HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITALDr. Corina Lichiardopol*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina Lichiardopol HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITALDefiniie: grup de afeciuni ereditare (transmisie AR) datorate mutaiilor genelor ce codific enzime implicate n steroidogeneza adrenal Fiziopatologie - scderea secreiei de cortizol, cu reducerea feedback-ului negativ determin creterea ACTH cu diverse alterri n biosinteza androgenilor i mineralcorticoizilor, n funcie de defect i hiperplazie adrenal- n deficitul de 21hidroxilaz i 11hidroxilaz este afectat doar steroidogeneza adrenal- deficitul de 3HSD i 17hidroxilaz afecteaz i steroidogeneza gonadic*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina Lichiardopol*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina LichiardopolForme de CAH *

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina Lichiardopol Hiperplazia adrenal congenitalDeficitul POR (P450 oxidoreductaz)- recent descris (2004), probabil a doua cauz a CAH ca frecven- POR furnizeaz electroni de la NADPH enzimelor CYP17, CYP 21, CYP19, CYP51 (lanosterol demetilaza ce convertete lanosterolul n ergosterol)- malformaii osoase, virilizare neprogresiv la fetie, subvirilizare la biei*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina LichiardopolPrevalena CAH- CAH forme clasice 1: 13000-15000 nou nscui vii- deficitul nonclasic CYP21 1: 100 n populaia din New York, 1: 27 la evreii Ashkenazi, 1: 40 la hispanici, 1: 50 la slavi, 1: 300 la italoamericani- purttori de mutaii CYP21 1: 60 n populaia general, 1: 10 n Europa Central, 1: 3 la evreii Ashkenazi, 1:4 la hispanici, 1: 5 la slavi, 1: 10 la italieni- 90% din cazuri deficit CYP21- 5-8% din cazuri deficit CYP11- 1: 100000 n populaia general- 1: 5000 la evreii marocani*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina LichiardopolClasificarea CAH- forme clasice (deficit sever)- forme nonclasice (deficit uor)Clasificarea clinic a CAH- cu virilizare la ambele sexe: deficit CYP21, CYP11- cu virilizare la sexul feminin: neprogresiv deficit POR, deficit HSD3B2- cu subvirilizare la sexul masculin deficit HSD3B2, CYP17, POR i StAR- cu pierdere de sare deficit CYP21 clasic, HSD3B2, StAR- cu hipertensiune deficit CYP11, CYP17CAH 46,XX*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina Lichiardopol Tabloul clinic al CAH ambiguitatea genitalDiferenierea OGE sptmna 8-12- T secretat de testiculul fetal se transform n pielea genital n DHT sub aciunea 5 reductazei - DHT induce creterea tuberculului genital i fuziunea plicilor urogenitale i labioscrotale- peste 12 sptmni expunerea la DHT induce doar creterea tuberculului genital (fereastra androgenic)*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina LichiardopolDiferenierea suprarenalei sptmna 7 - sptmna 8 secret cortizol apoi - secret DHEAS (expresie sczut a 3HSD tip II n SR fetalDHEAS este oxidat de ficatul fetal n 16OH DHEAS care este convertit de placent n estriol, sub aciunea aromatazei, iar DHEA n estradiol

Steroidogeneza fetal*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina Lichiardopol Ambiguitatea genitalFtul de sex feminin exces de androgeni(deficit CYP21 i CYP11, deficit POR)Ftul de sex masculin deficit de TOGI sunt normaleResturi adrenale la nivel testicular(cresc sub stimularea ACTH)

Spt 8-12 ambiguitate genital (OGE)Testicular adrenal rest US, MRI Clasificarea Prader a ambiguitii genitale*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina Lichiardopol Tabloul clinic al CAH - forme nonclasice cu debut n perioada copilriei (fr ambiguitate genital)Pubertate precoce izosexual labiei i heterosexual la fetien deficitul nonclasic CYP21,CYP11 (n deficitul 3HSDpubertate precoce la fetie itardiv la biei)Apariia pilozitii puboaxilareCreterea penisului (clitorisului)AcneeCretere statural accelerat (maturare osoas rapid) cu nchiderea precoce a cartilajelor de cretere i statur final mic (sub 9cm fa de target height)Cnd VO atinge 12 ani maturarea gonadostatului (pubertate precoce adevrat)Absena maturrii pubertare n deficit CYP17, StAR *

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina Lichiardopol Tabloul clinic al CAH - forme nonclasice cu debut postpubertarFemei hirsutism, acnee, anovulaie cronic, cicluri menstruale neregulate, ovare polichistice, reducerea fertilitiiBrbai hirsutism, uneori oligospermie cu reducerea fertilitiiasimptomatic*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina Lichiardopol Tabloul clinic al CAH - pierderea de sareApare datorit deficitului de aldosteron (deficit clasic CYP21, HSD3B2, StAR)Clinic: scderea n greutate, apetit capricios, vrsturi, deshidratare, hipotensiune, hiponatremie, hipoglicemie, acidoz metabolic hiperkaliemicLa 1-4 sptmni de via apare criza adrenal(azotemie, colaps, oc, exitus)Nou nscuii de sex masculin cu deficit CYP21 risc crescut de criz adrenal pentruc nu sunt diagnosticai dect prin screening neonatal cu dozarea 17 OHPUS hiperplazia adrenal, nou nscutUS OGI feminine*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina Lichiardopol Deficitul de 21 hidroxilaz (CYP21)Forma cea mai frecvent de CAH; forme clasice cu i fr pierdere de sare, NCDin cauza deficitului CYP21 scade sinteza cortizolului i se acumuleaz 17hidroxiprogesteronul (17 OHP) care este convertit n androgeni; creterea ACTH amplific defectulDeficitul de aldosteron apare numai n forme clasic cu pierdere de sareAmbiguitate genital la fetie doar n formele clasice*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina Lichiardopol Deficitul de 21 hidroxilaz (CYP21)Este diagnosticat prin dozarea 17OHP- n lichidul amniotic (12-14 sptmni)- screeningul neonatal- dup stimularea cu ACTH 250g i.v. la 60 minute- dozarea 21deoxicortizolului 4 androstendionului Diagnostic molecular - corelaie genotip- fenotip- n vilozitile coriale (spt 9-11)- n sngeADN fetal n sngele matern stabilete sexul ftului*Screening n CAH

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina Lichiardopol Deficitul de 11 hidroxilaz (CYP11)Se manifest prin virilizare i hipertensiune cu renin sczutHipertensiunea se datoreaz acumulrii dezoxicorticosteronului (DOC) precursor al aldosteronului, cu activitate mineralcorticoid- este diagnosticat deobicei n copilrie sau adolescen- lipsete n unele cazuri- n unele cazuri este sever complicaii (accidente vasculare, cardiomiopatie, ocluzie a venei retiniene, cecitate)- hipokaliemie, hipernatremie, renin

Deficit CYP11 OGE la sexul feminin*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina Lichiardopol Deficitul de 11 hidroxilaz (CYP11)Diagnosticat prin dozarea 11deoxicortizolului i DOC dup stimulare cu ACTHDiagnostic molecular*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina Lichiardopol Deficitul de 17 hidroxilaz (CYP17)Determin deficit de cortizol i steroizi gonadiciHipertensiune prin exces mineralcorticoid (n principal DOC)La natere bieii prezint subvirilizare i fetele sunt normaleDiagnosticul se face deobicei la pubertate, cnd pacienii se prezint cu hipertensiune, hipokaliemie, alcaloz metabolic, hipogonadism hipergonadotrop (FSH i LH crescut) cu amenoree primar la feteDiagnostic molecularUS hiperplazie adrenal*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina Lichiardopol Deficitul de 3 hidroxisteroiddehidrogenaz tip II (3HSD tip II)3HSD tip II se exprim n suprarenale i gonade3HSD tip I piele i esuturi perifericeAmbele enzime convertesc steroizii 5 n 4Deficitul determin scderea cotizolului, pierdere de sare, virilizare OGE la sexul feminin (prin conversia periferic a precursorilor 5 , precum DHEA n steroizi 4) i apoi n testosteron; subvirilizare la sexul masculinDiagnosticul se bazeaz pe creterea raportului dintre steroizii 5 i4 n plasm sau urin, bazal i dup stimulare cu ACTH, hCGDg. molecular

*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina Lichiardopol Deficitul StAR (CAH lipoid)StAR transport colesterolul de pe faa extern pe faa intern a mitocondrieiDeficit al tuturor hormonilor adrenali i gonadiciDeobicei 2/3 mor n copilrie n urma crizei adrenale Bieii prezint ambiguitate genital OGE feminineHiperplazia suprarenalelor este masiv, lipoidS-au descris rare cazuri nonclasice cu deficit doar de GCFoarte rar mutaii CYP11A1 (P450 scc) cu tablou similar*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina Lichiardopol Tratamentul CAHTratamentul prenatal n deficitul CYP21 Administrarea DXM 20g/kgcorp la mam de la 6 sptmni previne virilizarea OGE la ftul de sex feminin afectatTratamentul se ntrerupe dac ADN fetal i analiza genetic a vilozitilor coriale arat c ftul este de sex masculin sau feminin neafectatRecent s-a stabilit acelai protocol de tratament prenatal i n deficitul CYP11*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina Lichiardopol Tratamentul CAHGlucocorticoizii corectez deficitul cortizolic i scad ACTH (nivel int al 17 OHP sub 10ng/ml)- La copil hidrocortizon 10-15mg/m2/zi n 3 doze (efect mai slab asupra maturrii osoase)- dup ncheierea creterii - DXM 0,25-0,5mg/ seara - Prednison 5mg/zi seara + 2,5 dimineaa- - se cresc dozele de GC de 2-3 ori n caz de stressn formele nonclasice la femei contraceptive oraleLa pacienii cu pierdere de sare substituie mineralcorticoidAstonin 0,1mg (se monitorizeaz renina)Plastia OGE la pacienii cu ambiguitate genitalSuprarenalectomie bilateral la cazurile necontrolate terapeutic*

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL dr. Corina LichiardopolThank you*