HIPERTENSIÓN PULMONAR EN LA DISPLASIA BRONCOPULMONAR

Segundo Rite GraciaHospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.

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Avances recientes en el manejo de la hipertensión pulmonar en pacientes con Displasia BroncopulmonarSteve Abman

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Objetivos

ü Describir el panorama cambiante de la enfermedad vascular pulmonar y los distintos fenotipos de esta entidad en recién nacidos prematuros

ü Discutir aspectos en relación al origen antenatal de la enfermedad vascular pulmonar en prematuros y su influencia en el riesgo de desarrollar DBP e hipertensión pulmonar (HTP)

üPresentar estrategias clínicas para el diagnóstico y manejo de la HTP asociada a DBP

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Hipertensión pulmonar en DBP

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• ”the pathogenesis of cor pulmonale in BPD is puzzling…”

• “… (of infants with late deaths), all patients had striking cardiomegaly and RVH…”

Hipertensión pulmonar tardía y supervivencia en DBP

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Khemani E. Pediatrics 2007

Remodelado vascular pulmonar en DBP grave

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De S. Abman. Hot Topics in Neonatology 2018

Mecanismos de la enfermedad y dianas terapéuticas

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Humbert M. N Engl J Med 2004

ERAs: Bosentan

AmbrisentanMacitentan

NO-cGMP: NO inhaladoSildenafiloTadalafiloRiociguat

Prostanoides:Sistémicos:EpoprostinilTreprostinilInhalados:

IloprostTreprostinil

Oral: Selexipag

Treprostinil

1991-1995: 30% supervivencia

2006-2010: 50% supervivencia

Relación de la Hipertensión Pulmonar con la gravedad de la DBP

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Mourani PM, Abman SH. Clin Perinatol 2015

14-25%

Enfermedad vascular pulmonar en el recién nacido prematuro: FenotiposüHTP precoz – Retraso de adaptación de la circulación pulmonar al

nacimiento: • Fallo respiratorio hipoxémico con signos clínicos y ecocardiográficos de shunt derecha –

izquierda extrapulmonar• Hallazgos ecográficos precoces de HP como biomarcador de riesgo de peor resultado

cardiorespiratorio

üHTP tardía – Elevación de la presión arterial pulmonar más adelante en el curso clínico, con:

• Persistencia del soporte respiratorio / O2 suplementario• Incremento del soporte respiratorio, necesidad de ventilación invasiva, episodios cianóticos

recurrentes• Hallazgo de HP a las 36 semanas EPM en prematuros estables• Inicio tardío tras el alta

üHTP sostenida:• Enfermedad cardiovascular durante la infancia y edad adulta

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Retraso en la transición pulmonar en recién nacidos prematuros

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Mirza H. J Pediatr 2018

Incidencia de retraso de la transición pulmonar Patrones de cambios precoces en la PAP

Se asoció con: • Menor peso y edad gestacional• Mayor riesgo de muerte y DBP

Remodelado vascular pulmonar en recién nacidos prematuros con fallo respiratorio grave

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Chandrasekharan P. Am J Perinatol 2017

Incremento del grosor de la musculatura lisa Grosor de la pared se correlaciona con la gravedad

NO inhalado mejora la oxigenación en recién nacidos prematuros con fallo respiratorio y HPPRN

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Aikio O. J Pediatr 2012

a/A-ratio Índice de oxigenación

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Circulation 2015

La administración de NO inhalado puede ser beneficiosa en recién nacidos prematuros con hipoxemia grave que es debida de forma

primaria a HPPRN más que a enfermedad parenquimatosa pulmonar, particularmente si se asocia con antecedente de rotura

prematura de membranas prolongada y oligoamnios. (Clase IIa, Nivel B)

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”El uso de NO inhalado en recién nacidos prematuros se mantiene a pesar de la escasa evidencia sobre su efectividad en ensayos clínicos / metaanálisis y las recomendaciones de la NIH y APP desaconsejando su uso”

Los centros gastan casi $300 millones / año en una terapia no probada

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Elisworth KR. JAMA Pediatr 2018

Componentes de la Enfermedad Vascular Pulmonar neonatal

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Tono y reactividad

Remodelado(intima, media y adventicia)

Señal angiocrina(Comunicación cruzada

endotelio - epitelio)

Crecimiento(vasculogénesis, angiogénesis)

Resistencia vascular pulmonar elevada

• Área de superficie vascular• Alveolarización• Papel en la Regeneración pulmonar

Inhibición del receptor VEGF altera el Crecimiento Vascular pulmonar y la Alveolarización en modelo animal

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Control SU5416

Jakkula M. Am J Physiol 2000

Factores angiocrinos endoteliales – Crecimiento alveolar normal

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Seedorf G. Am J Physiol 2016

Factores de riesgo de Hipertensión Pulmonar en la DBP

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Nagiub M. Pediatr Resp Reviews 2016

Origen vascular prenatal de la DBP

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Mandell EW. J Pediatr 2017

Disminución del crecimiento vascular y alveolar

Reducción área superficie, disfunción vascular:• Alteración del

intercambio gaseoso• HPPRN• HTP tardía

Secuelas respiratorias y riesgo de HTP

Signos precoces de Enfermedad Vascular Pulmonar se asocian con incremento del riesgo de DBP e Hipertensión Pulmonar tardía

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Mourani PM. Am J Respir Crit Care Med 2015

Gravedad DBP HTP tardía (36 semanas EPM)

Hipertensión pulmonar precoz* se asocia a mayor mortalidad en prematuros con DBP

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Berencz A. Am J Perinatol 2018

* >72 horas – 2 semanas de vida

HTP precoz asociada con CIR y peor resultado respiratorio: • Tasas mayores de DBP leve /

moderada• Necesidad de ventilación

mecánica a las 36 semanas

Enfermedad vascular pulmonar precoz (día 7) se asocia a resultados adversos respiratorios durante la infancia

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Mourani PM. Am J Respir Crit Care Med 2018

Resultado adverso respiratorio

tardío (asma, enfermedad reactiva de

la vía aérea, exacerbación de DBP,

bronquiolitis/neumonía, hospitalización

origen respiratorio)

Diabetes gestacional, VM y

enfermedad vascular pulmonar

(EVP) a los 7 días se asociaban con

resultado adverso respiratorio.

La combinación de EVP + VM mayor

predictor.

Factores prenatales + EVP – AUC

0.764 (+ DBP estatus: 0.771).

Papel de la interacción corazón – pulmón en la fisiología de la hipertensión en DBP – Implicaciones para el manejo

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De S. Abman en Hot Topics in Neonatology 2018

Enf. Pulmonar• Hiperinsulflación• Atelectasia• Hipoxemia• Hipercapnia

Enf. cardiaca• Disfunción VD• Alt. Contractilidad VI• Disf. Diastólica VI• Shunt (PDA, CIA/CIV)

Enf. vascular pulmonar• Tono elevado y reactividad• Remodelado hipertensivo• Disminución del crecimiento• Estenosis venas pulmonares

Aumento presión

pulmonar arterial

Manejo de la Hipertensión pulmonar en prematuros con DBP

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PPHNet Recommendations. Krishnan U. J Pediatr 2017

Manejo de la Hipertensión pulmonar en prematuros con DBP

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PPHNet Recommendations. Krishnan U. J Pediatr 2017

Manejo de la Hipertensión pulmonar en prematuros con DBP Importancia de la valoración de comorbilidades

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HTP grave en DBP + Estenosis venas pulmonares

Disfunción ventricular izquierda en DBP

Hallazgo % pacientesPDA / ASD / PFO 50%

Estenosis venas pulmonares 27%

Colaterales aorto – pulmonares 35%

Presión al final de diástole en VI> 12 mmHg 54%

Lesiones cardiovasculares en pacientes con HTP y DBP

• Estudio retrospectivo de 29 pacientes• 66% con al menos un hallazgo asociado

del Cerro M. Pediatric Pulmonol 2013

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PPHNet Recommendations. Krishnan U. J Pediatr 2017

Fármacos en Hipertensión Pulmonar: Aproximación terapéutica en DBP

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• Óxido nítrico inhalado (5-20 ppm)• Sildenafilo (0.5-2 mg/kg/dosis, cada 6-8 h)(Eficacia probada en reducción PAP en tratamiento crónico oral, Mourani PM. J Pediatr 2009)• Bosentan (1 mg/kg/día)• Análogos de Prostaciclina:

§ Epoprostenol iv§ Iloprost inhalado§ Treprostinil (iv, sc, inhalado)

§ Milrinona§ iECAs: Enalapril, captopril

An HS. Korean Circ J 2010

29 pacientes con HTP y DBP69% en tratamiento farmacológico:• NO inhalado (45%)• Sildenafilo (62%)• Bosentan (10%)• Iloprost (14%)14% Mortalidad

Mensajes para llevar a casa…

üLa enfermedad vascular pulmonar contribuye a la patogénesis y el resultado tanto de la DBP como de la HTP asociada a la DBP

üEl manejo de la HTP asociada a DBP requiere una rigurosa evaluación y tratamiento de la enfermedad pulmonar subyacente antes de utilizar fármacos específicos para HTP

üEl mejor conocimiento de los distintos fenotipos de la enfermedad y el desarrollo de biomarcadores útiles puede contribuir a la individualización de los cuidados de los pacientes y la investigación

üImportancia del trabajo en equipos multidisciplinares para mejorar los resultados a largo plazo en la evolución de esta población

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