HEPATOSELLÜLER KARSİNOMKemoembolizasyon/Radyoembolizasyon

Prof.Dr.Murat Cantaşdemirİstanbul Üniversitesi

Cerrahpaşa Tıp FakültesiGirişimsel Radyoloji Bilim Dalı

HEPATOSELLÜLER KARSİNOM (HCC)

• HCC kanser nedenli ölümde 2. sırada yer almaktadır• İnsidansı zamanla artış göstermektedir• Yılda yaklaşık 750,000 yeni olgu bildirimi olmaktadır• Olguların çoğu HCC nedeni ile ölmektedir• Günümüzde, modern yaklaşımlarla 5 yıllık survey %26 ya kadar

yükselmiştir• Etyolojide; Viral hepatit,

Alkol Non-alkolik steato-hepatit (NASH)

• Preventif tedavi çok önemli; HBV-HCV bulaşımın önlenmesi Alkol ve obesite ile savaş

HCC tedavisindemultidisipliner yaklaşım

– Hepatobilier cerrah– Hepatolog/Gastroenterolog – Medikal onkolog – Nükleer tıp uzmanı – Girişimsel radyolog

HCC Organizasyon Kurumları

– AASLD American Association for the Study of Liver Disease

– EASL European Association for the Study of the Liver

– EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer

– BCLCBarcelona Clinic Liver Cancer

HCC Evrelendirme Sistemi olguya yönelik tedavi seçiminde çok

önemlidir • ECOG Performans Skoru

• Child-Pugh Sınıflaması

• Lezyon karakteri

↓Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)

evrelemesinin temelini oluşturur

ECOG Performans Skoru

SKOR KARAKTER

0 Aktiftir

1 Zor fiziksel aktivite kısıtlıdır

2 Semptomatik, ancak günlük aktivitelerini yapabilir

3 Günün yarısından çoğu yataktadır ve günlük aktiviteleri kısıtlıdır

4 Yatağa bağımlıdır

Child-Pugh SkoruKimyasal/Biyokimyasal Skor Skor Skor

1 2 3

Ensefalopati yok 1-2 3-4

Assit yok az orta

Albumin (g/dl) > 3.5 2.8-3.5 < 2.8

PT (sn artış) 1-4 4-6 > 6

Bilirubin (mg/dl) 1-2 2-3 3

A: 5-6 B: 7-9 C:10-15

Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)

Çok Erken Evre HCC (BCLC stage 0)

• < 2 cm tek lezyon • Satellit lezyon yok • Makrovasküler invazyon yok • ECOG 0 • Child–Pugh A• Tedavi; Rezeksiyon

Tx (Transplantasyon) RF ablasyon

• 5 yıllık hayatta kalım % 70–90 Hepatology 1998;28:1241–1246

Gastroenterology 2009;137:850–855. Hepatology 2008;47:82–89

Erken Evre HCC (BCLC stage A)• ≤ 3 cm tek veya 3 lezyon • Makrovasküler invazyon yok • ECOG 0-2 • Child–Pugh A veya B• Tedavi; Rezeksiyon

Tx (Transplantasyon) RF ablasyon

• Tedavi sonrası 5 yıllık median survey %50–70 • Doğal seyir → data azlığı nedeniyle net olmamakla

birlikte median survey 36 ay civarındaHepatol 2008;48:S20–S37 Hepatology 2000;32:1224–1229

Orta Evre HCC (BCLC stage B)

•Makrovasküler invazyon yok

•Multinodüler

•ECOG 0-2

•Child–Pugh A veya B

•Tedavi; TAKE

•Tadavisiz median survey 16 ay veya 2 yıllık %49 •RCT/Meta analizlere göre TAKE surveyi ortalama 19–20 ay artırıyor •En iyi senaryo → TAKE ye en iyi cevap verenlerde 36-45 ay •En kötü senaryo → Tedavisiz grup (placebo arm of the SHARP trial-BCLC)•Assit varlığı en kötü prognostik faktör

Hepatology 2003;37:429–442 Gastroenterology 2006;131:461–469 J Hepatol 2007;46:474–481

N Engl J Med 2008;359:378–390Hepatology 2000;32:233–238 Hepatology 2003;37:429–442

Hepatology 2010;51:1274–1283 Hepatology 2008;48:1312–1327 Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolization (TACE) using DC beads. Implications for clinical practice and trial design. Hepatol, in press

İleri Evre HCC (BCLC stage C)

•Makrovasküler invazyon var (Portal veya Segmental) •ECOG 1-2 •Child–Pugh A veya B•N1 ve/veya M1•Tedavi; Sorafenib (trozin kinaz inhibitör) Radyoembolizasyon? •Tadavisiz median survey 6 ay veya yıllık %25 •Sorafenib ile overall median survey 10.7 ay

Hepatology 1999;29:62–67 Hepatology 2010;51:1274–1283Hepatology 2008;48:1312–1327

Terminal Evre (BCLC stage D)

•ECOG 3-4 •Child–Pugh C•Tedavi; Destek tedavisi •Median survey 3–4 ay veya yıllık %11

Hepatology 2010;51:1274–1283Semin Liver Dis 1999;19:329–338

Tx (Transplantasyon)

• En efektif tedavidir

• Hem HCC hem de altta yatan KC hast. tedavisi

• En sık Milan kriterleri kullanılır ≤ 3 lezyon < 3 cm tek lezyon < 5 cm

• Bu kritelere uyan grubun 5 yıllık overall surveyi %75 (HCC siz tx gruba paralel oran)

Tx bekleme listesi (waiting list) Neo-adjuvant tedavi

(bridging to Tx)• Tx bekleme listesinde olan olgularda HCC

progresyonunu önlemek ve Milan kriteri dışına çıkmayı engellemek için uygulanan tedavi (tahmini bekleme süresi 6 ayı aşacaksa uygulanır)

↓

RF ablasyon komplet nekroz oranı → % 12-55TAKE komplet nekroz oranı → % 22–29

Ann Surg 2004;240:900–909Hepatology 2005;41:1130–1137Ann Surg 1997;226:688–701Liver Transpl 2005;11:767–775Liver Transpl 2006;12:665–673

Tx Endikasyon Artırımı (downstaging to Tx)

• Milan kriterlerine uymayan olguları bu kriterler içine sokabilecek tedavi

↓RF ablasyon ve/veya TAKE

↓5 yıllık survey Milan içindekilere paralel

Tedavide BCLC Evre atlama kavramı (treatment stage migration concept)

• Evresine tam uymayan olguda ↓

bir sonraki uygun tedaviyeveya

bir sonraki evreye geçilir

• Örneğin; BCLC A evresindeki olgu RF ablasyona uygun

değilse TAKE ye geçilirBCLC B evresindeki olgu en az 2 seans TAKE ye

cevap vermediyse Sorafenib’e geçilir (SHARP trial . Expert Rev Anticancer Ther. 2009 Jun;9(6):739-45. The SHARP trial has demonstrated that sorafenib is effective in prolonging median survival and time-to-progression in patients with advanced HCC and that it is generally well tolerated with a manageable adverse events profile.)

EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology 2012

Institutional treatment algorithm for patients with HCC at the University hospital in Essen, Germany

Radioembolization with yttrium-90 glass microspheres in hepatocellular carcinoma: European experience on safety and long-term survival. HEPATOLOGY, November 2010

HCC Embolizasyon Tedavisi

• bland embolizasyon

• cTAKE (klasik lipiodol kemoterapötik karışımı)

• DEB-TAKE (ilaç salınımlı TAKE)

• TARE (transarteryel radyo-embolizasyon)

SIRT (selektif internal radyasyon tedavisi)

Bland emb.Tm devaskülarizasyonu İskemi, hipoksi ve nekrozPartikül: 100-300 mikron

cTAKELipiodol+CTx+PartikülTm devakülarizasyonuWashout engellenir Yüksek doz CTxPartikül:100-500 mikron

DEB-TAKEMikrosfer içinde CTxTm devakülarizasyonuYüksek doz CTxCTx salınımı (0.06mm)Partikül: 45-300 mikron

Radyoembolizasyonβ (beta) partikülü yayan radyoizotopDokuda 2.5-11 mm yayılırPartikül: 20-60 mikron

Kapiller: 5-10 mikronArteriol: 10-20 mikron

Hasta seçimiKemoembolizasyon• HCC tanısı (görüntüleme/bx)

• Child-Pugh A-B

• Kompan. Child-Pugh C (selektif)

• ECOG < 3

• Aktif enfeksiyon (-)

• Ensefalopati (-)

• Dirençli abondan assit (-)

• Bilier obs.?? (drenaj ile mümkün)

• Trombosit > 50.000

• Total bilirubin < 3 mg/dl

• PVT ?? (KC fonk, kollateral, selektif)

• AST/ALT < X5

• Tm volüm < %70

• INR < X1.5

• Yaygın olmayan EHT

Radyoembolizasyon• HCC tanısı (görüntüleme/bx)

• Child-Pugh A-B

• Kompan. Child-Pugh C (selektif)

• ECOG < 3

• Aktif enfeksiyon (-)

• Ensefalopati (-)

• Dirençli abondan assit (-)

• Bilier obs.?? (drenaj ile mümkün)

• Trombosit > 50.000

• Total bilirubin < 3 mg/dl

• PVT ?? (KC fonk, kollateral, selektif)

• AST/ALT < X5

• Tm volüm < %70

• INR < X1.5

• Yaygın olmayan EHT

İşlem Öncesi

Kemoembolizasyon• Klinik vizit ve onam formu

• BT/MR son kez inceleme

• 12 saatlik açlık

• Hidrasyon

• Anestezi muayenesiSedasyon/Laringeal

maske

• Antibiyotik

• Antiemetik

• Antienflamatuar

Radyoembolizasyon• Klinik vizit ve onam formu

• BT/MR son kez inceleme

• 12 saatlik açlık

• Hidrasyon

• Anestezi muayenesi Sedasyon/Laringeal maske

• Antiemetik

• Antienflamatuar

• Antibiyotik (bilier staz/man./stent)

İşlem

Kemoembolizasyon• Ab.Aorta/SMA/ÇT/HA

• Selektif mikrokateterizasyon

• Lipiodol+CTx+Partikül enj. (cTAKE)

• Dox-DEB enj. (DEB-TAKE)

• Kontrol arteriogramlar

Radyoembolizasyon• Ab.Aorta/SMA/ÇT/HA• Selektif mikrokateterizasyon• GDA/Gastrik dal koil emb. (gerekirse)• Tc99M-MAA enjeksiyonu• SPECT BT veya Gama

kamera+BT füzyon• Doz hesaplama• Vial ısmarlama• Yt-90 enj. (Tc99M-MAA enj. noktası)

RadyoembolizasyonCT/HA anjiografiArteryel anatomi-VaryasyonGastrik-intestinal dalların emb.Hepatik izolasyonTech-99m MAA enj. (test dozu)

MAA tm deintestinal kaçış yokAC şant oranı < %17

Yt-90 mikrokürelerin HA enjeksiyonu

TARE

TARE

TARE

TACE

TACE

TARE sonrası TACE

TARE sonrası TACE

TARE sonrası TACE

TARE sonrası TACE

İşlem Sonrası

Kemoembolizasyon• Hidrasyon

• Ağrı kontrolü (PCA)

• 6 saat sonra oral beslenme

• Antiemetic

• Antibiyotik (5-7 gün)

• Post emb. send.yoksa 24 saat sonra taburcu

• 1-3-6 ay ve 1 yıl MR/BT/Biyokimya

Ne zaman tekrar etmeyiz

• MR da > %90 nekroz

• 2 seans TAKE cevap yok

• Kontrendikasyon gelişti

• Down-stage tamamlandı

Radyoembolizasyon• Hidrasyon

• Mide koruyucu ajanlar

• 6 saat sonra oral beslenme

• Ağrı kontrolü (PCA) (gerekirse)

• Antiemetic (gerekirse)

• Antibiyotik (bilier staz/man./stent)

• 1-3-6 ay ve 1 yıl MR/BT/Biyokimya

Ne zaman tekrar etmeyiz

• MR da > %90 nekroz

• 1 seans TARE cevap yok (TAKE ye geç)

• Kontrendikasyon gelişti

• Down-stage tamamlandı

Embolizasyona cevabın değerlendirilmesi

• Kontrastlı ve difüzyon sekanslı MR

3 fazlı (arteryel-portal-venöz fazlar) multislice BT↓

birincil yöntemler

• PET-BT → HCC genelde düşük FDG uptake (birincil yöntem değil)

• AFP → başlangıç değeri yüksekse önemli kriterdir

• Biyokimya, MR veya BT → 1, 3, 6. AY ve sonrasında YILLIK takip

• MR ve BT bulgularına göre → WHO-RECIST-EASL-modifiye RECISTtam cevap (complete response)

kısmi cevap (partial response) stabilite (stable disease)cevap yok (progressive disease)

Embolizasyona cevabın değerlendirilmesi

Role of the EASL, RECIST, and WHO response guidelines alone orin combination for hepatocellular carcinoma: Radiologic–pathologic correlationJournal of Hepatology 2011

WHO - Çapraz boyut

RECIST - Max. çap

EASL - Kontrastlanma

Embolizasyona cevabın değerlendirilmesinde yeni yöntem: Modifiye RECIST

Modified RECIST (mRECIST) Assessment for Hepatocellular CarcinomaSEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 30, NUMBER 1 2010

En uzun boyut yerine, en uzun kontrast tutan boyutun kriter olarak kullanılması

Target lezyon Modalite Modalite

Cevap RECIST mRECIST

CR lezyon yok kontrast yok

PR boyutda en az %30 ↓ kontrastlanmada en az %30 ↓

SD PR veya PD olmayan PR veya PD olmayan

PD en küçük çapta en az %20 ↑ en küçük kontrastlanma çapında en az %20 ↑

Non-target lezyon Modalite Modalite

Cevap RECIST mRECIST

CR lezyon yok kontrast yok

IR/SD 1-2 lezyon (boyutsal) 1-2 lezyon (kontrast)

PD Yeni lezyon/boyutsal ↑ Yeni lezyon/kontrast ↑

mRECIST önerileri

Plevral efüzyon / Assit

sito-patolojik inceleme şart, (+) ise PD

Portal LAM kısa çapı ≥ 2cm malign olarak kabul edilir

PVT ölçülemez kabul edilir / non-target lezyon olarak kabul edilir

Yeni lezyon uzun çapı ≥ 2cm ve tipik kontrast paterni HCC ise HCC olarak kabul edilirKontroller arası ≥ 1cm artış varsa HCC olarak kabul edilir

Takayasu

Gastroenterology 2006

Lewandowski

Radiology 2010

Takayasu

Jpn J Clin Onco 2012

Lammer

Precision V CVIR 2010

Malagari

CVIR 2010

Malagari CVIR2012

Pawlik

J Clin Oncol 2011

Burrel

J Hepatol 2012

Amaç cTAKEsurvey analizi

cTAKEsurvey analizigörüntüleme

cTAKEendikasyon güncel algoritim

cTAKE, DEB-TAKE karşılaş.

DEB-TAKE, Bland emb. karşılaş.

DEB-TAKE 5 yıllık survey

DEB-TAKE+SorafenibFaz II çalışma

DEB-TAKE survey analizi

Olgu (n) 8510 172 4966 cTAKE : 108DEB-TAKE: 93

DEB-TAKE: 41Bland : 43

173 35 104

Cevap - WHO: % 31 EASL: % 64

- cTAKE : %22DEB-TAKE: %27

DEB-TAKE: %73Bland : %60

EASL CR: %23EASL PR: %48

EASL: % 58 -

TTP (ay) - 7.9 - - DEB-TAKE: 10.6Bland : 9.1

- - -

Survey 1 yıl: % 823 yıl: % 47

5 yıl: % 267 yıl: %16

BCLC A: 40 ayBCLC B: 17.4 ayBCLC C: 6.3 ay

1 yıl: % 873 yıl: % 55

5 yıl: % 34

- 1 yıllık izlemde fark yok

1 yıl: % 93.63 yıl: % 62

5 yıl: % 22.5

- BCLC A:54.2 ayBCLC B:47.7 ayOverall:48.6 ay

KEMOEMBOLİZASYON Sonuçlar

RADYOEMBOLİZASYON Sonuçlar

SalemGastroenterology 2010

HilgardHepatology 2010

SangroHepatology 2011

SalemGastroenterology 2011

MazzaferroHepatology 2012

Amaç Klinik sonuç Klinik sonuç(Avrupa’da)

Prognostik faktörler (Avrupa’da)

Yt-90 - cTAKE karşılaştırma

Orta-İleri evre olgılarda Yt-90

Olgu (n) 291 108 325 Yt-90 : 123cTAKE : 122

52

Cevap WHO : %42EASL : %57

EASL : %40 - Yt-90 : %49cTAKE : %36

WHO : %40EASL : %40

TTP (ay) 7.9 10 - Yt-90 : 13.3cTAKE : 8.4

11

Survey (ay) Child-Pugh A: 17.2Child-Pugh B: 7.7

16.4 BCLC A: 24.4 BCLC B: 16.9 BCLC C: 10

Yt-90 : 20.5cTAKE : 17.4

15

cTAKE vs. DEB-TAKE ???Comparative study between doxorubicin-eluting beadsand conventional transarterial chemoembolization for treatment of hepatocellular carcinoma

J Hepatol 2012 Dec;57(6):1244-50

129 olgu69 DEB-TAKE60 c-TAKECevap → DEB-TAKE > cTAKE TTP → DEB-TAKE > cTAKE Toksisite → DEB-TAKE = cTAKE

Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study

CVIR 2010 Feb;33(1):41-52212 olguCevap-kontrol → DEB-TAKE > cTAKE Toksisite-tolerans → DEB-TAKE > cTAKE

TAKE vs. Yt-90 ????A comparative analysis of transarterial downstaging for hepatocellular carcinoma: chemoembolization versus radioembolization. Am J Transplant 2009 Aug;9(8):1920-8

United Network for Organ Sharing (UNOS) Downstaging HCC UNOS T3-T2 → TARE Yt-90 > TAKE (%58 vs. %31)

PR (kısmi cevap) → TARE Yt-90 > TAKE (%61 vs. %37) Overall survey → TARE Yt-90 > TAKE

Radioembolization results in longer time-to-progression and reduced toxicity compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2011

Cevap → TARE Yt-90 > TAKE TTP → TARE Yt-90 > TAKE

Toksisite → TARE Yt-90 > TAKE

Survey → TARE Yt-90 = TAKE

Efficacy and Safety of Transarterial Radioembolization Versus Chemoembolization in Patients With Hepatocellular Carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012

CR (tam cevap) → TARE Yt-90 > TAKE (%12 vs.%4) Genel Cevap → TARE Yt-90 = TAKE Median survey → TARE Yt-90 = TAKE Efektivite → TARE Yt-90 = TAKE

*Transarterial RAdioembolization Versus ChemoEmbolization for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma (HCC) (TRACE)

Drug: TACE-DEB; Drug: 90Y-RE

*Chemoembolization Versus Radioembolization in Treating Patients With Liver Cancer That Cannot Be Treated With Radiofrequency Ablation Or Surgery

Radiation: yttrium Y 90 glass microspheres; Drug: Cisplatin; Drug: Mitomycin; Drug: Doxorubicin

*Selective Internal Radiation Therapy (SIRT) Versus Transarterial Chemoembolisation (TACE) for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma (HCC)Procedure: DEB TACE; Procedure: SIRT

Yeni trend;Embolizasyon+Sorafenib

• Transarterial Chemoembolization Plus Sorafenib: A SequentialTherapeutic Scheme for HCV-Related Intermediate-StageHepatocellular Carcinoma: A Randomized Clinical TrialThe Oncologist 2012

• Phase II study of concurrent transarterial chemoembolizationand sorafenib in patients with unresectable hepatocellularcarcinomaJournal of Hepatology 2012

• TAKE+Sorafenib devam eden 30 a yakın clinical trail mevcut

• Clinical Trail: Y-90 Alone or With Sorafenib for Pre-Transplant Hepatocellular Carcinoma Drug: Sorafenib; Drug: Yttrium-90 (Y-90)

Take home notes• HCC tedavisinde multidisipliner yaklaşım ön plana çıkmaktadır• HCC Evrelendirme Sistemi olguya yönelik tedavi seçiminde çok önemlidir• Küratif tedavi → Cerrahi ve RF • Evre B yi tedavisiz bırakma, ilk planda TAKE uygula

• Tx bridging ve downstaging de TARE ve TAKE↓

surveyi uzatır ve Tx olasılığını korur

• Multinodüler• >10 cm lezyon• Portal ven invazyonu • Rekürren lezyon• Toleransı düşük olgu• Genel durumu/lab. görece iyi Evre C

• Görüntlemede kontrastlı MR ilk planda kullanılmalı• Efüzyon ve ekstrahepatik lezyonları gözden kaçırmayalım

} TARE

Take home notes

• Süperselektif embolizasyon tercih edilmeli

• Hedef dışı embolizasyona çok dikkat!!!

• DEB-TAKE kullanımı kolay, cevap oranı cTAKE ile yarışabilir nitelikte

• Guide-line larda henüz yok ama zor vakalarda TARE tercih edilebilir ve toksisite-tolerans-preTx de olumlu sonuçları var

Teşekkürler!!