2

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………… 8

ГЛАВА 1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ИЗВЕСТНЫХ НАУЧНЫХ

ПУБЛИКАЦИЙ ………………………………………..……………..................

28

1.1 Биомагнетизм и его возможные применения в медицине…………….. 28

1.2 Магнитометрические СКВИД-системы для биомагнитных

исследований………………………………………………………………….

31

1.3 Способы подавления внешних электромагнитных помех…………….. 33

1.4 Обработка биомагнитных сигналов…………………………………….. 36

1.5 Неинвазивные методы биомагнитных исследований с

использованием СКВИД-магнитометров, имеющие потенциал для

применения в медицине………………………………………………………

1.5.1 Магнитоэнцефалография …………………………………………...

1.5.2 Магнитокардиография………………………………………………

1.5.3 Измерение магнитной восприимчивости печени……………….....

1.5.4 Магнитно-резонансная томография в слабых магнитных

полях………………………………………………………………………..

38

38

40

43

44

1.6 Выводы к Главе 1, постановка задачи исследования…..……………… 49

ГЛАВА 2 РАЗРАБОТКА И СОЗДАНИЕ НЕМАГНИТНЫХ

СТЕКЛОПЛАСТИКОВЫХ КРИОСТАТОВ ДЛЯ

МАГНИТОМЕТРИЧЕСКИХ СКВИД-СИСТЕМ……………………………...

50

2.1 Материалы для стеклопластиковых немагнитных криостатов..............

2.1.1 Стеклопластики для оболочек криостатов………………………...

2.1.2 Изготовление стеклопластиковых оболочек для криостатов…………...

2.1.3 Материалы для клеевых швов, экранно-вакуумной изоляции и

тепловых экранов………………………………………………………….

51

53

61

69

2.2 Конструкции стеклопластиковых криостатов для биомагнитных

СКВИД-систем………………………………………………………………..

73

3

2.2.1 Основные требования к конструкции и характеристикам

криостатов для биомагнитных магнитометрических СКВИД-систем…

2.2.2 Практические конструкции стеклопластиковых гелиевых

криостатов для биомагнитных СКВИД-систем………………………....

2.2.3 Гелиевые криостаты для МЭГ- и МКГ-применений……………..

Стр.

73

77

79

2.3 Выводы к Главе 2………………………………………………………… 86

ГЛАВА 3 КОНСТРУКЦИИ ИЗМЕРИТЕЛЬНЫХ ЗОНДОВ И БЛОКОВ

ЭЛЕКТРОНИКИ МАГНИТОМЕТРИЧЕСКИХ СКВИД-СИСТЕМ ДЛЯ

БИОМАГНИТНЫХ ПРИМЕНЕНИЙ…………………………..………………

88

3.1. Измерительные зонды для биомагнитных СКВИД-систем гелиевого

уровня охлаждения…………………………………………….......................

3.1.1 Особенности приема биомагнитного сигнала

магнитометрической СКВИД-системой………………………………....

3.1.2 Характеристики практических конструкций градиентометров

для регистрации биомагнитных сигналов……………………………….

3.1.3 Оценки разрешающей способности СКВИД-систем с

градиентометрическими конструкциями приемных трансформаторов

магнитного потока…………………………………………………………

88

88

92

95

3.2 Практические конструкции измерительных зондов для

биомагнитных СКВИД-систем……………………………………………...

3.2.1 Конструкции измерительных зондов для

магнитокардиографических и магнитоэнцефалографических СКВИД-

систем………………………………………………………………………

3.2.2 Экспериментальная проверка функциональности и

характеристик измерительных зондов магнитометрических СКВИД-

систем………………………………………………………………………

100

100

103

3.3 Электронные схемы магнитометров на основе СКВИДов……………

3.3.1 Схемы преобразования сигнала СКВИД-датчика с замкнутой

обратной связью…………………………………………………………...

106

106

4

3.3.2 Электроника для магнитометрических СКВИД-систем гелиевого

уровня охлаждения………………………………………………………..

3.3.3 Электроника для магнитометрических СКВИД-систем азотного

уровня охлаждения………………………………………………………...

3.3.4 Блоки управления СКВИД-магнитометров для биомагнитных

систем………………………………………………………………………

3.3.5 Исследование собственных шумовых характеристик

электроники магнитометрической СКВИД-системы…………………...

Стр.

110

115

119

122

3.4. Балансировка «сигнальных» градиентометров в однородном

магнитном поле………………………………………………………………

3.4.1 Балансировка градиентометров в биомагнитных системах

гелиевого уровня охлаждения…………………………………………….

3.4.2 «Электронные» градиентометры на базе магнитометрических

СКВИД-систем…………………………………………………………….

3.4.3 Практическая конструкция измерительного зонда

градиентометра на основе трех ВТСП-СКВИД-магнитометров………

3.4.4 Схемотехническая реализация «электронного»

градиентометра……………………………………………………………

125

125

130

132

136

3.5 Выводы к Главе 3………………………………………………………. 141

ГЛАВА 4 МАГНИТОМЕТРИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ НА ОСНОВЕ

СКВИДОВ ДЛЯ МАГНИТОКАРДИОГРАФИЧЕСКИХ ПРИМЕНЕНИЙ….

143

4.1 Одноканальная СКВИД-система для магнитокардиографических

применений…………………………………………………………………...

4.1.1 СКВИД-датчик для одноканальной МКГ-системы и его

основные характеристики…………………………………………………

4.1.2 Измерительный зонд одноканальной МКГ-системы……………...

4.1.3 СКВИД-электроника и блок управления одноканальной МКГ-

системы……………………………………………………………………..

4.1.4 Стеклопластиковый криостат одноканальной МКГ-системы……

145

145

151

154

156

5

4.1.5 Регистрация и обработка магнитокардиосигналов с

использованием одноканальной МКГ-системы…………………………

Стр.

158

4.2 Десятиканальная СКВИД-система для МКГ- применений……………

4.2.1 Стеклопластиковый криостат десятиканальной МКГ-системы….

4.2.2 Измерительные зонды десятиканальной МКГ-системы………….

4.2.3 Электронные блоки десятиканальной МКГ-системы…………….

4.2.4 Проведение МКГ-обследований с использованием

десятиканальной СКВИД-системы……………………………………….

160

161

162

164

166

4.3 Диагностические комплексы анализа магнитокардиосигналов серии

«МАГ-СКАН»………………………………………………………………...

4.3.1 Криостаты МКГ-комплексов серии «МАГ-СКАН»……………….

4.3.2 Измерительные зонды МКГ-комплексов серии «МАГ-СКАН»….

4.3.3 Электронные блоки управления СКВИД-датчиками и

регистрацией магнитокардиосигналов в МКГ-комплексах «МАГ-

СКАН»……………………………………………………………………...

168

171

172

174

4.4 Выводы к Главе 4………………………………………………………. 181

ГЛАВА 5 ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ МКГ-КОМПЛЕКСОВ

СЕРИИ «МАГ-СКАН» И РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ

ИССЛЕДОВАНИЙ С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ……………………………..

183

5.1 Особенности программного обеспечения для

магнитокардиографических исследований….……………………...............

183

5.2 Пакет начальной обработки МКГ ……….…………………….............

5.2.1 Программа ввода и регистрации МКГ……………………………..

5.2.2 База данных МКГ-исследований…………………………………...

5.2.3 Предобработка МКГ-сигналов……………………………………...

5.2.4 Контурный анализ ЭКГ…………………………………………......

5.2.5 Фильтрация МКГ-записей…………………………………………..

5.2.6 Усреднение магнитокардиографических QRS-комплексов………

187

187

189

191

193

195

197

5.3 Исследование пространственно-временных характеристик

6

магнитного поля сердца, анализ и оценка источников кардиомагнитного

сигнала………………………………………………………………………...

5.3.1 Исследование усредненных магнитокардиографических

кардиокомплексов…………………………………………………………

5.3.2 Исследование гомогенности процесса реполяризации

желудочковой системы сердца…………………………………………...

5.2.3 Локализация источника биомагнитного сигнала………………….

5.2.4 Пространственно-временной анализ электрической активности

миокарда: обратная задача магнитостатики для источника поля в виде

плоской системы токов…………………………………………………...

5.2.5 Исследование групп пациентов: применение методов

мультивариантной статистики……………………………………………

Стр.

197

198

200

205

215

219

5.3 Результаты испытаний магнитометрических СКВИД-систем серии

«МАГ-СКАН» при проведении МКГ-исследований в клинических

условиях……………………………………………………............................

5.3.1 Условия проведения клинических испытаний диагностических

комплексов серии «МАГ-СКАН»………………………………………...

5.4.2 Процедура проведения МКГ-обследования испытуемых………...

5.4.3 Регистрация магнитокардиосигналов (ввод МКГ-данных)………

5.4.4 Результаты клинических обследований различных групп

добровольцев с использованием МКГ-комплексов серии «МАГ-

СКАН»……………………………………………………………………..

221

221

223

224

227

5.5 Выводы к Главе 5………………………………………………………. 238

ГЛАВА 6 МАГНИТОМЕТРИЧЕСКИЕ СКВИД-ИСТЕМЫ ДЛЯ

ПРИМЕНЕНИЙ В МАГНИТОЭНЦЕФАЛОГРАФИИ И

ИССЛЕДОВАНИЯХ МАЛЫХ ЖИВОТНЫХ.……………..…………………

241

6.1 Магнитометрические системы на основе СКВИДов для применений

в магнитоэнцефалографии.…………………………......................................

241

7

6.1.1 Конструкция десятиканальной магнитометрической системы на

основе СКВИДов для магнитоэнцефалографических исследований….

6.1.2 Сигнальные и шумовые характеристики 10-канальной

магнитометрической СКВИД-системы для регистрации МЭГ-

сигналов…………………………………………………………………….

6.1.3 Конструкция 22-канальной магнитометрической системы на

основе СКВИДов для магнитоэнцефалографических исследований….

6.1.4 Магнитометрическая система на основе ВТСП-СКВИДов……...

Стр.

241

248

256

262

6.2 Магнитометрическая СКВИД-система для исследования МКГ

малых животных .………………………….....................................................

6.2.1 Особенности регистрации и обработки магнитных сигналов при

исследовании МКГ малых животных……………………………………

6.2.2 Магнитометрическая СКВИД-система для регистрации и

исследования магнитокардиосигналов малых животных………………

263

263

265

6.3 Выводы к Главе 6….…………………………………………………..... 272

ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………………. 272

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………. …………... 278

8

ВВЕДЕНИЕ

Общая характеристика работы. Диссертационная работа посвящена

разработке и созданию новых высокочувствительных магнитометрических

средств, а также связанных с ними методов регистрации и анализа

пространственно-временной структуры сверхслабых магнитных полей,

создаваемых в окружающем пространстве биообъектами. По своей сути,

исследования, выполненные в рамках диссертационной работы, направлены на

развитие новых технологий регистрации и получения информации в области

медицины: кардиология (магнитокардиография – МКГ); исследование мозга

человека (магнитоэнцефалография – МЭГ); биология – исследование магнитных

полей малых животных и (или) их органов при моделировании и оценке

нарушений метаболизма железа, контроль транспорта лекарств на магнитных

носителях и т.д.

Особенностью выполненных исследований стало тесное переплетение и

взаимосвязь фундаментальных результатов физики низких температур

(криогенные системы, сверхчувствительные датчики магнитного поля,

специальная электроника и пленочные технологии сверхпроводниковой

микроэлектроники), электрофизики, средств автоматизации исследований,

информатики и чисто прикладных аспектов, которые уже сегодня нашли

практическое применение в медицине и других областях. Несмотря на

значительное разнообразие вопросов, которые рассматриваются в

диссертационной работе, только такой подход позволил эффективно

корректировать (в случае необходимости) каждое из направлений исследований,

оценивать возможности предлагаемых решений, избегать тупиковых вариантов.

В диссертационной работе обобщены результаты работ автора, выполненных в

1989 - 2015 г. в Институте земного магнетизма, ионосферы и распространения

радиоволн Н.А. Пушкова РАН и в Институте радиотехники и электроники им.

В.А. Котельникова РАН.

9

Актуальность темы диссертации. Интерес к исследованию пространственно-

временной структуры слабых магнитных полей проявляют специалисты многих

областей, так как измерение в окружающем пространстве наведенных

электрическими токами магнитных полей – один из способов получения

информации о распределении тока в исследуемом объекте и, таким образом, о

самом объекте.

Особое место в данной области занимают исследования электромагнитных

процессов, обуславливающих жизнедеятельность биологических объектов в

целом, и их различных органов (мозга, сердца и т. д.), а также разработка и

создание соответствующей аппаратуры, поскольку результаты подобных

исследований и разработок имеют прямое отношение к практическим

применениям в медицине [1,2].

Основным аргументом в пользу разработки новых медицинских приборов и

медицинских диагностических технологий на базе методов тонких магнитных

измерений, (таких, например, как магнитокардиография или

магнитоэнцефалография), является их чрезвычайно высокая чувствительность,

позволяющая регистрировать электромагнитную активность в различных органах

человека на клеточном уровне. Это позволяет получить объективные оценки

текущего состояния проводящей системы таких органов, как сердце или мозг

человека, сделать прогностические оценки их реакции на различного рода

внешние воздействия, в том числе на медикаментозную терапию. Положительным

обстоятельством также является тот факт, что ткани тела человека практически

прозрачны для магнитного поля, и существует возможность бесконтактной

регистрации магнитных сигналов вне тела человека без их искажений. В

совокупности с «потенциальными» методами измерений объективно существует

возможность получить целостную картину электромагнитной активности

исследуемого органа, причем неинвазивно и бесконтактно.

Наиболее чувствительными инструментами при исследованиях сверхслабых

магнитных полей, генерируемых живыми организмами на сегодняшний день

10

остаются магнитометры на основе сверхпроводниковых квантовых

интерференционных датчиков - СКВИДов. Исследования возможностей

применения СКВИД-систем в медицине ведутся уже более 40 лет. В работах

многочисленных зарубежных групп по исследованиям магнитных полей сердца,

мозга, печени и др. были продемонстрированы достоинства получаемых с

помощью СКВИД-систем медицинских результатов. Однако, эти результаты

были получены как правило в условиях специальных магнитно-экранированных

камер (МЭК), имеющих высокую стоимость и требующих определенного

инженерного обеспечения. Также использованные в исследованиях СКВИД-

системы имели различную конструкцию регистраторов биомагнитных сигналов и

методы их анализа, поэтому вопрос сопоставимости и унификации получаемых с

их помощью результатов остается открытым до настоящего времени. Последние

два обстоятельства – высокая стоимость аппаратуры (стоимость только МЭК

составляет сотни тысяч долларов) и отсутствие общепринятых подходов к

интерпретации данных биомагнитных измерений – существенно ограничивают

потенциал их внедрения в медицинскую практику.

Поэтому для развития данного направления актуальной была и остается задача

разработки таких образцов магнитометрических СКВИД-систем, которые могли

бы обеспечить устойчивую и надежную работу в условиях обычных городских

клиник (без дополнительной магнитной экранировки от внешних магнитных

шумов и помех), и давать диагностически значимую информацию об

электрических источниках в различных органах биообъектов, интерпретация

которой была бы понятна практикующим клиницистам.

В настоящее время одной из наиболее важных прикладных медицинских задач

для применения СКВИД-магнитометров является кардиология, где

магнитокардиография может быть использована для ранней диагностики

наиболее распространенных заболеваний сердца. В этом случае носителем

информации об электрических событиях в сердце являются величины параметров

магнитного поля, которое регистрируют в точках окружающего пространства над

11

грудной клеткой человека. Измерения выполняются бесконтактно, а сама

магнитометрическая система не оказывает никакого воздействия на

электрофизиологические процессы в сердце, так как при регистрации

диагностической информации она не излучает никакой энергии.

Согласно анализу Всемирной организации Охраны Здоровья, 80% реального

успеха в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в

высокоразвитых странах Европы и Америки было достигнуто благодаря не

финансовым вливаниям в медицину, а за счет профилактических мероприятий,

ранней диагностики и выявления пациентов с риском внезапной смерти. Таким

образом, раннюю диагностику заболеваний сердца, их своевременную

профилактику необходимо рассматривать, как глобальную медико-социальную

проблему, которая особенно актуальна и для нашей страны. Эту проблему в

значительной степени можно решить за счет развития и внедрения в клиническую

практику магнитокардиографии. Тем более, что в этой области биомедицинских

применений СКВИД-магнитометрическая техника занимает приоритетное

положение, поскольку в настоящее время не имеет конкурентноспособных

альтернатив.

Таким образом, в настоящей работе основное внимание уделено решению

актуальной и важной научно-технической проблемы: разработке и созданию

на основе СКВИДов новых перспективных инструментальных средств, и методов

регистрации и анализа пространственно-временной структуры сверхслабых

магнитных полей, создаваемых в окружающем пространстве биообъектами. При

этом основной упор сделан на создание магнитометрических СКВИД-систем для

медицинских исследований и диагностики в области кардиологии (МКГ), которые

могут надежно функционировать в условиях высоких уровней внешних

электромагнитных помех. Именно такие системы наиболее актуальны, позволяют

получить новые знания об электрофизиологии сердечной деятельности и имеют

реальные перспективы широкого практического применения в медицине.

Степень разработанности проблемы. Исторически наиболее продвинутым в

12

медицинскую практику оказался метод магнитоэнцефалографии (МЭГ) [3-6].

Магнитоэнцефалография является наиболее точным инструментом в

исследованиях электрической активности мозга человека. Миллисекундное

разрешение по времени и высокое пространственное разрешение (2-3 мм) делают

ее незаменимой при обнаружении и диагностике заболеваний, связанных с

нарушениями функций мозга. Метод магнитоэнцефалографии и соответствующая

магнитометрическая аппаратура прошли медицинскую сертификацию в странах

Северной Америки, Европы и Японии, и используются в медицинских центрах

ряда стран, главным образом в исследовательских целях. Одним из практических

применений МЭГ в клиниках является локализация эпилептических очагов с

целью их последующего операционного лечения.

Наиболее социально значимым представляется внедрение в клиническую

практику метода магнитокардиографии (МКГ), поскольку в развитых странах

первенство по числу смертельных исходов устойчиво удерживают сердечно-

сосудистые заболевания. Для своевременного выявления и последующего

эффективного лечения этих заболеваний требуется развитие новых методов

кардиодиагностики и современных инструментальных средств, позволяющих

регистрировать патологические изменения на самой ранней стадии, когда

эффективность лечения наиболее высока, а процесс развития патологии еще

является обратимым.

Магнитокардиография позволяет полностью неинвазивно обнаружить и

оценить количественно даже минимальные отклонения в работе сердца человека

от «нормы». Диагностика дисфункций сердца без клинических симптомов,

заболеваний коронарных сосудов, аритмий различной природы, риск-анализ, а

также индивидуальный подбор медикаментозной терапии могут быть эффективно

осуществлены с использованием МКГ-метода и соответствующей аппаратуры.

К настоящему времени во многих экспериментальных и клинических работах

доказана существенно более высокая пространственная разрешающая

способность магнитокардиографии по сравнению с электрокардиографией [7-12].

13

Было также показано, что магнитокардиография несет в себе

необременительность и безопасность для пациентов, присущую неинвазивным

методам, и точность прямых методов исследования электрофизиологии миокарда.

В частности, в обзоре [13] приведены результаты нескольких десятков

одноцентровых исследований по использованию магнитокардиографии в

диагностике ишемической болезни сердца (ИБС). По данным авторов этого

обзора, средняя точность магнитокардиографии при диагностике ишемической

болезни сердца в покое составляет примерно 75%.

Магнитно-резонансная томография является общепризнанным инструментом в

медицинской практике. К ее основным недостаткам можно отнести

использование высокоинтенсивного магнитного поля (1,5-10 Тесла) для

получения изображений внутренних органов человека, негативно

сказывающегося на здоровье обследуемых. Магнитно-резонансная томография в

слабых магнитных полях (МРТ СМП) является одним из интенсивно

развивающихся в последнее десятилетие направлений исследований на базе

СКВИД-технологий [14]. Ее основным преимуществом является возможность

визуализировать одновременно морфологическую структуру исследуемого органа

(мозга, сердца), и происходящие в нем электрические процессы. При этом

величины магнитных полей для получения МРТ-изображений могут быть

снижены с единиц Тесла до сотен микроТесла без существенной, как

предполагают, потери качества изображений исследуемых органов [15].

Многообещающим практическим направлением в диагностике и лечении

онкологических заболеваний является разработка медицинской аппаратуры на

основе СКВИД-магнитометров и соответствующих программных средств для

слежения за магнитными контрастирующими агентами и транспортом лекарств на

магнитных носителях в организме человека. Принцип работы подобных

программно-аппаратных комплексов заключается в том, что магнитометрическая

СКВИД-система следит за динамикой распределения магнитных

контрастирующих материалов или носителей с лекарствами, а программное

14

обеспечение дает возможность восстановить пространственное распределение

магнитных наночастиц в организме человека, причем с точностью, в десятки раз

превышающей результаты использования традиционных методов и аппаратуры

[16]. Адекватные величина и градиент магнитного поля, созданные управляемым

источником магнитного поля (магнитным аппликатором), используются для

удержания введенных внутривенно магнитных носителей с иммобилизованными

лекарствами в нужном месте, и пролонгирования их действия. Таким образом,

подобные комплексы могут быть использованы и для ранней диагностики, и для

контроля терапии онкологических заболеваний.

Вышеперечисленные достоинства методов тонких магнитных измерений и

магнитометрической аппаратуры на платформе СКВИД-технологий, а также

появление в последнее время магнитометрических систем на основе лазерной

накачки с уровнями чувствительности фемтотеслового диапазона [17], открывают

широкие возможности по созданию новейших медицинских приборов для

регистрации собственных или искусственно созданных в организме человека

магнитных полей, и развития на данной основе новых высокотехнологичных

методов ранней диагностики различных заболеваний, и скорейшего внедрения

этих методик и аппаратуры в клиническую практику.

В диссертации были использованы наработки и развиты идеи российских и

зарубежных авторов относительно конструкций биомагнитных СКВИД-систем и

методов их клинических применений. Также в ходе выполнения работы

проводились дискуссии с теми российскими и зарубежными учеными, которые

заняты исследованиями в области биомагнетизма и биомедицины.

В нашей стране большой вклад в развитие теории СКВИДов и действующих

биомагнитных приборов на их основе внесли работы специалистов Института

радиотехники и электроники им. В.А.Котельникова РАН (А.Н Матлашов, Ю.Е.

Журавлев, М.И. Фалей, В.П. Кошелец), Института земного магнетизма,

ионосферы и распространения радиоволн Н.А. Пушкова РАН (А.Н. Козлов, С.А.

Гудошников), Физического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова (О.В.

15

Снигирев), Российского научного центра «Курчатовский институт» (С.П.

Наурзаков, В.Л. Введенский, В.И. Ожогин), Новосибирского электротехнического

университета (Б.М. Рогачевский, С.В. Моторин, Н.В. Голышев, Я.С. Гринберг) и

многих коллективов других академических и отраслевых исследовательских

организаций.

Основываясь на этих фундаментальных результатах, получили практическую

направленность созданные в Российской Федерации магнитометрические

СКВИД-системы для исследования электрических процессов в сердце и мозге

человека, для изучения магнитной восприимчивости различных материалов, для

регистрации и анализа низкочастотных вариаций магнитного поля Земли.

Связь работы с научными программами, планами, темами.

Диссертационная работа выполнена в рамках следующих тем и программ:

Государственная научно-техническая программа «Высокотемпературная

сверхпроводимость», ГКНТ СССР, Проект №: 91176, «MКГ», 1992 г.

Программа «Актуальные проблемы физики конденсированных сред»

направления «Сверхпроводимость», ГКНТ РФ, Министерство науки и технологий

РФ, Проект №: 92169, «БиоСКВИД», 1994 г.

Программа «Актуальные проблемы физики конденсированных сред»

направления «Сверхпроводимость», Министерство науки и технологий РФ,

Проект №: 95035, «Биосквид-2», 1998 г.

ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития

науки и техники» на 2002-2006 годы, Министерство промышленности, науки и

технологий РФ, Госконтракт № 40.012.1.1.11.46 по теме «Развитие магнитных

методов измерений с использованием систем на основе НТСП и ВТСП

СКВИДов», 2002 г.

Госконтракт № 02.434.11.7111 по теме «Разработка и создание измерительных

систем на основе ВТСП-СКВИДов», Федеральное агентство по науке и

инновациям, 2005 г.

16

Госконтракт № 162-К по теме: «Создание уникального стенда для картирования

магнитоэнцефалографической и магнитокардиологической активности головного

мозга и сердца», Национальный проект «Образование», Министерство

образования и науки РФ, 2006 - 2007 гг.

Госконтракт № 02.512.12.2049 по теме «Исследование механизмов

формирования изображения в зрительной области головного мозга с

использованием сверхпроводниковых квантовых магнитометров», Федеральное

агентство по науке и инновациям, 2009 -2011 гг.

Программа Президиума РАН «Фундаментальные науки – медицине»:

Госконтракт № 004 по теме: «Создание магнитокардиографа для ЦКБ РАН», 2006

г.; проект по теме «Исследование диагностически значимых

магнитокардиографических (МКГ) параметров, характеризующих состояние

сердечно-сосудистой системы в норме и при различных заболеваниях»; 2008-2009

гг., проект по теме «Разработка новых медицинских технологий ранней

кардиодиагностики на основе метода магнитокардиографии», 2010-2011 гг.

Концепция, цели и задачи диссертации. Концепция, как «основной

замысел» данной диссертационной работы состоит в экспертном анализе и

создании на его основе новых физически обоснованных решений,

обеспечивающих разработку и реализацию перспективных магнитометрических

СКВИД-систем, и связанных с ними методов регистрации и анализа магнитных

сигналов, генерируемых биообъектами. Ее содержание должно представлять

собой совокупность обоснованно сформулированных задач, новых технических

решений, экспертный анализ и рекомендации по реализации и применению

полученных в работе результатов в различных областях знаний.

Целью проведения исследований являлись разработка и создание комплекса

программно-инструментальных средств на основе СКВИДов для регистрации и

анализа пространственной структуры магнитных полей, созданных в

окружающем пространстве биологическими объектами или их органами, для

бесконтактной диагностики в медицине (кардиология), биологии (исследование

17

малых животных) и других областях, а также их экспериментальная проверка при

решении важных практических задач в медицине. При этом основной упор был

сделан на разработки магнитометрических СКВИД-систем, устойчиво

работающих в условиях высоких уровней внешних электромагнитных помех

больших городов без дополнительной магнитной экранировки, поскольку именно

такие системы имеют реальные перспективы широких клинических применений.

Для достижения поставленной цели решались следующие основные задачи:

1. Анализ информации о существующих магнитометрических системах на

основе СКВИДов для биомедицинских применений. Выявление особенностей и

структурной компоновки основных компонентов таких систем, формулирование

основных требований к отдельным элементам магнитометрических СКВИД-

систем, включая их помехозащищенность и ресурс хранения хладагента.

2. Разработка принципов построения магнитометрических систем на основе

СКВИДов для биомедицинских применений и технологических подходов для их

практического создания.

3. Разработка конструкций и технологий создания немагнитных

стеклопластиковых криостатов, измерительных зондов и электронных схем для

магнитометрических СКВИД-систем, экспериментальная проверка их

функциональности и основных характеристик.

4. Разработка и создание действующих образцов магнитометрических

СКВИД-систем гелиевого и азотного уровней охлаждения для биомедицинских

применений. Экспериментальная проверка их функциональности и основных

характеристик.

5. Анализ известных способов и алгоритмов подавления внешних магнитных

помех в месте выполнения измерений и развитие возможных практических

способов решения этой задачи. Разработка способа «электронной» балансировки

«сигнальных» градиентометров СКВИД-систем в однородном магнитном поле.

6. Разработка программного обеспечения магнитометрических СКВИД-систем

для биомагнитных исследований.

18

7. Выявление основных особенностей при выполнении экспериментальных

исследований магнитного поля сердца и мозга человека, и создании

магнитометрических СКВИД-систем для регистрации их электромагнитной

активности.

8. Выполнение экспериментальных клинических исследований по

регистрации, обработке и анализу магнитокардиографической информации для

групп добровольцев с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы и

условно здоровых добровольцев. Формулирование основных подходов к

медицинской интерпретации данных МКГ-исследований.

Объектом диссертационной работы являлись магнитометрические системы на

основе сверхпроводниковых квантовых интерференционных датчиков –

СКВИДов.

Предмет исследований заключался в разработке и создании действующих

образцов магнитометрических СКВИД-систем для применений в медицине,

разработке методов регистрации, обработки и анализа магнитных сигналов,

генерируемых биообъектами и их отдельными органами (сердцем, мозгом т.д.)

Научная новизна результатов работы заключается в развитии научных основ и

новых технических подходов к разработке магнитометрических СКВИД-систем

для исследования биомагнитных сигналов человека. Совокупность проведенных в

работе исследований и основанных на их результатах практических разработок

позволили создать в рамках единой концепции различные варианты действующих

образцов высокочувствительных магнитометрических систем на основе

СКВИДов медицинского назначения, и связанных с ними методов регистрации и

анализа пространственно-временной структуры сверхслабых магнитных полей,

создаваемых в окружающем пространстве биообъектами, а их внедрение в

клиническую практику - получить новые научные знания об электрических

процессах в живых организмах.

1. Впервые разработано семейство диагностических комплексов для анализа

магнитокардиосигналов «МАГ-СКАН» на базе магнитометрических СКВИД-

19

систем для неинвазивного исследования электрофизиологии миокарда.

Диагностические комплексы серии «МАГ-СКАН» зарегистрированы в

Росздравнадзоре Российской федерации в качестве изделий медицинского

назначения (Регистрационное удостоверение № ФСР 2009∕04298 от 16 февраля

2009 г.). Практически созданы, экспериментально проверены и испытаны в

условиях реальных клиник варианты СКВИД-систем с одним, четырьмя, семью,

девятью и девятнадцатью каналами регистрации МКГ-сигнала. Испытание систем

в клинических условиях продемонстрировало их высокую помехоустойчивость и

надежную работу без специальной магнитной экранировки.

2. Разработана методика выполнения МКГ-исследований групп добровольцев

с различными патологиями миокарда, и сравнения результатов анализа

магнитокардиосигналов с данными, полученными известными

инструментальными методами кардиодиагностики. Использование

магнитокардиографических диагностических комплексов и статистических

методов обработки данных магнитных измерений продемонстрировало более

высокий уровень чувствительности и специфичности МКГ по сравнению с

традиционными диагностическими методами. На ряде патологий проводящей

системы миокарда найденные параметры продемонстрировали уровни

чувствительности и специфичности от 85 до 98 %, что существенно превышает

значения, полученные традиционными методами кардиодиагностики.

3. Разработан способ изготовления стеклопластиковых оболочек диаметром до

500 мм, вакуумноплотных по гелию, отличающийся от известных новой

технологией подготовки препрега для намотки труб и параметрами

технологических режимов их формирования. Использование разработанной

технологии изготовления стеклопластиковых оболочек (труб) позволило более

чем на порядок снизить их газопроницаемость по гелию в сравнении с

известными аналогами. Сформированные таким способом оболочки были

использованы для создания стеклопластиковых немагнитных криостатов для

жидкого гелия и азота с уникальными характеристиками по ресурсу хранения

20

хладагента и уровню собственных шумов, существенно превышающими

характеристики известных зарубежных и отечественных аналогов.

4. Разработана и практически реализована (создана) линейка

стеклопластиковых немагнитных криостатов с исключительно низкими

значениями скорости испарения жидкого гелия и уровня собственных шумов для

использования в биомагнитных системах на основе СКВИДов. Так, криостаты,

разработанные для использования в магнитокардиографических диагностических

комплексах серии «МАГ-СКАН», при расстоянии «тепло-холод» менее 15 мм и

диаметрах горловины 150 мм, имели величину скорости испарения гелия порядка

1.1 литра в сутки, при диаметрах горловины до 300 мм – менее 2,6 литров в сутки.

Уровень собственных шумов созданных криостатов не превышал величины 1

фТл/Гц1/2

. Указанные значения параметров были получены для серийных

образцов и являются лучшими в мире среди стеклопластиковых криостатов с

аналогичными геометрическими размерами.

5. Разработан и практически реализован ряд аксиальных градиентометров

второго порядка на основе низкотемпературных СКВИДов с параметрами,

оптимизированными для использования в биомагнитных магнитометрических

СКВИД-системах. Созданные градиентометры имели уровень собственных

шумов, эквивалентный величинам менее 5 фТл/Гц1/2

, степень небаланса менее

0.1% и, в совокупности с использованием систем «электронного» подавления

помех, обеспечивали в неэкранированном пространстве результирующий уровень

шума выходного напряжения градиентометрических каналов, эквивалентный

уровню входного магнитного поля менее 50 фТл/Гц1/2

на частотах выше 3 Гц. Это

позволяло осуществлять надежную регистрацию биомагнитных сигналов сердца

человека и малых животных в условиях обычной клиники с требуемыми

значениями соотношения «сигнал-шум».

6. Разработан и практически реализован способ подавления внешних

магнитных помех, использующий балансировку градиентометрических каналов

СКВИД-системы в однородном магнитном поле посредством подачи сигналов

21

референтного XYZ-магнитометра в их цепи отрицательной обратной связи. При

работе в неэкранированном пространстве использование данного способа

позволило снизить величины результирующего уровня шума в выходных

сигналах градиентометрических каналов на 20 ÷ 40 дБ в зависимости от характера

окружающей помеховой обстановки.

К основным результатам, составляющим решение сформулированной

проблемы, полученным впервые и выносимым на защиту, относятся

следующие:

1. Концепция модульного построения магнитометрических систем на основе

СКВИДов для биомедицинских применений, таких, как магнитокардиография,

магнитоэнцефалография, контроль транспорта лекарств на магнитных наночастицах,

магнитно-резонансная томография в слабых магнитных полях.

2. Семейство диагностических комплексов для анализа магнитокардиосигналов

«МАГ-СКАН» на базе магнитометрических СКВИД-систем. Комплексы «МАГ-

СКАН» предназначены для ранней диагностики сердечно-сосудистых

заболеваний на основе результатов неинвазивного электрофизиологического

исследования сердца и зарегистрированы в Росздравнадзоре РФ в качестве

изделий медицинской техники.

3. Конструкции стеклопластиковых немагнитных криостатов для жидкого гелия и

азота с предельно низкими значениями скорости испарения хладагента и уровня

собственных шумов, используемые в биомагнитных СКВИД-системах.

4. Конструкции измерительных зондов и электронных блоков магнитометрических

СКВИД-систем для биомедицинских применений, позволяющие обеспечить

необходимые технические характеристики при заданных ограничениях работы без

дополнительной магнитной экранировки в условиях обычной клиники за счет

оптимального выбора схемотехнических решений основных узлов и

распределения выполняемых функций между аппаратными и программными

модулями.

5. Способ формирования стеклопластиковых оболочек, вакуумноплотных по

22

гелию, для создания немагнитных криостатов, используемых в

магнитометрических СКВИД-системах «гелиевого» и «азотного» уровня

охлаждения.

6. Результаты магнитокардиографических исследований групп добровольцев с

различными патологиями сердца с использованием созданных диагностических

комплексов для анализа магнитокардиосигналов серии «МАГ-СКАН»,

позволивших выявить ряд диагностически значимых МКГ-параметров со

значениями чувствительности и специфичности от 85 до 98%, что существенно

превышает аналогичные, полученные традиционными методами

кардиодиагностики.

7. Действующие прототипы магнитометрических СКВИД-систем на базе

платформы «МАГ-СКАН» для исследований функционального состояния мозга

человека, и исследований магнитокардиосигналов малых животных.

Более 40 научных работ соискателя приоритетно опубликованы в российских и

зарубежных научных изданиях, материалах конференций и симпозиумов.

Полученные теоретические результаты проверены на практике в ходе

независимых клинических испытаний диагностических комплексов серии «МАГ-

СКАН» в кардиологических клиниках (Franz-Volhard–Klinik, Берлин, Германия;

Клиника университета г. Тюбинген, Германия, ЦКБ РАН, Москва; ГКБ № 1 им.

Н.И. Пирогова, Москва). С одной стороны, это позволило оптимизировать

элементы магнитометрических СКВИД-систем и программные средства для

решения конкретных практических задач, а с другой - повысить эффективность

работы магнитометрических диагностических комплексов и получить

практические результаты при решении важных кардиологических задач, которые

превосходят известные.

Теоретическая и практическая значимость диссертационной работы.

Комплекс проведенных исследований позволил: - разработать методы

теоретических расчетов и оценок параметров и характеристик

23

магнитометрических систем на основе СКВИДов; - создать линейку реально

действующих медицинских приборов, внедренных в клиническую практику; -

разработать методики проведения магнитокардиографических исследований и

создать базы МКГ-данных, которые могут быть использованы в качестве основы

для дальнейших разработок новых медицинских технологий ранней диагностики

электрофизиологического состояния миокарда.

Часть научных результатов диссертационной работы была получена и

реализована в виде создания действующих образцов магнитометрических

СКВИД-систем и комплектующих к ним при выполнении более 100 Контрактов и

Заказов государственных и коммерческих организаций, наиболее значительными

из которых являются:

- Контракт с фирмой Cryogenic Electronic Systems Corp., США, разработку,

изготовление, и поставку опытного образца десятиканальной

магнитокардиографической системы, 1997 г.

- Договор с НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, на разработку, изготовление, и

поставку опытного образца десятиканальной магнитокардиографической системы

MCG-6073-G, 2000 г.

- Контракт с Franz-Volhard-Klinik (Берлин, Германия) на поставку

десятиканальной магнитокардиографической системы MCG-6073-G, 2002 г.

- Контракт с фирмой SUPRACON AG (Йена, Германия) на поставку частей и

принадлежностей к двадцатидвухканальной МКГ-системе MCG-6193-G, 2003 г.

- Договор с ФГУ РНЦ «Курчатовский институт» на выполнение НИР по теме

«Разработка и изготовление макета магнитометрической СКВИД-системы для

проведения МЭГ-исследований», 2009 г.

- Контракт с фирмой SENIOR SCIENTIFIC LLC, США, на разработку,

изготовление, и поставку опытного образца двенадцатиканальной СКВИД-

системы для контроля транспорта лекарств на магнитных наночастицах, 2013 г.

- Соглашение № МГ15/14 от 16.04.2014 г. о предоставлении минигранта

Фондом развития Центра разработки и коммерциализации новых технологий

24

(Фонд «Сколково») по теме «Разработка новых диагностических технологий для

раннего выявления нарушений электрофизиологических свойств миокарда на

основе метода магнитокардиографии».

Кроме того, был выполнен ряд Заказов других организаций (Российский

федеральный ядерный центр, г. Саров, Forschungszentrum Jülich GmbH, Германия

Aston University, г. Бирмингем, Великобритания и др.) на разработку, создание и

поставку СКВИД-систем для выполнения биофизических исследований, и

отдельных комплектующих к ним (стеклопластиковых криостатов,

измерительных зондов, блоков СКВИД-электроники и т.д.)

В 2001-2008 годах во Franz-Volhard-Klinik (Берлин), НЦССХ им. Бакулева

РАМН, ГНИИИ военной медицины МО, ЦКБ РАН и 1-й Градской больнице

департамента здравоохранения г. Москвы успешно выполнены клинические

испытания разработанных диагностических комплексов «МАГ-СКАН», собрана

база данных на сотни пациентов (в Берлине – более трех тысяч пациентов и более

10 тысяч МКГ-исследований), и определен ряд диагностически значимых

магнитокардиографических параметров. Обследования проводились для

следующих групп пациентов: практически здоровые добровольцы - с целью

определения понятия «нормы» для МКГ; пациенты с неизмененной и

малоизмененной ЭКГ; пациенты с ишемической болезнью сердца; пациенты с

артериальной гипертонией; пациенты с постинфарктным кардиосклерозом;

пациенты с различными типами аритмий; пациенты с хронической обструктивной

болезнью легких. Исследования проводились проспективно с целью определения

МКГ-параметров, специфичных для конкретных типов заболеваний, и оценки

воспроизводимости получаемых результатов. Для всех диагностических МКГ-

комплексов семейства «МАГ-СКАН» разработана необходимая техническая и

конструкторская документация, а также руководства пользователя.

Методология и методы исследования. Поставленные в диссертации задачи

решались как экспериментальными, так и теоретическими методами.

25

В экспериментальных исследованиях использовалась совокупность методов и

технологий, применяемых: - при создании композитных материалов (стеклопластиков); -

в сверхпроводниковой микроэлектронике; - в проектировании и создании криогенных

устройств и установок; - в экспериментальной физике, связанные с определением

собственных характеристик создаваемых прототипов СКВИД-систем

биомедицинского назначения и их отдельных компонентов. К экспериментальным

методам также относились исследования характеристик магнитометрических СКВИД-

систем в целях определения концепции и оптимизации их конфигураций,

обеспечивающих решение конкретных клинических задач, и методы аттестации

созданных прототипов СКВИД-систем в качестве изделий медицинской техники.

Теоретические методы исследований включали расчеты и математическое оценки,

основанные на использовании известных физических законов теории электричества и

магнетизма, а также методы математического и статистического анализа данных

кардиомагнитных измерений (в т.ч. показателей чувствительности и специфичности

магнитометрических параметров) с целью определения диагностически значимых

МКГ-параметров для разработки новых методов кардиодиагностики.

Достоверность научных выводов и положений диссертации подтверждается

теоретическим обоснованием и экспериментальным подтверждением выдвинутых

положений, физической обоснованностью использованных методов расчетов и

измерений, сравнением полученных результатов с результатами научных работ

других авторов. Экспериментальные результаты получены с использованием

верифицированных технических средств. Доказательства работоспособности

созданных СКВИД-систем и методов их клинического использования были

получены в ходе сравнительных исследований с привлечением независимых

медицинских учреждений в нашей стране и за рубежом.

Апробация результатов диссертации. Основные положения и результаты

диссертации докладывались более чем на 30 международных, всероссийских, и

всесоюзных научных конференциях, таких как: международная конференция по

прикладной сверхпроводимости (Applied Superconductivity Conference, ASC) в

26

1990, 1992, 1994, 1996, 1998, 2000, 2008 и 2014 годах; европейская конференция

по прикладной сверхпроводимости (European Conference on Applied

Superconductivity, EuCAS) в 1993, 1995, 1997, 1999, 2001 и 2003 годах;

международная конференция по биомагнетизму («BIOMAG») в 1996, 2002 и 2012

годах; международная конференция по сверхпроводниковой электронике

(International Superconducting Electronics Conference, ISEC) в 1995, 1997 и 2011

годах; Трехсторонний Российско-Украинско-Германский Семинар по

высокотемпературной сверхпроводимости в 1993, 1994 годам; 18th

European

Respiratory Society Annual Congress (Германия, 2008), 87th

Deutsche Physiologische

Gesellschaft Annual Meeting (Германия, 2008), International Congress on

Electrocardiology (Россия, 2008, Польша, 2009, Швеция, 2010), и многих других.

Основные материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на

заседаниях ученых советов ИЗМИРАН и ИРЭ им. В.А. Котельникова РАН, на

научных семинарах других исследовательских организаций, на научных

семинарах Института Твердотельных Исследований Исследовательского Центра

г. Юлих (Германия).

В 2008 году семейство диагностических комплексов для анализа

магнитокардиосигналов «МАГ-СКАН» демонстрировались на ярмарке-выставке

«АТОММЕД-2008», где было отмечено Дипломом Победителя.

Публикации. По результатам исследований соискателем опубликовано более

40 научных статей и докладов (приведены в списке литературы диссертации),

получено 3 патента Российской федерации на изобретение, подготовлено и

защищено в установленном порядке 12 отчетов по НИР.

Личный вклад. Автором были определены тема диссертации, цели и задачи

исследований, способы решения поставленных задач. Основная содержательная

часть диссертации базируется на исследованиях и работах, выполненных автором

лично, и состоит: в постановке задач; разработке базовой концепции построения

магнитометрических систем на основе СКВИДов для биомедицинских

применений; в выполнении теоретических расчетов и о