3. METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
El papel de la glucosa apareció en la escala evolutiva hace millones de años y
hasta ahora continua siendo el combustible y estructura principal casi universal de
los organismos modernos, desde microorganismos hasta el hombre; en los
mamíferos casi totalmente los tejidos dependen de la glucosa para la producción
de energía metabólica, y en el humano no es la excepción, en donde es
imprescindible para el sistema nervioso, el cerebro, medula renal, testículos,
eritrocitos y tejidos embrionarios la reserva de glucosa sanguínea es el único o
principal fuente de combustible, solo el cerebro necesita de 120 g de glucosa al
día, es decir la mitad de la reserva de glucógeno (GLUCOGÉNESIS formación de
glucógeno) presente en los músculos e hígado pero no siempre estas reservas
son suficientes entre comidas, ayunos prolongados, y el ejercicio potente, agotan
las reservas de glucógeno (GLUCOGENOLISIS lisis de glucógeno), el cuerpo
está en el reto de sintetizar glucosa pero a partir de compuestos no glucosidicos,
es entonces cuando el cuerpo recurre a una nueva ruta (GLUCONEOGENESIS
formación de azúcar nuevo) que convierta el piruvato y compuestos relacionados
de 3 y 4 átomos de carbono en glucosa.
1.3.1. GLUCOGÉNESIS
(Glucosa Glucógeno)
La glucogénesis es la ruta anabólica por la que tiene lugar la síntesis de
glucógeno a partir de un precursor más simple, la glucosa. Se lleva a cabo
principalmente en el hígado, y en menor medida en el músculo, es activado por
insulina en respuesta a los altos niveles de glucosa, que pueden ser (por ejemplo)
posteriores a la ingesta de alimentos con carbohidratos (posprandrial).
Se forma por la incorporación repetida de unidades de glucosa, la que llega en
forma de UDP-Glucosa a un partidor de glucógeno preexistente.
La síntesis de glucógeno requiere de energía para su realización, entonces el
dador del combustible (glucosa) es el UDP-glucosa
Via glucogénesis:
Fructosa 6P
Glucosa Glucosa 5P
Glucosa 1P
Glucógeno
UDP glucosa
Hexoquinasa
Glucosa 6P
isomerasa
Glucosa 6P
mutasa
UDP-
glucosahexosa
1P uridil
transferasa
Glucógeno sintetasa
(Enzima ramificante)
ATP ADP UDP
Enzima
Sustrato
Hay que tener en cuenta que el sustrato de inicio para la glucogénesis según la
dieta:
Sustrato Enzimas diferenciales
Glucosa Hexoquinasa
UDP glucosahexosa 1P uridil transferasa
Galactosa Galactoquinasa
UDP galactosahexosa 1P uridil transferasa
UDP galactosa epimerasa
Vía glucogénesis
:
Galactosa 1P UDP Galactosa galactosa
Glucógeno
UDP glucosa
Cabe resaltar que una dieta con fructosa que utilizan el glut 5 (yeyuno) y no
necesitan el glut 2 para ingresar al enterocito, por lo tanto no estimulan la
producción de insulina, entonces no van a estimular la glucogénesis; por esto los
pacientes con hipoglicemia, esta dieta es mejor ya que no se estimula la insulina
manteniendo así, la glicemia en sangre evitando todo lo que acarrea la patología.
Los mecanismos de regulación se describirán al final de los procesos del
metabolismo del glucógeno
Galactoquinasa
UDP
galactosahexosa
1P uridil
transferasa
UDP galactosa
epimerasa
Glucógeno sintetasa
(Enzima ramificante)
Enzima
Sustrato
ATP ADP
UDP
1.3.2. GLUCOGENOLISIS
(Glucógeno Glucosa)
Lisis o catabolismo del glucógeno, en donde el cuerpo en un estado preprandrial
utiliza la reserva de combustible que creo en estado posprandial, durante la
GLUCOGENESIS; el cuerpo necesita de este proceso para que compense la
progresión de déficit en el organismo de glucosa, para así equilibrar de nuevo los
niveles del mismo siempre y cuando haya reserva de glucógeno.
Entonces la glucogenolisis es un proceso desarrollado en estado preprandial y se
realiza principalmente tanto en el musculo (reserva de combustible para trabajo
muscular) como en el hígado (reserva de glucosa para homeostasis sanguínea del
mismo)
Baja de Glucosa sanguínea Medula adrenal
El musculo esquelético tiene 1 ruta, solo la ruta de la adrenalina, pero el
hepatocito posee además de la ruta adrenalina, el glucagon.
Ambas rutas, tienen como finalidad, inactivar la enzima ramificante (glucógeno
sintetasa) y activar la enzima desramificante.
MUSCULO ESQUELETICO
1er mensajero: Adrenalina 2do mensajero: AMPc
Activa
Produce
Glucagon (Primer mensajero)
Adrenalina (Primer mensajero)
Activa
Células α pancreaticas
Produce
Sangre
HEPATOCITO MUSCULO ESQUELETICO
HEPATOCITO
1er mensajero: Adrenalina 2do mensajero: Ca ++
1er mensajero: Glucagon 2do mensajero: AMPc
1.3.3. GLUCONEOGENESIS
(Compuestos no glucosidicos glucosa)
. La gluconeogénesis es una ruta metabólica anabólica que permite la síntesis de
glucosa a partir de precursores no glucídicos. Incluye la utilización de varios
aminoácidos, lactato, piruvato, glicerol y cualquiera de los intermediarios del ciclo
de los ácidos tricarboxílicos (o ciclo de Krebs) como fuentes de carbono para la vía
metabólica. Todos los aminoácidos, excepto la leucina y la lisina, pueden
suministrar carbono para la síntesis de glucosa. Los Ácidos grasos de cadena par
no proporcionan carbonos para la síntesis de glucosa, pues el resultado de su β-
oxidación (Acetil-CoA) no es un sustrato gluconeogénico; mientras que los ácidos
grasos de cadena impar proporcionarán un esqueleto de Carbonos que derivarán
en Acetil-CoA y Succinil-CoA (que sí es un sustrato gluconeogénico por ser un
intermediario del ciclo de Krebs).
Algunos tejidos, como el cerebro, los eritrocitos, el riñón, la córnea del ojo y el
músculo, cuando el individuo realiza actividad extenuante, requieren de un aporte
continuo de glucosa, obteniéndola a partir del glucógeno proveniente del hígado,
el cual solo puede satisfacer estas necesidades durante 10 a 18 horas como
máximo, lo que tarda en agotarse el glucógeno almacenado en el hígado.
Posteriormente comienza la formación de glucosa a partir de sustratos diferentes
al glucógeno.
La gluconeogénesis tiene lugar casi exclusivamente en el hígado (10% en los
riñones). Es un proceso clave pues permite a los organismos superiores obtener
glucosa en estados metabólicos como el ayuno.
1.3.4. MECANISMOS DE REGULACIÓN
Para que la glucogénesis se lleve a cabo, es imprescindible que el cuerpo tenga
estas condiciones
Insulina
AMPc
Adrenalina
Activación Enzima ramificante (glucogenosintetasa)
Inhibición de protein kinasa dependiente de AMPc
Adrenalina
Insulina
AMPc
Glucagon
Protein kinasa dependiente de AMPc
Fructosa 2-6 bifosfatasa
AMPc
B7
Bicarbonato y ATP
Piruvato quinasa
PosPRANDIAL
PrePRANDIAL
PrePRANDIAL
1.4. GLUCOGENOPATIAS
Glucogenosis
En la actualidad se conocen 15 tipos de glucogenosis, entre los organos mas
afectados por estas patologias metabolicas encontramos el higado y el tejido
muscular debido a que en estos se acumula la gran mayoria de glucogeno, de
todas estas patologias la mayoria lleva a afectacion muscular de forma aislada o
tambien con participacion de otros tejidos , y son causadas por defectos
enzimaticos implicados en la degradacion de glucogeno,
Estos transtornos o enfermedades metablolismas son de herencia genenica de
transmicion autosomica recesiva o ligada al cromosoma x.
Las glucogenosis que afectan el musculo esqueletico presentan dos fenotipos:
1-Presentan crisis agudas de calambres, rabdomiolisis¨[Es la
descomposición de las fibras musculares que ocasiona la liberación de los
contenidos de dichas fibras (mioglobina) en el torrente sanguíneo. Algunas
de éstas son tóxicas para el riñón y con frecuencia causan daño renal] medí
plus enciclopédica médica, y mioglobinuria asociada al ejercicio intenso o
moderado.
2- este se presenta debilidad muscula permanente que puede ser
progresiva esta depende de la cantidad de glucogeno almacenado.
Las complicaciones aparecen tras realizar un ejercicion moderado o intenso y
algunas vecez por no realizar ejercicio.
La incidecia de las glucogenosis es de 1 caso por cada 20000-43000 nacimientos .
En la siguiente tabla se muestra los quince tipos de glucogenosis con un breve
resumen.
Basado en. Rubio Muñoz Juan Carlos; análisis moleculares y modificadores fenotípicos en la enfermedad de McARDLE : memoria para acceder a grado de doctor , universidad complutense de Madrid enero 2009
Deficiencia de glucógeno sintasa hepática (tipo 0) Esta enfermedad es autonómica recesiva, que se presenta en la infancia o en la juventud. Es causada por una mutación en el gen GYS2, localizado en el cromosoma 12p 12.2, esta conformado por 16 exones que codifica la isoforma hepática de la glucógeno sintasa (GS). Esta enzima participa en la producción de glucógeno, eso quiere decir que esta enfermedad esta directamente relacionada con la ausencia de esta enzima. [1] [2] La GS es un componente clave para la síntesis hepática de glucógeno, que cataliza la adición sucesiva adición de residuos de glucosa vinculados con el extremo no reductor del glucógeno. El deterioro de la actividad de los resultados de GS en la reducción de gran capacidad de almacenamiento de glucógeno en el hígado genera que el paciente desarrolle hipoglucemia cetósica después de un ayuno prolongado. La incapacidad de sintetizar glucógeno hepático de glucosa en turnos de comidas, explica los resultados de la hiperglucemia, hiperlactatemia y la hiperlipidemia en el período posprandial, ya que el paciente en ves de sintetizar glucógeno toda la glucosa se sintetiza por medio de la vía glucolítica. [1] [2] La forma de diagnóstico es por medio de análisis moleculares, donde se identifica el gen afectado. Se conocen 17 mutaciones diferentes. [2]
BIBLIOGRAFIA
[1] Buist N., Gitzelmann R., Aynsley-Green A., Blümel P.; Mutations in the Liver Glycogen Synthase Gene in Children with Hypoglycemia due to Glycogen Storage Disease Type 0. 2009. [2] Soggia A., Correa-Giannella A., Henriques Fortes M., Cavaleiro A., Albergaria M.; Novel mutation in the glycogen synthase gene in a child with glycogen storage disease type 0. Soggia et al. BMC Medical Genetics 2010, 11:3.
Enfermedad de VON GIERKE (tipo I)
GENERALIDADES La glucogenosis tipo I (GSD-I) es una enfermedad metabólica, rara y hereditaria, provocada por deficiencias en el sistema de la Glucosa-6-Fosfatasa (G-6-Fosfatasa). Este sistema se compone de 4 proteínas: por una parte, la enzima catalizadora glucosa-6-fosfatasa, que transforma la glucosa-6-fosfato - proveniente del glucógeno hepático y de la gluconeogénesis - en glucosa (la deficiencia de esta enzima provoca la GSD tipo Ia); y por otra, las enzimas transportadoras de la
glucosa-6-fosfato (su deficiencia provoca la GSD tipo Ib), del fosfato inorgánico (su deficiencia se cree que provoca la GSD tipo Ic) y de la glucosa libre (su deficiencia se cree que provoca la GSD tipo Id). La enfermedad fue diagnosticada por primera vez en 1928 por Van Greveld, y estudiada histológicamente por Von Gierke en 1929. [2]
Se estima que la incidencia es del orden de uno cada 100.000 nacimientos. La enfermedad de Von Gierke se transmite de forma autosómica recesiva. La herencia de las enfermedades genéticas se describe tanto por el tipo de cromosoma en que se encuentra el gen anormal (autosómico o cromosoma sexual), como por el hecho de que el mismo gen sea dominante o recesivo. Si es dominante, el gen anormal de uno de los padres es suficiente para provocar la enfermedad y, si es recesivo, es necesario que ambos genes sean anormales para que se produzca la enfermedad. Por tanto, la GSD-I está presente tanto en hombres como en mujeres y es necesario que ambos padres transmitan el gen mutado para que esta enfermedad se manifieste. [2] Con respecto a la mortalidad, las principales causas de muerte son convulsiones hipoglucémicas y/o acidosis grave. En la GSD-Ib, las infecciones pueden ser una causa probable de muerte. Es posible, por otra parte, que se produzca hipoglucemia profunda sin síntomas clínicos. Este fenómeno se explica mediante la elevación de la concentración de lactato en sangre, que sustituye a la glucosa como fuente de energía para el cerebro. [2]
SUBTIPOS Dentro de la GSD-I los dos subtipos de mayor incidencia son el Ia y el Ib. Se estima que el subtipo Ia es el más común, y está explicado por un déficit de actividad de la enzima G-6-Fosfatasa en el ámbito hepático y renal. Por otra parte, también es relativamente frecuente encontrar pacientes con características clínicas prácticamente indistinguibles de la GSD-Ia, pero con niveles normales de actividad enzimática in vitro de G-6-Fosfatasa. Se ha demostrado una deficiencia del transporte de la glucosa-6-fosfato en esta variedad de la enfermedad, clasificada como GSD-Ib o pseudotipo I. Más recientemente, se han podido describir otros dos tipos más raros (Ic y Id), también caracterizados por deficiencias en las enzimas transportadoras en el sistema de la G-6-Fosfatasa, pero que aún no son totalmente distinguibles del subtipo Ib, por lo que todavía existen controversias en cuanto a su categorización. [2] Tipo Ia y Ib Las diferencias clínicas entre el tipo Ia y el Ib no son significativas, con la particularidad de que los afectados por el tipo Ib presentan, además, infecciones bacterianas recurrentes y neutropenia (niveles anormalmente bajos de neutrófilos, un tipo de células blancas de la sangre). Estos últimos, también pueden desarrollar inflamación crónica del intestino. [2]
Recientemente se ha sugerido que, en el caso del tipo Ia, la deficiencia en la homeostasis de la glucosa puede comprometer al sistema inmune, dando lugar a un aumento en la concentración de los glóbulos blancos y en la producción de citoquinas. También se ha demostrado que pacientes con glucogenosis tipo Ia exhiben un elevado número de neutrófilos periféricos y de interleucina-8 (IL-8) sérica en comparación con controles sanos. Así, se encontraron concentraciones elevadas de IL-8 (proteína inflamatoria) en pacientes afectados por la tipo Ia con adenomas hepáticos. [2]
CAUSAS
Co ya sabemos la enfermedad de VON GIERKE se produce por la deficiencia o ausencia del complejo enzimático glucosa-6-fosfatasa que hidroliza la glucosa-6- fosfato en glucosa. Esta enzima tiene un rol central en la glucogenólisis y neoglucogénesis. Debido al bloqueo metabólico la galactosa, fructosa, glicerol, sucrosa o lactosa no se metabolizan a glucosa. [1]
Se han descrito múltiples mutaciones y el gen ha sido localizado en el cromosoma 17. Existe una marcada heterogeneidad genética étnica, describiéndose mutaciones prevalentes en poblaciones de Sicilia (R83C y Q347K), que
representan al 66,9% de los alelos mutados, en población Ashkenasis, la mutación R83C y en China la mutación 727G y R83H. [1]
El complejo enzimático de la glucosa-6 fosfatasa está localizado en la pared interna del retículo endoplásmico y cuenta con 3 translocasas que importan y exportan sustratos para la enzima. La translocasa 1 (T1) permite la entrada de glucosa-6-fosfato; la translocasa 2 (T2), cambia el fosfato por pirofosfato y la translocasa 3 (T3) exporta glucosa. Cualquier defecto en uno de ellos ocasionará una glucogenosis. Es así como el déficit de la T1 causa glucogenosis tipo Ib; el de la T2 la glucogenosis tipo Ic y el de T3 glucogenosis tipo Id. La glucogenosis tipo I-b es semejante a la I-a desde el punto de vista clínico, aunque presentan neutropenia y alteración de la función leucocitaria, con una mayor predisposición a contraer infecciones; además se describe una frecuencia elevada de alteraciones digestivas (enfermedad inflamatoria crónica y enfermedad de Crohn). [1]
Con respecto a lo anterior podemos hacer el siguiente cuadro
Deficiencia Tipo de VON GIERKE
Translocasa 1 Ib Translocasa 2 Ic Translocasa 3 Id
Al no poder producir glucosa libre de glucosa 6-fosfato, el problema inmediato es la baja cantidad de azúcar en la sangre; como consecuencia de ello, algunos pacientes, sobre todo niños, tienen un alto riesgo de sufrir profundas hipoglucemias. Aunque el error metabólico está centrado en el hígado, también puede existir deficiencia de la enzima en los riñones e intestino delgado. [2] En las personas sanas, el hígado almacena glucosa en forma de glucógeno (usualmente hasta 5 gr. de glucógeno cada 100 gr. de tejido hepático), de manera que, cuando el azúcar en sangre cae, este glucógeno se convierte en glucosa libre y conserva el nivel de azúcar normal en sangre (normo-glucemia). Como los pacientes con GSD-I pueden almacenar glucosa como glucógeno pero no pueden liberarlo normalmente, con el tiempo se acumulan grandes cantidades de glucógeno en el hígado. Ciertas hormonas, particularmente el glucagón, se incrementan en el cuerpo en un vano intento por parte del organismo de hacer crecer el nivel de azúcar en la sangre. También aumentan considerablemente el ácido láctico y las grasas en la sangre. Las grasas se movilizan y se almacenan en el hígado (generando el efecto de hígado graso) junto con el glucógeno, lo que
conduce a un agrandamiento del hígado (hepatomegalia). Por lo demás, el hígado funciona con normalidad. [2]
SÍNTOMAS Y DIAGNOSTICO
Los síntomas pueden aparecer desde el nacimiento o en el período de recién nacido con hipoglucemias, acidosis láctica e hiperventilación, incrementándose la síntesis de colesterol, ácidos grasos y de ácido úrico. [1]
Desarrollan hepatomegalia desde los primeros meses de vida, con un aumento gradual, pudiendo llegar a ocupar hasta la fosa ilíaca, por incremento del depósito de grasa. [1]
Los pacientes presentan una obesidad troncal, cara de muñeca y disminución de la velocidad de crecimiento estatural, abdomen prominente por hepatomegalia, postura lordótica, equímosis y epistaxis. La hipoglucemia produce compromiso de conciencia y convulsiones, causantes del retardo mental en los pacientes con un mal control metabólico. [1]
El diagnóstico se sospecha además de los signos clínicos, por las alteraciones bioquímicas secundarias detectadas a través de exámenes de laboratorio como son la hiperlactatemia, y por el aumento de los cuerpos cetónicos en sangre y en orina. La hiperlipidemia le da un aspecto lechoso al plasma por el aumento de los triglicéridos, detectándose además un incremento del VLDL, LDL, Apo B, C, E y valores normales o disminuidos de Apo A y D. Hay hiperuricemia, debido a que la vía de las pentosas está intacta, aumentando la síntesis de ácido úrico. [1]
En esta enfermedad la prueba con sobrecarga de glucosa es útil, puesto que los pacientes con glucogenosis en ayuno tienen aumento del ácido láctico, pero éste disminuye mientras la glucemia aumenta; es decir lo contrario a lo que ocurre en un individuo normal. Es necesario realizar el diagnóstico diferencial entre las diferentes formas de presentación y la actividad enzimática permite confirmar el diagnóstico. El estudio molecular apoya el diagnóstico y evita la biopsia hepática. [1]
Se ha observado numerosas complicaciones en estos pacientes, tales como adenomas hepáticos que aparecen en la segunda o tercera década de la vida y al parecer son más frecuentes en el sexo masculino. La causa sería el exceso de glucagón y la toxicidad crónica por la hiperlactacidemia e hiperlipidemia. [1]
Otra complicación encontrada es a nivel renal y las manifestaciones precoces son infiltración glomerular y excreción aumentada de albúmina por patología de larga data o por mal control metabólico. Posteriormente aparece la proteinuria, disminución de la filtración glomerular, glomérulo esclerosis focal segmentada, fibrosis intersticial, lo que pude causar insuficiencia renal que hace necesaria la diálisis o el transplante renal. [1]
La hiperuricemia presente desde la infancia podría ocasionar gota o cálculos renales, pero se ha visto que son poco frecuentes antes de la pubertad. La hiperlipidemia induce xantomas y pancreatitis con elevación de amilasa, lipasa y tripsina. La acidosis láctica crónica y la hipercalciuria provocan disminución de la densidad mineral ósea. En pacientes adolescentes se ha descrito que presentan ovario poliquístico, debido no sólo a la elevación de la hormona luteinizante o adrenales, sino por alteraciones ováricas ocasionadas por la hiperinsulinemia. [1]
La glucogenosis tipo Ib se caracteriza por presentar infecciones bacterianas recurrentes, incluso abscesos cerebrales. Hay neutropenia con recuentos inferiores a 1500/IU. Entre las complicaciones se ha descrito enfermedad inflamatoria del intestino similar a la enfermedad de Crohn. La neutropenia, disfunción de los neutrófilos y la enfermedad inflamatoria del intestino también han sido observadas en la forma Ic. [1]
TRATAMIENTO
Hasta la fecha, el tratamiento de la enfermedad de Von Gierke se lleva exclusivamente a cabo mediante terapias paliativas que, principalmente a través del seguimiento de unas pautas nutricionales adecuadas, suelen permitir un control aceptable de la sintomatología de la enfermedad. Aunque en la actualidad se están realizando una serie de investigaciones, tales como la substitución enzimática y las terapias génicas, que podrían proporcionar una cura definitiva de la enfermedad en el transcurso de los próximos años. [2]
Con respecto al tratamiento con terapias palparías, usadas en su mayoría con los tipos Ia y Ib, tiene dos aspectos (sobretodo con la Ib). Uno es nutricional y el otro consiste en el control y la prevención de episodios infecciosos, ya que recordemos que la Ib, se caracteriza por la incidencia de estos. [2]
Con respecto a los avances como la sustitución enzimática y la terapia génica aun son muy incipientes pero se espera que en un futuro se puedan usar. [2]
BIBLIOGRAFIA
[1] Cornejo V, Raimann E, glucogenosis tipo I y III. rev chil nutr vol. 33, nº2, agosto 2006, pags: 135-141. Laboratorio de enfermedades metabólicas y genética instituto de nutrición y tecnología de los alimentos (inta), universidad de chile.
[2] Justel J, Ceide J, Morales A. GUÍA INFORMATIVA PARA LA GLUCOGENOSIS TIPO I (ENFERMEDAD DE VON GIERKE), 4ª edición, Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis (AEEG) enero de 2010.
Enfermedad de Pompe (tipo II)
GENERALIDADES En 1932, el patólogo holandés Johanes C. Pompe describió el caso de una niña de siete meses de edad con un corazón extraordinariamente crecido, que murió poco tiempo después de ser admitida al hospital. El hallazgo principal en la necropsia fue el acúmulo masivo de glucógeno no sólo en el hígado, sino en corazón y en todos los tejidos del cuerpo. Esta fue la primera mención del trastorno que algunos años después se conocería como enfermedad de Pompe o glucogenosis tipo II (GSD II). En 1963 Hers estudió con microscopía electrónica un caso con glucogenosis generalizada y descubrió que el glucógeno se encontraba rodeado de membranas, por lo que ésta fue la primera enfermedad lisosomal reconocida. [2] La enfermedad de Pompe es una enfermedad metabólica hereditaria que consiste en una deficiencia congénita de la enzima alfa 1,4 glucosidasa, traduciéndose la misma en una acumulación creciente de glucógeno en el ámbito lisosomal, que afecta, principalmente, al tejido muscular. Hay unas 50 enfermedades genéticas producidas por deficiencias en las enzimas lisosomales y la enfermedad de Pompe es una de ellas. [1] La frecuencia de la enfermedad de Pompe no se conoce con precisión, pero los datos varían de 1:14,000 a 1:300,000, dependiendo del grupo étnico y geográfico, la incidencia combinada se estima cercana a 1:40,000. [2]
SUBTIPOS Existen dos variedades de la enfermedad de Pompe: la infantil (inicio temprano) y la juvenil o adulta (forma tardía), definidas cada una de ella según la edad de aparición de los síntomas y la velocidad de progresión de la enfermedad, estando ambos parámetros determinados por el grado de actividad enzimática del paciente (inferior al 1% de los valores normales en la variedad infantil, entre el 1% y el 20% en la juvenil o adulta. [2]
CAUSAS La enfermedad de Pompe es un error innato del metabolismo que afecta al gen encargado de dar la orden de síntesis de la enzima alfa 1,4 glucosidasa en los lisosomas. Dicho gen (GAA) se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma diecisiete (17q). Dependiendo del tipo de mutación en el gen, existirá una deficiencia total o parcial de la actividad de la enzima lisosomal alfa 1,4
glucosidasa en todas las células del organismo. Esta deficiencia puede tener consecuencias sobre diferentes tejidos, aunque el efecto más notable se produce en las células musculares, pues en ellas se acumula gran cantidad de glucógeno residual que es absorbido por los lisosomas para su transformación en glucosa. El depósito creciente de glucógeno en los lisosomas interfiere con la función celular y causa daños en las células que pueden llegar a ser incluso irreversibles si no se aplican a tiempo los tratamientos médicos disponibles en la actualidad. [1] En la actualidad se han identificado cerca de 200 mutaciones del gen GAA. [1]
SÍNTOMAS Y DIAGNOSTICO La forma más grave es la de inicio temprano; se caracteriza por cardiomiopatía hipertrófica, hipotonía y debilidad muscular generalizada, seguidas de muerte por falla cardiorrespiratoria, usualmente antes del año de edad. En publicaciones recientes de Krishnani y cols se refiere que la edad promedio en la cual inician los síntomas es a las cinco semanas (1.6 meses), y que el diagnóstico suele realizarse entre los 4.5 y 5.3 meses de edad. La muerte ocurre generalmente entre los 6 y los 7.7 meses de edad. Otros estudios señalan que los síntomas suelen iniciar a los cuatro meses; el primer apoyo ventilatorio ocurre a los 5.9 meses y la muerte a los 8.7 meses. También son características de la enfermedad la cardiomegalia, la cardiomiopatía, la dificultad respiratoria, la dificultad para la alimentación, las infecciones respiratorias repetidas y la falla para medrar. Puede haber pérdida de habilidades adquiridas de forma temprana y retraso global del desarrollo. En algunos pacientes se observan macroglosia y hepatomegalia. [2] La forma tardía puede presentarse a cualquier edad, y se caracteriza por disfunción musculoesquelética progresiva; excepcionalmente involucra a la función cardiaca. Los músculos inicialmente afectados suelen ser los proximales de miembros inferiores y tronco, seguidos del diafragma y de los accesorios de la respiración. Conforme la debilidad muscular avanza, los pacientes requieren estar en silla de ruedas y asistencia ventilatoria. La edad de la muerte varía dependiendo de la velocidad de progresión de la enfermedad, del grado de afección de los músculos respiratorios y de otras comorbilidades. [2] Las alteraciones histopatológicas de la GSD II son patognomónicas, y consisten en la vacuolización de las células del miocardio, músculo estriado, hígado y neuronas, las cuales contienen gran cantidad de glucógeno que se revela con tinciones de PAS (ácido periódico de Schiff). [2]
TRATAMIENTO Hasta fechas muy recientes, la mayor parte de los enfermos de Pompe tan sólo recibían terapias paliativas que aliviaban los síntomas pero que no ayudaban a
resolver el curso mortal de la enfermedad. En la actualidad, debido a la proliferación del uso de Myozyme, una proporción creciente de los afectados está accediendo a la Terapia de Substitución Enzimática (TSE). [1] Aunque en la TSE sus potenciales efectos benéficos pueden variar substancialmente de un enfermo a otro. Además, aunque la aplicación de la TSE puede impedir, o retrasar de una forma muy significativa, la progresión de la enfermedad, no es menos cierto que, en líneas generales, la TSE tiene una capacidad limitada para reparar los daños ya causados por la acumulación de glucógeno, particularmente en lo que se refiere al músculo esquelético. [1] Dentro de las últimas investigaciones destacar las desarrolladas en el ámbito de las terapias génicas y, en menor medida, en el campo de la regeneración del tejido muscular a partir de células madres extraídas de la médula ósea. Aunque, hasta la fecha, estos enfoques se han centrado principalmente en modelos animales, parece claro que dichas líneas de investigación podrían constituir la base para el tratamiento de la enfermedad en humanos a medio plazo. Otras terapias que también podrían tener interés, pero en las que los esfuerzos investigadores todavía no han desembocado en resultados tangibles para la enfermedad de Pompe, son el trasplanté de médula ósea, la terapia de inhibición de substrato y la utilización de chaperonas moleculares. [1]
BIBLIOGRAFIA [1] Fernández Salido J; guía informativa para la glucogenosis tipo II (enfermedad de pompe). 5ª edición. Asociación española de enfermos de glucogenosis (aeeg). Febrero de 2010.
[2] Dra. Ridaura-Sanz C, Dra. León-Bojorge B, Dra. Belmont-Martínez L, Dra. Vela-Amieva M; Enfermedad de Pompe forma infantil (glucogenosis tipo II). Informe de dos casos en niños mexicanos descubiertos por autopsia. Acta Pediatr Mex 2009; 30(3):142-7.
Enfermedad de Forbes (Dextrinosis) (enfermedad de Cori) (tipo III)
GENERALIDADES
La enfermedad de Cori-Forbes es un desorden metabólico autosómico recesivo, causado por la deficiencia de la enzima desramificante del glucógeno y asociado a una acumulación de glucógeno con cadenas anormalmente cortas. La mayoría de los pacientes tienen deficiencia de esta enzima tanto en el hígado como en el músculo (IIIa), pero cerca del 15% tienen deficiencia de la enzima únicamente en el hígado (IIIb). Estos subtipos han sido explicados por diferencias en la expresión de la enzima deficiente en tejidos humanos. En casos raros, la pérdida selectiva de solamente una de las dos actividades desramificantes, glucosidasa o transferasa, da lugar al tipo IIIc o al IIId, respectivamente. [2] Clínicamente, los pacientes con glucogenosis tipo III presentan en la lactancia, o en la primera infancia, hepatomegalia, hipoglucemia y retraso en el crecimiento. La debilidad muscular en aquellos con el tipo IIIa es mínima en la infancia pero puede llegar a ser más severa en adultos; algunos pacientes desarrollan cardiomiopatías. [2] A diferencia de la glucogenosis tipo I-a, esta glucogenosis puede compensar la deficiencia a través de la activación de la gluconeogénesis y cetogénesis. El aumento de este proceso metabólico disminuyen los niveles de alanina y aminoácidos ramificados afectando el crecimiento. [1]
Se ha localizado el gen en el cromosoma 1 y existen varias mutaciones patogénicas y de diferentes isoformas, específicas para cada tejido. Las mutaciones más frecuentes son R864X, R1228X, Y1510X. [1]
La glucogenosis tipo III, al ser una enfermedad autosómica recesiva, afecta por igual a hombres y mujeres y está distribuida por varias razas y grupos étnicos. Se estima que en Europa se da un caso por cada 80.000 nacidos vivos. La frecuencia de esta enfermedad es más alta en ciertas poblaciones, tales como los Inuit de Norteamérica y los judíos sefardíes descendientes de la población del norte de África, entre los cuales la incidencia es aproximadamente de uno por cada 5.000 y de uno por cada 5.400 nacimientos, respectivamente. [2]
SUBTIPOS Además de las glucogenosis tipo IIIa y IIIb, existen dos formas relativamente raras de la enfermedad llamadas IIIc y IIId. Sólo pocos casos de glucogenosis tipo IIIc están documentados, aunque sus manifestaciones clínicas no han sido completamente descritas. La variante IIIc tiene intacta la actividad transferasa pero es deficiente la actividad glucosidasa de la enzima desramificante. Por el contrario, se ha descrito un significativo número de casos con la variante IIId, la cual es clínicamente indistinguible de la IIIa. En esta variante, la actividad glucosidasa es normal en la enzima desramificante, pero es deficiente su actividad transferasa tanto en el hígado como en los tejidos musculares. [2]
CAUSAS La glucogenosis tipo III está causada por una deficiencia de la actividad de la enzima desramificante del glucógeno, que dificulta la liberación de glucosa a partir del glucógeno, pero no afecta a la liberación de la glucosa en la gluconeogénesis. La mayoría de pacientes tienen afectados tanto los músculos, en general, como el hígado (tipo IIIa). Sin embargo, algunos pacientes (aproximadamente el 15 % de todos los casos tipo III) tienen sólo afectado el hígado, sin aparente enfermedad muscular (tipo IIIb). Desde las primeras etapas de la infancia, ambas variantes son
casi indistinguibles de la tipo I, manifestando hepatomegalia, hipoglucemia, hiperlipidemia y retraso en el crecimiento. En el tipo III, sin embargo, los niveles en sangre de lactato y ácido úrico son habitualmente normales y, en cambio, las elevaciones de las transaminasas hepáticas son prominentes. Los síntomas hepáticos mejoran con la edad y desaparecen después de la pubertad. [2] Todas las formas de glucogenosis tipo III muestran un patrón hereditario autosómico recesivo y están causadas por varias mutaciones en la banda 1p21 del cromosoma uno. Debido a que muchas mutaciones en el gen desramificante AGL ya han sido identificadas - actualmente se conocen más de 30 mutaciones distintas -, la mayoría de pacientes afectados son heterocigotos. Los pacientes con la variante IIIa aparentemente tienen una deficiencia generalizada de la actividad desramificante, la cual ha sido identificada en el hígado, músculo esquelético, corazón, eritrocitos y fibroblastos cultivados. [2] Nuevos estudios indican la posibilidad de que la actividad de la enzima desramificante esté influida por el glucógeno, siendo capaz de regular la estabilidad de la propia enzima. [2]
SÍNTOMAS Y DIAGNOSTICO
La forma hepática se caracteriza por hepatomegalia y abdomen protruyente, obesidad de tronco, cara de muñeca, hipotonía, retardo de crecimiento y retardo del desarrollo motor en el primer año. Los síntomas tienden a desaparecer llegada la adolescencia. [1]
Existe una forma mixta hepática y muscular que es la más frecuente y en la cual entre la segunda y tercera década de la vida aparece una degeneración muscular miopática y neurogénica. También se ha descrito miocardiopatía. [1]
Los pacientes presentan aumento de transaminasas (1000 -2000 IU), fibrosis periportal, y cirrosis micronodular. Se produce ictericia y aumento de creatinquinasa muscular, lo que contribuye a la miopatía. Además puede existir cetosis de ayuno, hipercolesterolemia e hiperbetalipoproteinemia sin hipertrigliceridemia. Estas anormalidades generalmente mejoran con la edad y la hepatomegalia retrocede, pero pueden producir fibrosis crónica que ocasiona cirrosis a largo plazo en un número pequeños de niños con esta forma de presentación. [1]
TRATAMIENTO
El tratamiento es parecido al de la glucogenosis tipo I-a. Los hidratos de carbono se dan fraccionados, permitiéndose el consumo de leche y frutas, porque en esta patología, la galactosa y fructosa pueden ser transformadas a glucosa. La alimentación nocturna por sonda y el almidón crudo ayudan a mejorar el crecimiento y disminuyen el tamaño del hígado. [1]
Debido a que la neoglucogénesis funciona regularmente y es la vía de obtención rápida de glucosa, se recomienda aportar mayor cantidad de proteínas, para que a través de la alanina se sintetice glucosa. La composición de la dieta para lactantes y niños es de un 55% a 60% de carbohidratos, 15% a 20% de proteínas y los lípidos para completar aporte de calorías. En los niños mayores o adultos puede administrarse 20 a 25 % proteínas, 50 a 55% de carbohidratos complejos, y 20 a 25% de lípidos. Es importante proporcionar el 3% como ácidos grasos poliinsaturados. [1]
BIBLIOGRAFIA
[1] Cornejo V, Raimann E, glucogenosis tipo I y III. rev chil nutr vol. 33, nº2, agosto 2006, pags: 135-141. Laboratorio de enfermedades metabólicas y genética instituto de nutrición y tecnología de los alimentos (inta), universidad de chile.
[2] Molares Villa A; Guía informativa para la glucogenosis tipo III (enfermedad de cori-forbes). 3ª edición. Asociación española de enfermos de glucogenosis (aeeg). Enero de 2010.
Enfermedad de Anderson-Fabry (tipo IV)
-GENERALIDADES
La enfermedad de Fabry (también conocida como enfermedad de Anderson-Fabry) es una enfermedad “de depósito”, secundaria al déficit de la enzima α-galactosidasa A (α-GalA), que conlleva un almacenamiento lisosomal de globotriaosilceramida (Gl3), entre otros glicoesfingolípidos,ya que su función es degradarlo para dar galactosa. Esto da lugar a una enfermedad cronicoprogresiva de carácter multisistémico. Sus efectos se ven en los lisosomas del endotelio vascular y en órganos como, el riñón, corazón y en el sistema nervioso. [1] [2] [3]
La Enfermedad de Fabry presenta una transmisión ligada al sexo (cromosoma X), estando secuenciado su gen en la banda Xq22.1 del brazo largo del cromosoma X. Existe una alta penetrancia en varones hemizigóticos, aunque con amplias
variaciones intra e interfamiliares en la expresión fenotípica del defecto enzimático. Las mujeres (mal llamadas portadoras) suelen tener en algunas ocasiones pocos síntomas atribuibles a la enfermedad, pero pueden también presentar una forma florida. Esto es debido a la inactivación no aleatoria del cromosoma X. [1] [2] [3]
Los reportes internacionales informan de 1/40.000 hombres y 1/117.000 portadoras. [1]
La insuficiencia renal es la causa de muerte primaria en los pacientes con Enfermedad de Fabry, seguido de la insuficiencia cardíaca y la aparición progresiva de ataques cerebrales isquémicos. Previo al advenimiento del tratamiento dialítico la edad media de muerte era 41 años. [1]
CAUSAS
Como ya lo habíamos nombrado es causado por una transmisión ligada al sexo (cromosoma X), estando secuenciado su gen en la banda Xq22.1. lo cual inactivara la enzima α-galactosidasa A (α-GalA), y esto conllevara a un acumulamiento de la globotriaosilceramida (Gl3) en los tejidos nombrados con anterioridad. [1] [2] [3]
SÍNTOMAS Y DIAGNOSTICO
Aunque el comienzo clínico de la enfermedad de Fabry suele situarse en la segunda década de la vida, e incluso más tarde, los primeros síntomas de la entidad, especialmente en varones, pueden adelantarse hacia los cinco años de edad. Por tanto, el diagnóstico muy precoz de la enfermedad va a depender del conocimiento por parte de los pediatras, dermatólogos, oftalmólogos e internistas del tipo de síntomas que presentan inicialmente los pacientes más jóvenes; entre ellos, cabe destacar: acroparestesias, sensaciones quemantes; episodios de fiebre muy elevada de corta duración; angiectasias vasculares/angioqueratoma; síntomas oculares, como opacidades en córnea y cristalino, y también córnea verticilata (como la observada en pacientes en tratamiento con amiodarona); ausencia de sudor; y más raramente: diarrea, calambres abdominales posprandiales, vértigo y pérdida auditiva. Con posterioridad y a partir de la adolescencia, comienzan los síntomas clásicos de afectación multiorgánica de la enfermedad: proteinuria/tendencia a la insuficiencia renal crónica, hipertrofia ventricular izquierda, afectación neurológica (crisis de isquemia transitoria, ataxia e ictus). Hacia los 12 años de vida, puede observarse una facies particular acromegaloide con engrosamiento de labios y pliegues nasolabiales. [3]
El diagnóstico definitivo de Enfermedad de Fabry se basa en la demostración de la deficiencia o ausencia en la actividad de alfa-galactosidasa A en plasma, leucocitos o fibroblastos cultivados (métodos clásicos). Actualmente en algunos países como Argentina cuentan con la posibilidad de realizar búsqueda de las mutaciones genéticas por medio del estudio molecular. También se cuenta con el
diagnóstico enzimático en gotas de sangre en papel de filtro. Esta nueva metodología posibilita el envío de muestras a distancia, el diagnóstico retrospectivo y el tamizaje poblacional. No obstante, ante un resultado anormal en gotas de sangre se debe recurrir a la confirmación diagnóstica por métodos clásicos. En varones (hemicigotas), la actividad disminuida de alfagalactosidasa A confirma la enfermedad. En mujeres heterocigotas, la actividad enzimática no es un indicador confiable, ya que puede encontrarse dentro de valores normales, por lo que se debe recurrir al estudio molecular. [1]
TRATAMIENTO
Hasta finales de la pasada década, las medidas terapéuticas existentes para estos enfermos se limitaban a un tratamiento puramente sintomático. A partir del año 2001, se contó con la posibilidad del tratamiento enzimático sustitutivo y se comprobó que la mejoría se relaciona tanto con la disminución de la sintomatología clínica y de los depósitos tisulares de Gl3, como con la calidad de vida de los pacientes. [3]
Las medicaciones que pueden generar algún alivio para el dolor neuropático son: fenitoína, carbamacepina y gabapentín. [1]
Como tratamiento antiproteinúrico se emplean los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina II, bloqueantes cálcicos, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, espironolactona, etc. A estos fármacos se asocian los diuréticos, antiarrítmicos, beta-bloqueantes para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca entre otros. Se han utilizado los antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes como la aspirina y el acenocumarol respectivamente, para el tratamiento de las oclusiones vasculares cardíacas, cerebrales y de miembros. [1]
BIBLIOGRAFIA
[1] Amartino H, Politei J, Cabrera G, Raskovsky V; Guía práctica para el estudio, diagnóstico y tratamiento de la Enfermedad de Fabry. Grupo argentino de diagnostico y tratamiento de la enfermedad de fabry (gadytef). 2008.
[2] Dr. Barbado F. J., enfermedad de Anderson-Fabry: actualización en el seguimiento y tratamiento. Hospital universitario la paz. Madrid 2007.P. Sanjurjo
[3] Crespo, L. Aldámiz-Echevarría, A. Baldellou Vázquez; Síntomas guía de las enfermedades lisosomales. Una orientación para el pediatra general. Unidad de Metabolismo. Hospital de Cruces. Cruces-Baracaldo (Vizcaya). Acta Pediatr Esp. 2005; 63: 243-247
Enfermedad de Mc Ardle (tipo V)
GENERALIDADES
La enfermedad de McArdle es una enfermedad metabólica hereditaria recesiva, con predominancia masculina, y con evidencia de heterogeneidad alélica. Consiste en una deficiencia congénita en el gen PYGM que codifica la enzima miofosforilasa alfa-1,4-glucan ortofosfato glucosiltransferasa, que interviene en la degradación del glucógeno en ácido láctico, iniciando la ruptura del glucógeno con liberación de glucosa-1-fosfato en el musculo. Una deficiencia o ausencia de la enzima miofosforilasa afecta, por tanto, al metabolismo del glucógeno, que termina por acumularse en los músculos, ocasionando disminución de la capacidad para el ejercicio, debilidad muscular, calambres y dolor. [1] [2]. Se estima que la incidencia de la enfermedad de McArdle está en torno a uno por cada 50.000 nacimientos, aunque ésta puede variar significativamente entre distintas zonas geográficas. [1]
CAUSAS La enfermedad de McArdle es un error innato del metabolismo que afecta al gen encargado de dar la orden de síntesis de la miofosforilasa. El gen PYGM se encuentra localizado en el cromosoma 11q13. La región codificante tiene 2523 pares de bases, distribuidos en 20 exones y separados por 19 intrones. Hasta la fecha, se han identificado casi un centenar de mutaciones distintas. [1] [2].
SÍNTOMAS Y DIAGNOSTICO En general, la sintomatología es variable con intolerancia al ejercicio con cansancio prematuro, mialgias, rigidez, debilidad y contracturas musculares. Normalmente el reposo permite reducir la expresión clínica. Se han descrito tanto pacientes prácticamente asintomáticos o con una leve IE, como individuos con debilidad fija y atrofia. [2] El inicio de los síntomas se suele producir en la infancia, pero el diagnóstico se realiza en la segunda o tercera década de vida ya que manifestaciones clínicas tales como calambres y mioglobinuria, no se suelen producir antes de los 10 años de edad. [2] Tradicionalmente el diagnóstico de la enfermedad de McArdle se basa en los síntomas clínicos junto con estudios bioquímicos e histológicos. Existen varias pruebas que permiten determinar la presencia de la enfermedad. Entre los cuales encontramos, Determinación de la creatina quinasa sérica (CK), prueba de ejercicio en isquemia, espectroscopia por resonancia magnética de fosforo MRS-
P31, prueba en cicloergómetro, biopsia muscular, electromiograma, entre otros. Estos exámenes se utilizaran para la detección de las concentraciones de glucógeno en el tejido de la persona, y algunos para medir la fatiga de esta al exponerse al ejercicio físico. [1] [2]
TRATAMIENTO No existe un tratamiento “curativo” de la enfermedad, aunque se puede hablar de soluciones paliativas que permitan mejorar la sintomatología clínica de los pacientes, la mayoría centrados en la ingestión oral de sacarosa previa al ejercicio y el propio entrenamiento físico. Entre las soluciones sintomatológicas podemos encontrar diferentes tipos entre los cuales resaltan la terapia dietética donde suele recomendarse la ingestión de cinco comidas moderadas al día, lo cual ayuda a mantener niveles apropiados de glucosa. Los ejercicios aerobicos de mantenimiento, ya que en la enfermedad de McArdle el ejercicio suave, constante, y metódico puede tener efectos benéficos, pues puede ayudar a incrementar la tolerancia al ejercicio, y aumenta la capacidad circulatoria y el aporte de oxígeno. Estos tratamientos son los más simples y usados aunque también podemos encontrar otros donde se relacionan ciertos fármacos para evitar la degeneración muscular. [1] [2]
BIBLIOGRAFIA [1] Antón Antón B, Pascual P; guía informativa para la glucogenosis tipo v (enfermedad de mcardle). 4ª edición. Asociación española de enfermos de glucogenosis (aeeg). Febrero de 2010. [2] Rubio Muñoz Juan Carlos; análisis moleculares y modificadores fenotípicos en la enfermedad de McARDLE: memoria para acceder a grado de doctor, universidad complutense de Madrid enero 2009.
Glucogénosis tipo VI o enfermedad de Hers
Es causada por la deficiencia de la actividad de la enzima glucógeno
fosforilasa hepática , esta enzima se encuentra de dos formas: una inactiva
fosforilasa B que se activa en fosforilasa A por medio de una fosforilación en un
resto de serina 1-4 , catalizado por la enzima fosforilasa quinasa B, en una
proteína heteroplimerica formada por cuatro subunidades diferentes [ A ,B,D y G].
Esta glucogénosis no están agresiva y sus síntomas clínicos son casi
indistinguibles con lo que presenta el tipo Vlll de glucogénosis, entre los que
encontramos hepatomegalia, distención abdominal y retraso en el desarrollo en
la infancia , presenta hipoglicemia pero solo cuando hay un ayuno prolongado , no
suele haber acidosis metabólica , los niveles de ácido láctico y ácido úrico son
normales , la hiperlipidemia es moderada con aumento de triglicéridos y colesterol,
las transaminasas pueden estar elevadas.
El diagnostico se da realizando un medición enzimática en los hematíes.
El curso clínico es benigno, y las alteraciones clínicas y bioquímicas desaparecen
en la adultez
BIBLIOGRAFIA: Moreno villares JM, Manzanares Lopez J ,Diaz Fernadez MC ;
protocolo de diagnóstico y seguimiento de pacientes con afectación de
glucogénosis fundamentalmente hepática : hospital de Madrid 12 de octubre.
Glucogénosis tipo VIl o enfermedad de Tauri
en la deficiencia de la enzima fosfofructosa quinasa la cual desempeña un
importante papel en la vía glucolitica ,es una enzima tetramerica compuesta por
tres tipos de subunidades , M o muscular , P o plaquetar , L o hepática.
La enzima transforma la fructosa 6-P en fructosa 1-6 bifosfato, hace parte de las
enzimas de la vía glucolitica que no pueden hacer su función en vía glucolitica y
en vía gluconeolitica porque en esta última se necesita la enzima fructosa 1-6
bifosfatasa, el gen que codifica la enzima fosfofructosa quinasa se encuentra en
el locus PFK-M en el cromosoma 1-q32 , las alteraciones se asocian deleciones
en el RNAm, debido a mutaciones puntuales en distintos intrones que codifica la
enzima también se ha descubierto mutaciones puntuales en distintos exones los
daños pueden ser en alguna o todas las subunidades.
La forma más típica de déficit de la enzima encontramos la falta de subunidad M
que da una ausencia total de la enzima en musculo y parcialmente en eritrocitos.
Los pacientes con esta patología tienen un aumento moderado de glucógeno y
glucosa en los músculos.
En problema de estos pacientes es que su metabolismo es incapaz de crear
piruvato y metabolizar glucosa, dando así un déficit energético muscular, por lo
cual su metabolismo depende de los ácidos grasos.
Presentan una gran intolerancia al ejercicio después de la ingesta de glucosa
porque cuando entra glucosa a la sangre disminuye la concentración de ácidos
grasos.
Cuando un paciente con esta patología realiza ejercicio intenso tejido muscular
queda sin ATP, el organismo contra regula esto por medio un exceso de
degradación de nucleótidos de adenina, lo que conlleva a un aumento en sangre
de amonio, inosina , hipoxantinas y de ácido úrico
BIBLIOGRAFIA: Perez Ruiz M , Mulas Alejandro; trastornos del metabolismo
energético de musculo : bases genéticas y bioquímicas de las miopatías que
cursan con intolerancia al ejercicio físico : VOLUMEN XXIV - N.º 122 - 200 ,
universidad europea de Madrid 2007.
Glucogénosis tipo VIll
Se da por la deficiencia de fosforilasa quinasa, esta enzima tiene la función de
fosforilar a glucógeno fosforilasa, y luego glucógeno fosforilasa se activa
inhibiendo a glucógeno sintasa y activando la enzima desramificante. Esta enzima
está formada por cuatro subunidades diferentes [ A ,B,D y G].
La subunidad A esta codificada en el cromosoma x, la subunidad D es una
calmodulina para que esta enzima se regulada por el calcio ya que un aumento
en la concentración de calcio aumenta la actividad de la enzima.
La subunidad G da la actividad catalica y le confiere a la enzima especificidad
tisular.
La subunidad Alfa y Beta controlan el grado de activación según la fosforilación,
la enzima que activa a la fosforilasa quinasa en la protein quinasa dependiente
de AMPc ; cualquier mutación en los genes que codifican para las subunidades
producirá un error en esta.
Se encuentra en la literatura un deficiencia en la enzima solo en tejido hepático
donde el daño está en toda la enzima es el tipo 1 que se presenta en la gráfica de
inicio y en hepático y muscular que es por daño en subunidad Beta.
En estudios genéticos se planteó que la mutación está dada por tres formas
ligadas al cromosoma X [lX- XlG1 , lX- XlG2 , lX- XlG3] y varios subtipos de
transmisión autosómica recesiva [lX- AR1, lX- AR3 , lX- AR3]
Los síntomas de esta son los mismos que se presenta en la glucogénosis tipo Vl
pero con déficit de diferente enzima.
La prevalencia de este tipo es la más frecuente y representa hasta el 25% de
todas las glucogénosis.
BIBLIOGRAFIA: Palacin P , Sanchez J, Fernadez D ; Hemapomegalia ,distención
abdominal e hipoglicemia en un lactante : expresión clínica de la glucogénosis tipo
Vlll: notas clínicas , hospital de la vall d’Hebron . Barcelona España.
Glucogénosis tipo lX
En causada por la deficiencia de la enzima fosfoglicerato quinasa, esta enzima
está formada por un único poli péptido que su respectivo gen se encuentra en el
cromosoma x, su funciona en vía glucolitica en desfosforilar a 1, 3 bifosfoglicerato
en 3- fosfoglicerato en esta reacción entra un ADP y sale un ATP y en vía
gluconeolitica su función es fosforilar a 3- fosfoglicerato formando 1, 3
bifosfoglicerato en esta reacción entra un ATP Y sale un ADP, la enzima se
encuentra principalmente en musculo esquelético dado esto se da un aumento de
glucógeno y glucosa en músculos sin poderse metabolizar por déficit de la enzima.
BIBLIOGRAFIA: Hemilio Herrera , Bioquimica , capitulo 14 [glucolisis] y Perez
Ruiz M , Mulas Alejandro; trastornos del metabolismo energético de musculo :
bases genéticas y bioquímicas de las miopatías que cursan con intolerancia al
ejercicio físico : VOLUMEN XXIV - N.º 122 - 200 , universidad europea de Madrid
2007.
Glucogénosis tipo X
Se da por la deficiencia de la enzima fosfoglicerato mutasa la cual desempeña un
importante papel en la segunda fase vía glucolitica y vía gluconeolitica, en la
primera vía transforma el fosfoglicerato 3-fosfato en fosfoglicerato 2-fosfato y en la
segunda vía lo transforma fosfoglicerato 2-fosfato en fosfoglicerato 3-fodfato.
Existen tres enzimas dimericas formada por la combinación de dos subunidades
la M y la B, la isoforma MM es predomínate en músculos esquelético, la isoforma
BB en la única que se encuentra en cerebro, hígado leucocitos y eritrocitos, la
isoforma MB se encuentra en pocas cantidades en musculo esquelético.
El daño genético generalmente se encuentra en la isoforma MM lo cual da una
falla en la generación energética a partir de carbohidratos.
BIBLIOGRAFIA: Hemilio Herrera , Bioquimica , capitulo 14 [glucolisis] y Perez
Ruiz M , Mulas Alejandro; trastornos del metabolismo energético de musculo :
bases genéticas y bioquímicas de las miopatías que cursan con intolerancia al
ejercicio físico : VOLUMEN XXIV - N.º 122 - 200 , universidad europea de Madrid
2007.
Glucogénosis tipo Xl
Deficiencia de enzima lactato deshidrogenasa, esta enzima Corresponde a la
categoría de las oxidorreductasas, dado que cataliza una reacción redox, en la
que el piruvato es reducido a lactato gracias a la oxidación de NADH+H+ a NAD+.
Dado que la enzima también puede catalizar la oxidación del hidroxibutirato,
ocasionalmente es conocida como hidroxibutirato deshidrogenasa (HBD).
Participa en el metabolismo energético anaerobio, reduciendo el piruvato
(procedente de la glucólisis) para regenerar el nad+, que en presencia de glucosa
es el sustrato limitante de la vía glucolítica.
La enzima está formada por dos subunidades M y H, las isoenzimas que
contienen subunidad M son las que presentan en musculo, las que presentan
subunidad H se encuentran en corazón y otros tejidos.
El principal daño se da en la isoforma M , lo que da una reducción de NAD+ para
suplir la demanda en ciclo de ácido cítrico y demás procesos que lo necesiten por
lo cual abra un daño en la producción de ATP.
BIBLIOGRAFIA: Hemilio Herrera , Bioquimica , capitulo 14 [glucolisis] y Perez
Ruiz M , Mulas Alejandro; trastornos del metabolismo energético de musculo :
bases genéticas y bioquímicas de las miopatías que cursan con intolerancia al
ejercicio físico : VOLUMEN XXIV - N.º 122 - 200 , universidad europea de Madrid
2007.
Glucogénosis tipo Xll
Daño enzimático de aldolasa A o fructosa -1,6-bifosfato aldolasa, esta enzima
glicolítica implicado en la división de la fructosa 1,6 difosfato en dos triosas fosfato.
La isoforma aldolasa A es predominante en el músculo y en los glóbulos rojos.
Con una daño en esta no se realiza la vía glucolitica ni la vía gluconeolitica lo que
da un aumento de glucosa y glucógeno en los músculos.
BIBLIOGRAFIA: Hemilio Herrera, Bioquímica, capitulo14 y 15 [glucolisis y
gluconeogénesis]
Glucogénosis tipo Xlll
La enolasa o fosfopiruvato dehidratasa es una metaloenzima que cataliza la
transformación de 2-fosfoglicerato a fosfoenolpiruvato durante la glucólisis. La
enzima puede también catalizar la reacción inversa, según la concentración de los
sustratos en el medio. El pH óptimo de la enzima es 6.5.
La enolasa se encuentra en todos los tejidos y organismos capaces de efectuar
fermentación o glucólisis. Fue descubierta por Lohmann y Meyerhof en 1934. y se
ha purificado de gran variedad de fuentes biológicas, incluyendo el músculo
humano y eritrocitos. La enolasa posee tres subunidades denominadas α, β, y γ,
que pueden combinarse en dímeros que son isoenzimas; las combinaciones
posibles son cinco: αα, αβ, αγ, ββ y γγ.
El daño en la isoenzima β-enolasa que se encuentra en músculos causa un
déficit en la vía glucolitica y gluconeolitica, dando un aumento de glucosa y
glucógeno sin metabolizarse con falta de ATP.
BIBLIOGRAFIA: Hemilio Herrera, Bioquímica, capitulo14 y 15 [glucolisis y
gluconeogénesis]
Glucogénosis tipo XlV
Daño en la enzima triosa fosfato isomeraza la cual cataliza la interconversión
entre gliceraldehído-3-fosfato (GADP) y dihidroxiacetona fosfato(DHAP), reacción
que tiene lugar a través de un intermediario enediol. Enzima implicada en
la glucólisis, estructuralmente es un homodímero donde cada subunidad posee un
ciclindro beta paralelo con hélices alfa en los nexos de unión. Su sitio activo se
encuentra en la parte superior del cilindro y posee un residuo de glutamato (Glu
165) y otro de histidina (His 95) que son esenciales para la catálisis.
el déficit de la enzima ocasiona un daño en la vía glucolitica por que por cada
glucosa que entre al metabolismo solo se producirá la mitad de ATP, en la vía
gluconeolitica tendrá su producción de glucosa a la mitad, también abra un
aumento de dihidroxicetona fosfato por la falta de la enzima.
BIBLIOGRAFIA: Hemilio Herrera, Bioquímica, capitulo14 y 15 [glucolisis y
gluconeogénesis]
Bibliografía
Hemilio Herrera, Bioquímica, capitulo14 y 15 [glucolisis y gluconeogénesis]
Perez Ruiz M , Mulas Alejandro; trastornos del metabolismo energético de
musculo : bases genéticas y bioquímicas de las miopatías que cursan con
intolerancia al ejercicio físico : VOLUMEN XXIV - N.º 122 - 200 , universidad
europea de Madrid 2007
: Palacin P , Sanchez J, Fernadez D ; Hemapomegalia ,distención
abdominal e hipoglicemia en un lactante : expresión clínica de la
glucogénosis tipo Vlll: notas clínicas , hospital de la vall d’Hebron .
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