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HEPATITES VIRALES

Dr Isabelle PERBOST

Virologie Clinique

CHU Nice (L’Archet 1)

[email protected]

HEPATITES: problème de Santé Publique

• Maladie cosmopolite,

• mais les pays en voie de développement sont les plus touchés

• 1 personne sur 3 (2 milliards de personne)s sur la planète a été exposée à un ou aux 2 virus (VHB ou VHC)

• 1 personne sur 12 (500 millions de personnes) a une hépatite virale chronique

• et la grande majorité n’a pas d’accès aux soins….

• Ces 2 fléaux tuent plus d’un million de personnes chaque année

• Et pourtant il existe

– Des préventions efficaces: en particulier un vaccin pour le VHB

– Des traitements efficaces quoique couteux

GENERALITES: le foie

ROLES DU FOIE: ORGANE VITAL!!!• Métabolisme

• Glucides: mise en

réserve/libération

• Lipides (TG, cholestérol)

• Protéines (Albumine, gamma

globulines, facteurs de

coagulation….)

• Détoxication = filtre (foie éponge)

• Synthèse de la bile• Rôle d’excrétion des toxiques

• Rôle dans la digestion des lipides

GENERALITES: Unité fonctionnelle

À tout moment le foie contient environ 10% du sang de votre organisme et il y

pompe environ 2016 litres par jour soit 1,4 litre à la minute.

GENERALITES: Unité fonctionnelle

GENERALITES

• Hépatite= processus inflammatoire du foie• Multiples origines:

– Infectieuses:• Virales ++++

• Mais aussi bactéries, parasites….

– Toxiques• Champignons

• Alcool

• Médicaments

– Auto-immunes

– Surcharges

– ………

GENERALITES

• Les différents virus donnant des hépatites• Herpès Virus :

– CMV,

– EBV,

– Herpès simplex)

• Adénovirus

• Dengue

• Cocksakie

• Virus hépatotropes:

– VHA,

– VHB,

– VHC,

– VHD, VHE, ....

GENERALITES

GENERALITES: Histoires naturelles

HEPATITE AIGUE

GUERISON

(élimination du virus)

INFECTION CHRONIQUE

HEPATITE CHRONIQUE

activité variable

COMPLICATIONS

MORT

HEPATITE FULMINANTE

GENERALITES: Hépatite chronique….que devient le foie?

Foie normal


L’inflammation La nécrose


La fibrose


• Cancer du foie = Hépatocarcinome

GENERALITES: CONSEQUENCES

• Stagnation de la bile – ictère

• Insuffisance hépatique: – Perte de la synthèse � ex: facteurs de coagulation↓�

hématomes

– Détoxification insuffisante � encéphalopathie hépatique

• Hypertension portale– Varices œsophagiennes � risque hémorragique

– Gastrite d’hypertension portale

– Circulation collatérale abdominale

– Splénomégalie

– Ascite

– Œdème des membres inf

• Cancer du foie

GENERALITES: CONSEQUENCES

GENERALITES: Les éléments biologiques

• Cytolyse = destruction hépatocytes– ↑ ASAT

– ↑ ALAT

• Cholestase (intrahépatique)= stagnation de la bile– ↑ Bilirubine (conjuguée) � ictère

– ↑ Phosphatases alcalines

– ↑ Gamma GT

• Insuffisance hépatique– ↓ facteurs de coagulaBon synthéBsés par le foie � ↓

TP

– ↓ cholestérol

– ↓Albumine

GENERALITES: imagerie

• Echographie

• Scanner

• IRM

GENERALITES: comment évaluer la Gravité

histologique de l’hépatite chronique ?

• Stades métavir– A = inflammation + nécrose: A0�� A1 �� A2��A3

– F = Fibrose: F0 �� F1�� F2 �� F3 �� F4

– Ex:

• A1 F2

• A3 F4

Cirrhose

GENERALITES: Comment evaluer la gravité

histologique de l’hépatite chronique?• Ponction biopsie du foie = PBH

Foie Normal Hépatite minime

Hépatite sévère Cirrhose

GENERALITES: Comment évaluer la gravité

histologique de l’hépatite chronique

• Tests sang: exemple

du fibrotest*

GENERALITES: Comment évaluer la gravité

histologique de l’hépatite chronique?• Elastométrie (ex: Fibroscan*)

7,1 8,7 9,5 12,5 14,5

F1F2 F2 F3 F3F4 F4

kPa

F0F1

2 75

HEPATITE C (VHC)

HEPATITE C: Virologie

• Enveloppe

• Capside icosaédrique

• ARN simple brin type ARN messager

• 6 génotypes: 1, 2, 3…. 6

• Des sous types: a, b, …

HEPATITE C: VIROLOGIE

HEPATITE C: EPIDEMIOLOGIE• 170 Mo de

personnes =

3 % de la

population

mondiale-

ont

rencontré le

VHC (OMS)

• 3 à 4 Mo infectées chaque année (OMS)

HEPATITE C: EPIDEMIOLOGIE

• Plus élevée dans le sud de l’Europe

• En France:500 à 650 000 personnes infectées (1%)

• Plus fréquent dans certaines populations à risque:

– 60 % environ chez les toxicomanes IV

– 25- 30 % chez les sujets infectés par le VIH � 25 à 30 000 co-infections VHC-VIH

– 25 % chez les détenus

• 2600 décès en 2001

HEPATITE C: Histoire naturelle

HEPATITE C AIGUE(Symptomatique ou pas)

GUERISON 45%


INFECTION CHRONIQUE 55%

HEPATITE C CHRONIQUE

activité variable

COMPLICATIONS

MORT

HEPATITE C FULMINANTE

HEPATITE C: TRANSMISSION

• CONTAMINATION:

– Transfusions sanguines avant 1992: Risque «résiduel» estimé en France à 1

pour 12 500 000 dons, soit 1 don infecté

tous les 4 ans

– Injections:

• « médicales »: pays en voie de

développement

• Hémodialyse

• toxicomanie intraveineuse: seringues,

pailles,….

– Gestes médicaux invasifs: chirurgie,

fibroscopie, …

HEPATITE C: TRANSMISSION

– Tatouages, acupuncture,

body-piercing, rasage,…

– Mère-enfant: 6% � 12%

quand VIH associé

– Sexuelle:

• Hétérosexuelle 1% à

3%

• Homosexuelle

surtout

• Risque augmenté

quand VIH associé

– Intrafamiliale

inexpliquées : 10%

HEPATITE C: CLINIQUE

• Pendant la phase aigue:

– Souvent asymptomatique

– Si symptomatique, quasi même aspect que l’hépatite A aigue

• Pendant la phase chronique– Asthénie +++: 1er signe

– Manifestation d’hépatite: ictère, hépatalgie

– Manifestations extra hépatiques: arthralgies…

– Attention: les bilans hépatiques peuvent être normaux (cytolyse fluctuante)

HEPATITE C: DEPISTAGE

• 1ère phase: Dépistage du contact avec le VHC

= Sérologie Hépatite C

• 2ème phase: Dépistage de la chronicité de l’hépatite = persistance du virus dans la durée= ARN VHC = Virémie VHC

Absence d’anticorps = jamais

rencontré le virus VHC

Présence d’anticorps = a déjà

rencontré le virus VHC


Hépatite C guérie

Hépatite C chronique = ARN VHC présent au-delà de 6 mois

Hépatites B et C 10 raisons de se faire dépister

1. J’ai été transfusé avant 19922. J’ai essayé des drogues par sniff ou injections

même une fois3. J’ai été hospitalisé ou opéré il y a plus de 10 ans4. Ma mère est porteuse du virus B ou C5. Mon partenaire est porteur du virus B ou C6. Un membre de ma famille est porteur du virus B7. J’ai eu de l’acupuncture ou de la mésothérapie8. Je me suis fait un piercing ou un tatouage9. J’ai été incarcéré à un moment de ma vie10. J’ai vécu dans un pays d’Asie, d’Afrique ou du Moyen-

OrientSi vous répondez OUI au moins une fois,

parlez-en à votre médecin traitantet faites vous dépister

Le test de dépistage est remboursé par la sécurité sociale,il est gratuit dans les Centres de Dépistage Anonyme et gratuit (CDAG)

www.hepatite06.org

HEPATITE C: APPRECIATION DE LA GRAVITE

F2

HEPATITE C: TRAITEMENT

BITHERAPIE• Interferon pegylé

injectable 1 fois par semaine: – Pegasys 180 mcg

– Viraféron peg

• Ribavirine: Cp en 2 prises par jour, en fonction du poids et du type de virus

Anti protéases VHC (génotype 1)

INCIVO* = TELAPREVIR

• 2 cp/8h

• Avec un repas ou un en cas

gras

VICTRELIS* = BOCEPREVIR

• 4 gélules/8h

• Avec un repas


• Durée du traitement si efficace:

– Monoinfection VHC: 24 semaines

– Coinfection VHC VIH: 48 semaines

– Voire au-delà si cirrhose

• A M3, si ARN VHC non indétectable ou

insuffisamment diminué: échec � arrêt du

traitement VHC

Schéma Boceprevir*

Schéma télaprévir


EFFETS SECONDAIRES � SURVEILLANCE RAPPROCHEE (Rôle +++ de l’IDE) �traitements de « soutien »� diminution des doses � arrêt traitement VHC

• Syndrome pseudogrippal � paracétamol

• Anémie � EPO

• Leuco neutropénie � Facteurs de croissance des GB

• Syndrome dépressif � suivi psy

(pré, per post traitement

• Hypothyroïdie

• Fatigue

• Perte d’apétit, amaigrissement

• Myalgies, arthralgies….

• Nodules aux points d’injection

• Prurit anal (telaprévir)

• Dysgueusie

• ……….


• Succès– Succès = ARN négatif 6 mois après la fin du traitement =

Disparition du virus

– Etat hépatique au moins stabilisé, voire amélioré � mais persistance d’un suivi échographique à vie

– Chez les patients monoinfectés: 60% (90 pour le génotype 2-3)

– Chez les patients coinfectés: 30 à 40% (60% pour génotype 2-3)

• Echec:

– Non répondeurs

– Rechuteurs précoce ou tardifs

– Echappeurs

Différents types d’échec

Résultats dans la monoinfection VHC:

bithérapie INF Peg + ribavirine

Télaprévir chez les naifs de traitement

VHC génotype 1

Télaprevir chez les pre traités par bithérapie en échecS

VR

(%

)

Rechuteurs Répondeurs partiels

Pbo

/

PR4

8

T12

/

PR4

8

LI T12/

PR48

Pbo

/

PR4

8

T12/

PR4

8

LI T12/

PR48

Pbo/

PR48

T12/

PR48

LI

T12/

PR48

Répondeurs nuls

HEPATITE B (VHB)

HEPATITE B: Virologie

• Virus à ADN

HEPATITE B: VIROLOGIE

La production

quotidienne du

VHB est de

l’ordre de 1011

particules, comparée à 109

pour le VIH ou le VHC.

HEPATITE B EPIDEMIOLOGIE• 300 Millions de

porteurs dans le monde

• Environ 1 million de mort/an

• Le passage à la chronicité est d’autant plus élevé que l’infection survient à un âge précoce � quand forte endémie, infection dans la petite enfance �70% de passage à la chronicité

HEPATITE B EPIDEMIOLOGIE

Nombre de nouveaux cas d’hépatites aiguës par an : 500Nombre de porteurs chroniques : 300.000

HEPATITE B: TRANSMISSION

• Sang– ayant eu une expérience même

brève de toxicomanie IV ou nasale

– Transfusés avant 1992

– actes médicaux invasifs avant 1996

– tatouage, un piercing,

– acupuncture ou de la mésothérapie sans matériel à usage unique

– personnes hémodialysées

– AES

Risques de transmission

après exposition

percutanée

VIH : 0,3 %VHC: 3 %VHB : 30 %


• Sexuel– Partenaire d’un patient Ag

Hbs +

– Partenaires multiples

– MST

• Maternofoetal ++++: enfants nés de mères porteuses du VHB (risque de 90% d’hépatite chronique en l’absence de sérovaccination chez l’enfant)


• Populations à risque (forte prévalence)– incarcérées ou ayant été incarcérées

– originaires de pays de forte endémie (Afrique, Asie, Moyen Orient, Amérique du Sud)

– infectées par le VHC ou le VIH

– membres de l’entourage familial d’un porteur du VHB (conjoint, enfants, frères et sœurs, parents)

– personnel de santé

– personnes hémodialysées

– enfants vivant en institution

HEPATITE B: Histoire naturelle

HEPATITE B AIGUE

GUERISON


INFECTION CHRONIQUE

HEPATITE B CHRONIQUE

activité variable

COMPLICATIONS

MORT

HEPATITE B FULMINANTE

PORTAGE ASYMPTOMATIQUE

HEPATITE B: Histoire naturelle

HEPATITE B: CLINIQUE

• Cf hépatite C

HEPATITE B: DIAGNOSTIC

Ag HBs anti HBs

Système HBs = infection clinique/portage

Hépatite B aigüe qui évolue vers la guérison clinique (90%)

Anti HBc total

Ig M

Système HBc = contact viral

Ag HBe Anti HBe

Système HBe = réplication virale

DNA VHB = Réplication virale

Ag HBs

Ac Anti HBs

Anti HBc

totaux

phase 1 phase 2 phase 3 phase 4

infection guérison récente immunisation immunisation ancienne

Anti HBc IgM

Ag HBe

Ac Anti HBe

M2 M6

SYMPTOMES

ALAT

années

DNA VHB

Hépatite B aigüe qui évolue vers la chronicité (phase précoce)

Ag HBs > 6 mois

Anti HBc

Ag HBe

DNA VHB >10 4 au-delà de 6 mois

M2 M6

phase 1 phase 2 phase 3 phase 4

Tolérance Rejet de l’infection Portage inactif Réactivation

Ag HBs + + + + + + + + + + + + + + + - - - - + + + +

Anti HBs - - - - - - - - - - - - - - - - + + + + - - -

Ag HBe + + + + + + + + - - - - - - - - - + + + +

Anti HBe - - - - - - - + + + + + + + + + + + - - -

HBV/DNA

ALT

HEPATITE B: TRAITEMENT

• Les traitements ne sont indiqués qu’en cas d’hépatite chronique active: – Chronique: DNA VHB +

– Active: • Foie qui souffre: Cytolyse (ALAT) élevées

• Foie qui fibrose: >F1

• Plusieurs possibilités– Peg Interféron

– Traitements médicamenteux: • Lamivudine

• Ténofovir

• Telbivudine…

HEPATITE B: TRAITEMENT

• Le traitement d’hépatite C par les médicaments est un traitement à vie: si arrêt risque de réactivation du virus et d’hépatite aigue voire fulminante

• Nécessité d’une observance +++ pour éviter l’apparition de résistance du VHB au traitement en cours

• Objectifs du traitement: – Réponse biochimique: normalisation des transaminases

– Réponse virologique: DNA VHB<10 4

– Réponse immunologique: conversion dans le système HbS.

– Réponse histologique: amélioration de l’état hépatique

– Prévention des complications à long terme

– Jamais de « disparition » totale du VHB qui est « intégré dans le génome »

-a

mb

ition

+

HEPATITE B et C: PREVENTION• Précautions universelles

– Porter des gants pour nettoyer du sang répandu.

– Couvrir les plaies et les coupures avec un pansement jusqu'à ce qu'elles soient guéries.

– Ne pas partager les articles de toilette (rasoirs, brosses à dents et coupe-ongles)

• Précautions sexuelles : VHB = MST (+/-VHC+ VIH): – Préservatif systématique si partenaire de

sérologie VHB (VIH, VHC) inconnue

– Vaccination hépatite B +++

• Femmes enceintes: – Dépistage systématique durant la grossesse– VHB: Sérovaccination des enfants lors des

premières heures de vie– VHC: traitement avant la grossesse?

HEPATITE B et C: PREVENTION• Femmes enceintes:

– Dépistage systématique durant la grossesse

– VHB:

Sérovaccination des enfants lors des premières heures de vie

– VHC: traitement

avant la grossesse?

HEPATITE B et C: PREVENTION• Transmission associée aux soins

– Transfusion: dépistage des donneurs

– Examens médicaux invasifs: procédures de désinfection, matériel à usage unique…

– Hémodialysés: matériel + vaccination systématique des patients

– Vaccination du personnel soignant

– Prise en charge des AES

• Procédures piercing, tatouage….

• Patients toxicomanes– Sniffer sans risque

– Se piquer propre: Stéribox, programme d’échanges de seringues…

– Vaccination hépatite B

• Dépistage généralisé: objectif: réduire le nombre de patients ignorant leur statut

HEPATITE B VACCINATION• Modalités pratiques:

– Vaccin = Ag HbS (pas de virus vivant)

– Nombre d’injections : 2 injections + 1 rappel– Intervalle minimum entre 2 injections : 4 semaines

– Schéma habituel : 0, 1 et 6 mois– Rappel ultérieur non nécessaire quand la vaccination

a été réalisée avant l’âge de 25 ans

– Plusieurs spécialités: • Vaccins VHB seul: Engerix ou Genhevac ou HBVaxpro

• Vaccins combinés – VHA + VHB : Twinrix

– Vaccin hexavalent: DTCP + Haemophylus + VHB: Hexavac ou Infanrix hexa

HEPATITE B VACCINATION• Obligatoire pour les personnels de soins

• Recommandés chez les autres personnes, surtout si risque

• !!!! nourrisson né de mère Ag Hbs+

• Efficace à 100%• Peu d’effets secondaires:

– Fièvre < 39°C dans 99% des cas

– Mal de tête : 30%

– Somnolence : 27%

– Perte d’appétit : 15%

– Réaction locale : 100%

• Sur 800.000 enfants vaccinés :– la vaccination évite 29 hépatites graves et 147 cirrhoses ou cancers du

foie

– On observerait 1 ou 2 scléroses en plaques, mais • Pas d’association démontrée avec la vaccination

• le risque est nul pour les enfants de moins de 2 ans

• Couverture vaccinale en France chez les 2 ans: 28% (92% aux USA)

VACCINEZ VOUS

HEPATITE A (VHA)

HEPATITE A : VIROLOGIE

• Virus à ARN

• Virus non enveloppé

• Résistant dans le

milieu extérieur:

– 4 heures sur les mains

– Dans eau du robinet

ou de piscine en dépit

du chlore

HEPATITE A: EPIDEMIOLOGIE

• Dans le monde:


En France:

-Exemple: Epidémie d’hépatite

A liée à la consommation de

tomates séchées importées de

Turquie , France, novembre

2009-février 2010 Répartition

géographique des cas par

département de résidence

- 1500 cas sont déclarés chaque

année, dans le cadre du

dispositif de déclaration

obligatoire mis en place en

2005.


Réservoir =

malade

TransmissionIndirecte = péril fécal

Directe = interhumaine

(mains: soignants,

familles

homosexuels) Passage

digestif

Multiplication

foie

Sécrétion dans la bileSelles

HEPATITE A: Histoire naturelle

HEPATITE A AIGUE

GUERISON


HEPATITE A FULMINANTERare: 0.1 à 0.3%

décès 0.01%

HEPATITE A: CLINIQUE

• Hépatite symptomatique: (surtout adultes)

– Incubation 2 à 4 semaines

– Phase prodromique:

• Signes infectieux: fièvre, courbatures, asthénie

• Signes digestifs: nausées, vomissements, douleurs abdominales

• asthénie

– Phase ictérique

– Guérison

• Hépatite asymptomatique: 70% des enfants

HEPATITE A: DIAGNOSTIC

HEPATITE A: TRAITEMENT

• Pas de traitement spécifique

• Pas de régime particulier

• Eviter les produits hépato toxiques (alcool)

• Eviter le paracétamol (↗ risque d’hépatite sévère voire fulminante)

• De façon générale, éviter tout traitement médicamenteux qui ne serait pas indispensable

• Surveillance biologique, surtout si personne à risque hépatique

HEPATITE A: PREVENTION

• Hygiène +++++++++++++

– Mains

– Selles

– Ustensiles cuisine/toilette

• Vaccin (IgG négatifs)– Inactivé

– J0 + rappel M6 à M12

– Persistance anticorps 10 ans . 20 ans? Pas de dose de rappel

AUTRES VIRUS

• Hépatite delta: satellite de l’hépatite B

• Hépatite E: assez proche de l’hépatite A

• Hépatite G

• ……

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