1Hipertrofia y función ventricular en las valvulopatías – Módulo 11 – Fascículo Nº 2 – 2015

Marco conceptual_____________

El desarrollo del presente capítulo se centra en el análisis de la hipertrofia ventricular izquier-da (HVI) en las valvulopatías, la evolución del proceso adaptativo a maladaptativo en la HVI y la evaluación de la función ventricular en las valvulopatías.

La razón de este enfoque radica en primer lugar en que, como expresa Opie,(1) el camino a la falla cardíaca en la patología cardiovas-cular solo tiene tres grandes vías de acceso y ellas son: 1) la pérdida de masa miocárdica, 2) la sobrecarga de volumen y/o presión y 3) la enfermedad miocárdica primaria. Dado que en las valvulopatías, ya sea por sobrecarga de volumen o de presión, la presencia de una señal mecánica como el estrés parietal y su respuesta, la hipertrofia ventricular, son una constante, es imprescindible la comprensión de esta respuesta adaptativa y su fisiopatología (Figura 1).

1 Jefe del Instituto de Cardiología Hospital Universitario AustralMTSAC Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología

Hipertrofia y función ventricularen las valvulopatíasDr. AlejAnDro HitA1, MtSAC

Contenidos

– Marco conceptual

– Hipertrofia ventricular izquierda

– Definición

– Concepto cualitativo y cuantitativo de hipertrofia

– Hipertrofia y función ventricular

– Hipertrofia ventricular izquierda y evolución

– Referencias

Abreviaturas

FAM Fracción de acortamiento mesoparietalFEy Fracción de eyección

HVI Hipertrofia ventricular izquierdaPFDVI Presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo

––––––––––––––––––––––––––––––––––––El camino a la falla cardíaca en la patología car-diovascular solo tiene tres grandes vías de acceso: 1) la pérdida de masa miocárdica, 2) la sobrecarga de volumen y/o presión y 3) la enfermedad mio-cárdica primaria.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Fig. 1. Las tres grandes vías de acceso para la falla cardíaca en la patología cardiovascular.

2 – Módulo 11 – Fascículo Nº 2 – 2015

En segundo lugar, el proceso adaptativo de la hipertrofia ventricular, cuando la señal mecánica es sostenida en el tiempo, comienza a transitar una evolución a maladaptativo y se convierte en un proceso patológico y en la base evolutiva del camino a la falla miocárdica, como expresara Meerson;(2) por lo tanto, es muy importante en-tender este proceso y sus etapas a fin de realizar una toma de decisiones en las valvulopatías antes de que se haya constituido el daño miocárdico definitivo.

Señal mecánica sostenidaèProceso maladap-tativo patológicoèFalla miocárdica

El tercer aspecto relevante surge del análisis de las guías publicadas por las distintas entidades académicas para definir el tiempo quirúrgico en las valvulopatías, las cuales basan sus decisiones en dos grandes parámetros: la presencia de sín-tomas y la evaluación de la fracción de eyección (FEy) con diferentes puntos de corte de acuerdo con la valvulopatía. Es por ello que es de gran im-portancia comprender con claridad qué significa función ventricular en las valvulopatías y cuáles son las limitaciones de evaluar este parámetro solo con un índice de función de cámara como es la FEy.

Síntomas è Reemplazo valvularç Función ventricular

Hipertrofia ventricular izquierda_____________

DefiniciónLa HVI usualmente se define como el “aumento individual del tamaño de la célula miocárdica, cuya consecuencia es un incremento en el ta-maño y el peso del órgano”(3, 4) y se considera una respuesta adaptativa del miocardio ante un estrés hemodinámico. Etimológicamente, el tér-mino proviene del griego hiper (sobre, más que lo normal) y trofia (nutrición); sin embargo, esta definición simple involucra un complejo proceso fisiológico y/o patológico con diferentes etiologías y pronósticos, que incluye a todos y cada uno de

los constituyentes celulares del miocardio. En un extremo del espectro nos encontramos con la hipertrofia denominada “fisiológica” descripta en el atleta como expresión de respuesta adaptativa al ejercicio y en el otro extremo, la “hipertrofia patológica” que incluye los aumentos de masa se-cundarios a señales hemodinámicas relacionadas con el incremento de la precarga, la poscarga o ambas (hipertensión, enfermedades valvulares, etc.). Pero la definición de hipertrofia y su clasi-ficación probablemente sea uno de los ejemplos más claros de lo confuso que puede resultar la utilización inadecuada de un término médico. Si realizamos una revisión histórica, podemos obser-var que inicialmente se clasificó de acuerdo con la naturaleza del estímulo que le diera origen y su respectivo proceso de remodelación geométrica, y así tendremos la hipertrofia por “sobrecarga de presión” o por “sobrecarga de volumen” haciendo referencia a una hipertrofia concéntrica o excén-trica,(5) respectivamente; posteriormente se clasi-ficó en “compensada” o “descompensada” en base a la evaluación de la función ventricular mediante la utilización de la FEy y haciendo inferencia a lo que sería un proceso evolutivo, en principio inexorable, en el camino a la falla miocárdica como evolución de este estado adaptativo.(2)

A la luz de los hallazgos de los últimos 10 años sobre el tema, las definiciones y clasificaciones utilizadas parecen irrelevantes y, en muchos casos, confusas.(6) Si analizamos brevemente los conceptos de las palabras claves en las defini-ciones y clasificaciones, podremos constatar las dificultades a las que hacemos referencia; así podremos observar, por ejemplo, que los mocitos más hipertrofiados se han identificado en una miocardiopatía dilatada(7) y no en la hipertro-fia concéntrica, es decir, una falta de correlato entre la señal, la remodelación y la morfología del miocito. La utilización de la clasificación en compensada y descompensada, en base a la función ventricular evaluada con índices de fun-ción de cámara, como la FEy, no define el estado contráctil del miocito; así, estados de “hipertrofia concéntrica compensada” van acompañados de función contráctil anormal del cardiomiocito.(8) Del mismo modo, no aportan claridad los términos

3Hipertrofia y función ventricular en las valvulopatías

“fisiológico” y “patológico”, ya que la hipertrofia del desarrollo y la del deportista compartirían la misma denominación (fisiológica) siendo procesos totalmente diferentes, tanto en sus señales de origen como en sus mecanismos celulares. Por último, los términos “adaptativa” y “maladap-tativa” tampoco han resuelto el dilema, ya que diferentes ejemplos demuestran que la ausencia de hipertrofia no es necesariamente un proceso maladaptativo y viceversa.(9)

Es probable, como expresa Dorn,(6) que si queremos ser estrictos debamos recurrir a una definición que contemple la condición del miocito, tanto desde el punto de vista morfométrico como funcional, y así podríamos exponer el esquema de definición que se muestra en la Figura 2. Sin embargo, este abordaje, muy útil desde el punto de vista conceptual y fisiopatológico, no es factible de aplicar en la práctica clínica.

Lo expresado hasta aquí no pretende generar una serie de factores confundidores para el lector, sino plantear el basamento racional para com-prender la importancia de definir adecuadamente un proceso fisiopatológico en el ámbito de la me-dicina, y no utilizar con ligereza una definición o clasificación que no contemple los mecanismos fisiopatológicos involucrados, sobre todo si esta definición tiene implicaciones terapéuticas y pronósticas para nuestros pacientes.

Dentro de las dificultades planteadas abor-daremos dos definiciones que tienen importancia para su aplicación en el manejo fisiopatológico, clínico y terapéutico de las valvulopatías, tema que nos ocupa en el presente capítulo: el concepto cualitativo y cuantitativo de hipertrofia y el con-cepto de fisiológica versus patológica.

Concepto cualitativo y cuantitativo de hipertrofiaEl concepto cuantitativo de HVI surge de de-terminar el incremento de la masa miocárdica evaluando básicamente el incremento del tamaño miocitario. Así, por ejemplo, en una cohorte de pacientes hipertensos del estudio Framingham se definió hipertrofia al aumento de la masa miocárdica que excediera el 95% del intervalo de predicción en relación con un grupo control de pacientes normotensos. Otros investigadores como Cornell(10) establecieron puntos de corte para la masa miocárdica en relación con la superficie corporal, de 110 g/m2 para la mujer y de 134 g/m2 para el hombre. Por otra parte, es conocido desde mucho tiempo atrás que la identificación de este incremento de la masa miocárdica es un factor de riesgo, al menos en los humanos, y predispone a una muerte más temprana.(11)

El gatillo principal de esta respuesta mio-cárdica es el estrés parietal, tanto sistólico como diastólico; una expresión de ello en las valvu-

Fig. 2. Abordaje conceptual y fisiopatológico de la cardio-megalia.

4 – Módulo 11 – Fascículo Nº 2 – 2015

lopatías se puede observar en el incremento de masa observado en la insuficiencia aórtica, que se constituye en la valvulopatía izquierda con mayor aumento de masa descripto (Figura 3), producto de que esta valvulopatía recibe una doble señal de incremento de estrés parietal, una señal de estrés diastólico provocado por la sobrecarga de volumen y otra de estrés sistólico al tener que eyectar dicha sobrecarga de volumen sobre un lecho vascular arterial periférico con alta resistencia.

El incremento de masa inicialmente nace como un proceso adaptativo y compensador del aumento del estrés parietal, pero si esta respuesta es exagerada y sostenida en el tiempo se conver-tirá en un proceso maladaptativo con evolución a la falla miocárdica para constituirse finalmente en un factor fisiopatológico adverso. Cossgrove y cols.(12) realizaron un análisis retrospectivo y mul-tivariado de la base de datos de la Cleveland Cli-nic sobre una población de unos 3.000 pacientes portadores de estenosis aórtica grave que fueron intervenidos quirúrgicamente con el propósito de determinar qué factores fueron predictores a largo plazo (seguimiento a 10 años) de una evolución adversa; interesantemente, un incremento de la masa miocárdica superior a 185 g/m2 fue un predictor de evolución adversa a largo plazo con aumento del número de eventos y falla cardíaca.

Sin embargo, este análisis cuantitativo de gran utilidad epidemiológica no permite integrar

el conocimiento fisiopatológico necesario para comprender este complejo proceso adaptativo, como tampoco el rol del intersticio, el colágeno y el comportamiento vascular en sus etapas evolutivas.

Es por ello que surge la importancia de pun-tualizar el concepto cualitativo de hipertrofia. Diferentes estudios de patología miocárdica han demostrado incrementos equivalentes de masa ventricular en un atleta, un paciente valvular o una miocardiopatía hipertrófica y, sin embargo, presentan diferencias en estructura y composición muy significativas;(13) como ha expresado Weber, “no es la cantidad, sino más bien la calidad del miocardio lo que distingue una cardiopatía hiper-tensiva de la hipertrofia adaptativa de un atleta”.

Trabajos actuales como el de Querejeta y cols.(14) han confirmado en pacientes hipertensos estas diferencias estructurales a nivel anatomopatológico y otros trabajos han demostrado la utilidad en la práctica clínica de diferentes técnicas diagnósticas de ultrasonido(15, 16) y resonancia magnética(17) en la discriminación cualitativa de distintos tipos de hi-pertrofia con incrementos equivalentes de masa. En nuestro laboratorio llevamos trabajando más de seis años en caracterización tisular con ultrasonido, apli-cado al diagnóstico diferencial de las hipertrofias.(18, 19)

Este concepto cualitativo nos aproxima a una definición de HVI brindada por Schoen y cols.(20) que nos parece de utilidad, ya que integra aspectos clínicos y fisiopatológicos: “La hipertrofia es un mecanismo adaptativo que se caracteriza por el au-mento individual del tamaño de la célula que tiene como consecuencia un incremento en el tamaño y el peso del órgano, hiperplasia de los componentes celulares intersticiales no musculares e incremento de la síntesis de tejido conectivo extracelular”. Es decir, la participación de todos y cada uno de los constituyentes celulares del miocardio.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––La hipertrofia es un mecanismo adaptativo que se caracteriza por el aumento individual del tamaño de la célula que tiene como consecuencia un incremento en el tamaño y el peso del órgano, hiperplasia de los componentes celulares inters-ticiales no musculares e incremento de la síntesis de tejido conectivo extracelular.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––Fig. 3. Proporción de masa miocárdica en distintas valvulopatías y en el corazón normal.

5Hipertrofia y función ventricular en las valvulopatías

Para comprender mejor el concepto cualitati-vo de HVI en las valvulopatías y su importancia clínica vamos a describir el estudio morfomé-trico y de función ventricular evaluado en una población de pacientes portadores de estenosis aórtica grave y sintomática con FEy conservada que fueron intervenidos en nuestra institución realizando el reemplazo valvular pertinente y a quienes durante el acto quirúrgico se les practicó una biopsia endomiocárdica de la pared anterola-teral del ventrículo izquierdo.(21)

Estos pacientes fueron separados en tres grupos acorde a la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo (PFDVI) mayor o menor de 15 mm Hg, como lo sugirieran Peterson y cols.(22) y a la presen-cia o ausencia de enfermedad coronaria: grupo G1 PFDVI ≤ 15 mm Hg sin enfermedad coronaria (hi-pertrofia compensada) y grupos G2 y G3 con una PFDVI > 15 mm Hg sin enfermedad coronaria y con ella, respectivamente, y a los que llamaremos HVI descompensada. Interesantemente, podemos observar que todos nuestros pacientes tenían un incremento de masa equivalente en todos los grupos (Cuadro 1), concepto cuantitativo de hipertrofia; sin embargo, el análisis de la histoar-quitectura difiere sustancialmente entre el grupo compensado y los descompensados, demostrando en la morfometría miocitaria un claro incremento de la masa miocitaria en los grupos descompensa-dos versus el compensado, comportamiento que se repite al analizar el volumen de colágeno con un claro aumento de este en los grupos descom-pensados respecto del compensado (Figura 4).

Esta alteración de la estructura se acompaña de modificaciones tanto en la función diastólica como sistólica, como veremos más adelante, y per-

mite comprender que el cambio cualitativo excede las alteraciones producidas por un incremento determinado de la masa.

Estos cambios cualitativos afectan tanto al miocito como al intersticio miocárdico. Comenta-remos en primer lugar cambios descriptos a nivel de la estructura sarcomérica del miocito y de su intersticio intracelular.

Diferentes estudios analizaron los cambios que se producen a nivel del citoesqueleto del miocito, tanto en corazones hipertróficos como en insuficientes. Shaper y cols.(23) demostraron en corazones humanos con insuficiencia cardíaca crónica una distribución y/o expresión alterada de la titina, la proteína elástica más importante en el sarcómero. Por otro lado, Wang y cols.(24) no encontraron cambios significativos en la titina durante la etapa de la hipertrofia compensada en cobayos sometidos a estenosis aórtica, pero pudieron observar en corazones insuficientes una reducción del 18% en la cantidad de esta proteína, sin alteraciones en su organización. Por lo tanto, esta disminución en la cantidad de titina fue coincidente con el aumento en la longitud de los miocitos y la consiguiente disfunción diastólica.

La remodelación del citoesqueleto miocitario extramiofibrilar también desempeña un papel fundamental en las alteraciones por sobrecarga de presión. En modelos de hipertrofia por sobrecarga de presión del felino se demostró un incremento en la densidad de los microtúbulos en los miocitos, que vinculan esta alteración con una disfunción contráctil celular.(25, 26)

Sin embargo, aún es motivo de controversia si estos cambios son similares a los observados en otras especies. En trabajos más recientes de Wang

Fig. 4. Diferencias en el com-portamiento del área miocitaria y volumen de colágeno en el estudio anatomopatológico de la histoarquitectura miocárdica en los tres grupos [G1 compen-sado vs G2, G3 descompensa-dos. (p < 0,05 G1 vs G2 y G3)].

6 – Módulo 11 – Fascículo Nº 2 – 2015

G1: Grupo 1. G2: Grupo 2. G3: Grupo 3. NYHA: New York Heart Association. PAS: Presión arterial sistólica. PFSVI: Presión de fin de sístole del ventrículo

izquierdo. PFDVI: Presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo. +dP/dt: Derivada de la presión ventricular izquierda positiva. t50

: Tiempo que transcurre

desde que la presión del ventrículo izquierdo cae a un 50% de su valor inicial. ns: No significativo.

Cuadro 1. Variables clínicas, hemodinámicas, de histoarquitectura miocárdica y ecocardiográficas de los pacientes con estenosis aortica estudiados

G1 G2 G3 p

Variables clínicas

Edad, años 68 ± 12 64,14 ± 9,92 71 ± 11,59 ns

Sexo masc/fem 2 / 5 3 / 4 9 / 3

PAS 119,71 ± 22,84 125,14 ± 5,87 132 ± 9,03 ns

Clase funcional NYHA por angor

II 3 3 1

III 1 2

IV 1

Clase funcional NYHA por disnea

II 3 6 4

III 3 3

IV

Angina 4 4 3 ns

Disnea 6 6 7 ns

Síncope 0 1 1 ns

Cateterismo cardíaco

PFSVI 202,5 ± 19,46 211,28 ± 40,47 193,16 ± 24,37 ns

PFDVI 13,17 ± 1,5 19 ± 3,89 23,7 ± 5,8 < 0,01

+dP/dtmáx

, mm Hg/seg 2.230,75 ± 493,03 1.830,28 ± 346,98 2.2316,5 ± 313,02 0,07

+dP/dtmáx

, mm Hg/seg normalizada 176,4 ± 45 89,64 ± 20 113,17 ± 41 < 0,01

por PFDVI, mm Hg

t50

24,99 ± 2,41 32,66 ± 5,96 32,52 ± 8,85 ns

Histología miocárdica

Área de miocitos, µm2 328,7 ± 66 376,7 ± 21,9 385,05 ± 13 < 0,01

Volumen de colágeno, % 4,77 ± 1,27 8,40 ± 1,27 11,05 ± 3,08 < 0,01

Ecocardiografía

Fracción de eyección, % 75,71 ± 5,93 64 ± 6,03 66,72 ± 10,65 0,04

Diámetro de fin de sístole, mm 29,74 ± 6,26 26,33 ± 5,39 33,37 ± 8,06 ns

Diámetro de fin de diástole, mm 49,31 ± 5,29 48,16 ± 5,15 52,75 ± 4,15 ns

Presión de fin de diástole, mm Hg / Diámetro 0,27 ± 0,01 0,39 ± 0,06 0,44 ± 0,11 < 0,02

de fin de diástole, mm

Índice de masa miocárdica, g/m2 198 ± 85 162 ± 43 209 ± 42 ns

Estrés meridional de fin de sístole, kdinas/cm2 42,54 ± 22,03 37,7 ± 14,98 51,67 ± 24,15 ns

Fracción de acortamiento mesoparietal, % 14,15 ± 3,95 14,96 ± 2,7 13,48 ± 4,35 ns

Fracción de acortamiento mesoparietal /estrés 18,68 ± 0,83 18,86 ± 0,56 18,05 ± 1,04 ns

Área valvular aórtica, cm2 0,77 ± 0,26 0,45 ± 0,07 0,74 ± 0,15 ns

Gradiente aórtico medio, mm Hg 52,74 ± 18,87 66,83 ± 10,83 48,36 ± 9,42 < 0,05

Gradiente aórtico pico, mm Hg 89,28 ± 26,32 103,66 ± 15,06 80,09 ± 16,1 0,07

Strain global longitudinal pico preoperatorio, % -17,73 ± 4,57 -13,4 ± 3,04 -13,58 ± 3,13 < 0,05

Volumen latido de descarga sistólica 42,49 ± 9,91 38,98 ± 8,50 41,76 ± 9,03 ns

Ecocardiografía al año

Fracción de eyección, % 62,75 ± 13,81 55 65 ± 5,83 ns

Diámetro de fin de sístole, mm 27,5 ± 2,38 37 30,75 ± 4,27 ns

Diámetro de fin de diástole, mm 48,25 ± 2,87 61 48,75 ± 3,77 ns

Índice de masa miocárdica, g/m2 136,2 ± 54,97 158,66 ± 24,36 159,18 ± 35,45 ns

Fracción de acortamiento mesoparietal, % 17,63 ± 1,42 16,24 ± 2,51 14,62 ± 1,35 0,01

Fracción de acortamiento mesoparietal /estrés 18,09 ± 0,49 18,29 ± 0,22 18,47 ± 0,58 ns

Strain global longitudinal pico al año, % 20,33 ± 2,65 17,06 ± 1,98 16,23 ± 1,54 < 0,002

7Hipertrofia y función ventricular en las valvulopatías

Por último, es importante destacar que la distribución del colágeno en el espesor de la pared miocárdica no es uniforme; por el contrario, dife-rentes estudios anatomopatológicos demuestran que el mayor incremento del depósito de colágeno en condiciones patológicas se ubica a nivel del endocardio. Hittinger y cols.(31) demostraron en estudios en animales con bandeo aórtico que la distribución del colágeno en presencia de hiper-trofia era predominantemente subendocárdica y que esta distribución se incrementaba aún más cuando el animal entraba en insuficiencia cardíaca probablemente en correlato con el alto estrés parietal subendocárdico y la isquemia en el mismo territorio (Figura 5). Este aspecto es de importancia y permite comprender que las técnicas que evalúan la fibra miocárdica, como el Doppler tisular, el strain por speackle o la resonan-cia magnética, al evaluar parámetros de función de fibra que analicen el comportamiento de las fibras longitudinales tendrán mayor sensibilidad y especificidad para detectar un compromiso tem-prano de la disfunción ventricular.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––Las técnicas que evalúan la fibra miocárdica como el Doppler tisular, el strain por speackle o la resonancia magnética, al evaluar parámetros de función de fibra que analizan el comportamiento de las fibras longitudinales tienen mayor sensibi-lidad y especificidad para detectar un compromiso temprano de la disfunción ventricular.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––El intersticio es un determinante directo,

como se puede apreciar, tanto de la función car-díaca en condiciones fisiológicas como patológicas, su homeostasis es un dinámico y delicado proceso y sus alteraciones forman parte del ciclo evolutivo de una hipertrofia compensada a descompensada.

Hipertrofia y función ventricular_____________

Para introducirnos en el tema es necesario ser precisos en dos cuestiones: por un lado, analizar qué es lo que queremos evaluar de la función cardíaca y, por el otro, considerar las dificultades de interpretación y análisis que la variable HVI introduce en la evaluación de esta función.

y cols.,(24) en los que se utilizaron cobayos some-tidos a estenosis aórtica, se observó un aumento del 21% en la densidad de los microtúbulos en los estadios de hipertrofia compensada del ven-trículo izquierdo y un incremento mayor (48%) en el estadio de insuficiencia cardíaca congestiva. Esta mayor densidad coincidió con un aumento patológico tanto del volumen de los miocitos como del estrés parietal. Al mismo tiempo, tam-bién se confirmó el incremento progresivo de los filamentos de desmina, tanto en el desarrollo de la hipertrofia como en la posterior falla cardíaca. En el mismo estudio se sugiere que la regulación aumentada de estas proteínas extramiofibrilares del citoesqueleto se asocia con un alargamiento de los miocitos y una hipertrofia cardíaca por sobrecarga mecánica.

A nivel de los cambios del intersticio extrace-lular la fibrosis suele ser un hallazgo temprano en la evolución de diferentes valvulopatías, como por ejemplo la estenosis aórtica, situación en la que aun con FEy conservada ya están presentes incrementos significativos del volumen de coláge-no y estos procesos forman parte de la progresión de hipertrofia compensada a la falla miocárdica,(27)

con un impacto negativo en el estado clínico como también en la sobrevida a largo plazo luego del reemplazo valvular aórtico.(28)

Villari y cols.(29) demostraron en la estenosis aórtica la importancia de las alteraciones cualitati-vas del intersticio extramiocitario y describieron la influencia del tipo de colágeno sobre la función sis-tólica y diastólica en la estenosis aórtica; pudieron observar que en algunos pacientes la correlación entre el incremento del volumen de colágeno y la alteración de la función diastólica era prácti-camente lineal, pero en otros se observaba una marcada alteración de la rigidez de cámara aun con volúmenes de colágeno reducidos, lo cual sugería la modificación del tipo de colágeno sintetizado.

Weber y cols.(30) han descripto que un incre-mento del volumen de colágeno al doble se asocia en general con alteraciones de la función diastóli-ca del ventrículo izquierdo por modificaciones de la rigidez (stiffness) de la cámara, y el incremento de este volumen de colágeno al cuádruple condi-ciona alteraciones de la función sistólica.

8 – Módulo 11 – Fascículo Nº 2 – 2015

En primer lugar debe tenerse en cuenta que bajo la definición de función sistólica quedan abarcados una gran cantidad de conceptos que se deben tener claros para una interpretación correcta de los parámetros que la expresan(32) (Cuadro 2).

Una aproximación más fisiológica e integrada de comprensión de la función ventricular es la que brindan Brutsaert y cols.(33) quienes realizan una excelente revisión del tema y expresan que desde un punto de vista fisiopatológico debemos tener en claro qué tipo de información deseamos obtener, cuáles son sus bases fisiopatológicas y qué índices

utilizar para una interpretación adecuada (Figura 6). Este enfoque integral es el que nos permite comprender por qué utilizar en el abordaje clíni-co de los pacientes un parámetro de función de cámara como la FEy, para luego agregar y tratar de obtener información de fibra solicitando, por ejemplo, la evaluación de un strain longitudinal, o finalmente evaluar la respuesta de la repercusión a nivel celular solicitando una determinación de péptido natriurético cerebral.

Es por esta causa que la utilización exclusiva de la FEy como parámetro de corte de función ventricular en las valvulopatías deja muchos

Fig. 5. Evaluación cuantitativa de la fibrosis en el endocardio, mitad de pared y región epicár-dica del ventrículo izquierdo en cinco perros control, cinco pe-rros con hipertrofia ventricular izquierda compensada y cinco perros con insuficiencia cardía-ca. El porcentaje de volumen de colágeno está incrementado a nivel endocárdico y región de mitad de pared especialmente en el grupo de perros con in-suficiencia cardíaca. (Tomado y modificado de Hittinger L, Shannon RP, Bishop SP, Gelpi RJ, Vatner SF. Subendomyocar-dial exhaustion of blood flow reserve and increased fibrosis in conscious dogs with heart failu-re. Circ Res 1989;65:971-80.)

Performance Propiedades de bomba Presión desarrollada

ventricular del ventrículo Volumen latido

Trabajo latido

Función Relación entre la Fracción de eyección, Fracción de

ventricular performance acortamiento, Trabajo cardíaco

ventricular y la /

precarga Volumen o presión de fin de diástole.

Contractilidad Estado contráctil del Índices isovolúmicos: +dP/dt

ventricular ventrículo como un todo Índices eyectivos: fracción de

eyección/estrés

Índices de fin de sístole:

elastancia de fin de sístole.

Contractilidad Propiedades básicas Solo in vitro: Corazón perfundido

miocárdica del músculo cardíaco de Langendorff.

Cuadro 2. Diferencia con-ceptual de los parámetros de performance, función, contrac-tilidad ventricular y contrac-tilidad miocárdica e índices que se pueden utilizar para sus respectivas evaluaciones*

+dP/dt: Derivada de la presión ventricular izquierda positiva. * Tomado de ref. 32.

9Hipertrofia y función ventricular en las valvulopatías

interrogantes y poblaciones evaluadas sin la re-solución precisa que requieren, ya que cuando la FEy se ve comprometida en una valvulopatía, el dato comienza a ser tardío y ya suele condicionar aspectos del pronóstico alejado en la entidad.––––––––––––––––––––––––––––––––––––No debería utilizarse la fracción de eyección como parámetro exclusivo para evaluar la función ven-tricular en las valvulopatías, ya que en ocasiones refleja un estadio de compromiso avanzado.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––¿Cuáles son las explicaciones de que esto

ocurra? La evaluación de la función ventricular por un índice de función de cámara como la FEy tropieza con múltiples dificultades cuando hay modificaciones de la carga, la geometría e incre-mento de masa, procesos presentes en las valvu-lopatías; en esta condición, los índices de función ventricular tomados con diferentes métodos diag-

nósticos que utilizan los bordes endocárdicos para su determinación (fracción de acortamiento y de eyección en ultrasonido) tienden a sobrestimar la función miocárdica.(34, 35)

El motivo de este comportamiento tiene su explicación en la complejidad del proceso de contracción ventricular, el cual involucra la interacción de paredes que tienen un conjunto de fibras orientadas en diferentes direcciones: las endocárdicas se dirigen de base a punta, las mesoparietales son circunferenciales y las epi-cárdicas van de base a punta pero en forma más oblicua;(36) imágenes con resonancia magnética han demostrado que en el ventrículo normal los bordes internos o endocárdicos presentan un acortamiento sistólico mayor que los epicárdicos, estableciendo un comportamiento de gradiente de contracción desde el endocardio al epicardio.(37) En presencia de hipertrofia, este fenómeno se incre-

Fig. 6. Aproximación fisiológica conceptual de la función cardíaca, con las variables relacionadas y sus respectivos métodos de evalua-ción. A. El ventrículo es considerado una parte de un sistema hidráulico de entrada y salida y la caja negra (la falta de información) es la información referente al ventrículo. B. El ventrículo es considerado una bomba hemodinámica y la caja negra ahora es el miocito. C. El ventrículo es considerado una bomba muscular con toda la estructura no miocitaria (células endoteliales, fibroblastos, neuronas) como caja negra. D y E. El ventrículo es considerado como una bomba y la caja negra es su acoplamiento ventriculoarterial. Cuando el clínico quiere obtener información adecuada debe tener presente todas estas variables en su correcta dimensión; caso contrario, realizará interpretaciones equivocadas. (Modificada de ref. 33.)

A B C D E

10 – Módulo 11 – Fascículo Nº 2 – 2015

menta y el desplazamiento de los bordes internos endocárdicos se acrecienta, lo que determina un comportamiento de los índices de función de cámara que sugiere la preservación de la función sistólica a pesar de la existencia de una depresión intrínseca en el acortamiento de las fibras.(38, 39)

Se ha propuesto un índice, la fracción de acor-tamiento mesoparietal (FAM), como un parámetro más adecuado en la evaluación de la performance sistólica del ventrículo izquierdo en condición de hipertrofia. La FAM permite evaluar la contrac-ción de las fibras en sentido circunferencial, es decir, en el eje en el que realmente se contraen las fibras que reciben el mayor impacto del estrés en la sobrecarga de presión; de esta forma, podemos considerar que la fracción de acortamiento o la FEy reflejan la función de cámara del ventrículo izquierdo dependiente en gran parte de la geo-metría ventricular, mientras que la FAM refleja mejor la función miocárdica.(40)

––––––––––––––––––––––––––––––––––––La fracción de acortamiento o la fracción de eyec-ción reflejan la función de cámara del ventrículo izquierdo y depende de la geometría ventricular. La fracción de acortamiento mesopariental refleja la función miocárdica de manera más indepen-diente.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––Otro índice que representa con mejor preci-

sión la condición del estado contráctil ventricular es la relación presión-volumen de fin de sístole también llamada elastancia (Emáx); sin embargo, la necesidad de determinaciones de volumen y presión de fin de sístole a diferentes niveles de poscarga hace que este parámetro sea poco útil en la práctica clínica.(41)

Parámetros más sencillos que reflejan el es-tado contráctil, como el cálculo de la velocidad de incremento en la presión ventricular en la sístole temprana (dP/dtmáx) mediante ecocardiografía Doppler, requieren la presencia de un jet de insu-ficiencia mitral para que puedan llevarse a cabo en forma no invasiva.(41)

Con nuevas técnicas como el eco-Doppler ti-sular se realiza un análisis de la función sistólica regional determinando la velocidad de la onda “s” o sistólica de contracción, variable más indepen-

dizada de las condiciones de carga y permite una mejor evaluación de la función ventricular sistólica en presencia de hipertrofia ventricular; con estas técnicas se ha demostrado que pacientes cataloga-dos como “insuficiencia cardíaca con función sis-tólica conservada” ya presentan en realidad cierto deterioro de la función sistólica y probablemente deberíamos designar con un término más preciso a este grupo de pacientes, como el de “insuficiencia cardíaca con FEy conservada”.(42)

––––––––––––––––––––––––––––––––––––El eco-Doppler tisular analiza la función sistólica regional determinando la velocidad de la onda “s” o sistólica de contracción, que es independiente de las condiciones de carga y permite evaluar la función sistólica en presencia de hipertrofia ventricular izquierda.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––Como se observa, la evaluación precisa de la

función ventricular sistólica en la hipertrofia es mucho más que la simple utilización de la FEy y requiere un conocimiento fisiopatológico pro-fundo y una selección e interpretación adecuada de los índices de función ventricular utilizados.

En la población de pacientes portadores de estenosis aórtica a la que hemos venido haciendo referencia a lo largo del capítulo pudimos demos-trar que si bien todos ellos presentaban una FEy y una FAM conservadas en todos los grupos, la evaluación con otros dos parámetros de gran utili-dad para una aproximación más precisa del estado contráctil miocárdico en presencia de HVI, como lo son el strain global longitudinal pico sistólico to-mado con ecocardiografía Doppler y un parámetro hemodinámico como la dP/dtmáx, mostraban falla del estado contráctil (Figura 7) y una correlación de ella con los cambios cualitativos de estructura que demostramos previamente (véase Figura 4).

Estas detecciones precoces de las alteraciones del estado contráctil en las valvulopatías adquie-ren su verdadera dimensión cuando logramos una comprensión acabada de que este proceso de la HVI nace como adaptativo y evoluciona en el tiempo a maladaptativo y conforma las bases del camino a la falla miocárdica; es por ello que es tan importante comprender el último tema que nos compete abordar en este capítulo.

11Hipertrofia y función ventricular en las valvulopatías

Hipertrofia ventricular izquierday evolución_____________

Una de las primeras descripciones académicas sobre la evolución de la hipertrofia fue proba-blemente la realizada por Jean Nicolás Corvisat (1755-1821), médico personal de Napoleón, quien describía: “La real existencia de estas dos especies es probada por los médicos por síntomas diferentes y por los anatomistas por constantes y repetidas observaciones de dos muy diferentes estados que muestra el corazón cuando este ha sido el sitio de la enfermedad... En la primera especie (aneu-risma activo) el corazón está dilatado, sus paredes engrosadas y la energía de su acción incrementada... En la segunda (aneurisma pasivo) también hay una dilatación, pero con atenuación del grosor de las paredes y disminución de la energía de acción del órgano”.

La hipertrofia miocárdica surgida como un proceso adaptativo del miocardio puede mante-nerse en una condición estable durante largos períodos, pero como describieran los egipcios muchos años atrás en el libro de la muerte, “un gran corazón es un mal corazón”, concepto corro-borado en distintos estudios epidemiológicos con-temporáneos como el de Framingham,(43) donde se observó un claro incremento de la mortalidad

en los pacientes que presentaban HVI, al punto de convertirlo en un poderoso predictor indepen-diente de mal pronóstico.

¿Cómo explicar esta paradoja? Una pregunta que surge continuamente en los ámbitos de la in-vestigación es ¿en qué momento y de qué forma un proceso adaptativo y reversible se convierte en un proceso maladaptativo y con una evolución predo-minante a la insuficiencia cardíaca? Si bien esta incógnita no tiene una respuesta cerrada, existen algunos conceptos que vale la pena destacar.

Como se describió previamente, la respuesta hipertrofia gatillada por cualquier causa inicia el proceso adaptativo de la hipertrofia y este, como expresamos en palabras de Opie, es uno de los caminos evolutivos posibles a la falla miocárdica; es por ello que al conocer su proceso evolutivo estamos evaluando y comprendiendo una de las etiologías más importantes en el camino de la insuficiencia cardíaca.

Un segundo interrogante es: ¿La evolución de la HVI recorre un camino único predeterminado y secuencial, pasando de proceso adaptativo a maladaptativo?

William Osler (1849-1917) en la primera edición (1892) de su libro “Los principios y la práctica de la medicina” presenta un concepto innovador sobre la hipertrofia al señalar que el agrandamiento cardíaco por sobrecarga cardíaca es inicialmente beneficioso, pero con el tiempo

Fig. 7. A. Evaluación de la función ventricular mediante el cálculo de la dP/dtmáx nor-malizada por presión de fin de diástole, que muestra la diferen-cia entre el grupo compensado G1 versus los descompensados G2a y G2b en pacientes con fracción de eyección y fracción de acortamiento mesoparietal normales. B. Evaluación de la función ventricular mediante la determinación del strain global longitudinal sistólico pico (GLPS), que muestra la diferencia entre el grupo compensado G1 versus los descompensados G2a y G2b en los mismos pacientes.

A B

12 – Módulo 11 – Fascículo Nº 2 – 2015

este proceso de crecimiento cardíaco se convierte en maladaptativo y lleva al deterioro miocárdico, del que describe tres períodos: el período inicial o de desarrollo, el período de compensación y finalmente el período de fractura o falla de la compensación. Posteriormente, Meerson(2) reto-ma los conceptos vertidos por Osler y establece las tres fases de la hipertrofia ventricular en su camino evolutivo a la insuficiencia cardíaca: fase inicial o de desarrollo de la hipertrofia, donde la carga de trabajo excede el trabajo cardíaco, fase de hipertrofia compensada, donde la función ventricular desde el punto de vista mecánico im-presiona normal y solo existen sutiles alteraciones en la fisiología cardíaca y, finalmente, la fase de insuficiencia cardíaca, período en el que el trabajo cardíaco por unidad de masa se ve deteriorado y el corazón ha perdido capacidad de generar fuerza.

Pero como suele ocurrir en biología, las co-sas no son ni tan claras ni tan lineales; así, hay evidencia de que en ciertas circunstancias la so-brecarga de presión que induce hipertrofia no es requerida para mantener la función sistólica.(44) Por otra parte, la hipertrofia adaptativa y la falla cardíaca suelen compartir caminos moleculares comunes.(45)

Lo expresado, junto con mucha otra evidencia científica, plantea un grado de inconsistencia sobre las descripciones originales a las que hiciéra-mos referencia en relación con el camino evolutivo de la hipertrofia y abre un interrogante, aún sin respuesta, sobre diferentes escenarios evolutivos posibles de este complejo proceso como lo exponen Berenji y cols.(46) Proponen que la HVI puede ser un escalón evolutivo en la patogénesis de la so-brecarga que induce disfunción, aunque también podría ocurrir que el desarrollo de HVI tenga lugar en paralelo con la disfunción ventricular o bien que la HVI sea una respuesta compensatoria a la disfunción sistólica.

Expondremos algunos conceptos relacionados con el conocimiento actual de mecanismos conoci-dos y considerados importantes en la evolución de la HVI a la falla. Aunque aún no sea totalmente claro todo el proceso que recorre el miocardio en esta evolución, se podrían considerar, proba-blemente, factores estructurales a nivel celular,

alteraciones del intersticio y, finalmente, modifi-caciones vasculares.

A nivel miocitario se deben jerarquizar las modificaciones de la titina, como ya se describió, determinando una modificación de la rigidez del miocito(47) o las modificaciones de la tubulina y los microtúbulos, mediadores directos del transporte del material necesario para la formación de nue-vas estructuras celulares, determinando con su incremento una modificación similar en la rigidez miocitaria.(48) Estas modificaciones de la rigidez determinan no solo alteraciones de la función ventricular diastólica y del llenado ventricular, sino que también se acompañan de una reducción del acortamiento miocitario.

Otros dos aspectos relacionados con las modi-ficaciones celulares en el camino de la hipertrofia compensada a descompensada son las modificaciones del genoma miocitario, que adquiere un patrón fetal que condiciona una disminución de la contractili-dad del miocito(49) y el incremento de la apoptosis o muerte celular programada;(50) en distintos trabajos se demostró una pérdida celular por mecanismos apoptóticos que representa un 0,16% de las células miocíticas en un solo día y a esta frecuencia puede re-presentar una pérdida del 50% de la masa miocitaria total en el período de 10 meses a un año.

El comportamiento del intersticio es otro factor de importancia, ya que es el encargado de la transmisión de la energía contráctil generada por el miocito. El desarrollo de hipertrofia con un componente intersticial importante puede gene-rar lo que Weber y cols.(51) denominaron “cemento intersticial” y que será no solo un condicionante de la función ventricular, sino también del desa-rrollo de isquemia cardíaca.

Finalmente, debemos considerar la impor-tancia del factor vascular generando isquemia con localización subendocárdica predominante aun en presencia de coronarias normales.(31) Este comportamiento anómalo desde el punto de vista vascular puede tener sus bases en un mecanismo doble: por un lado, la disminución del número de capilares en relación con el incremento de la masa y, por el otro, la distancia incrementada entre los capilares y de estos al miocito,(52) aspectos ambos que constituyen parte de la definición de una

13Hipertrofia y función ventricular en las valvulopatías

hipertrofia como patológica. Este desequilibrio generará una isquemia relativa secundaria a la alteración de la relación aporte/consumo, que se pondrá en evidencia con más facilidad en la condición de ejercicio extremo. Por otra parte, no debemos olvidar la pérdida de la reserva vasodila-tadora que ocurre en la HVI descompensada o con alto estrés parietal.(53) Esta situación de isquemia no solo genera alteración de la función y riesgo de muerte súbita, sino también modificaciones del intersticio caracterizadas por fibrosis que puede “estrangular” al miocito.(54)

Por todo lo expuesto es importante imple-mentar todas aquellas medidas terapéuticas des-tinadas a lograr, si es posible, la regresión de este proceso hipertrófico, así como sus consecuencias funcionales y estructurales; identificar temprana-mente las alteraciones de la función diastólica y/o sistólica y estar muy comprometidos en la detec-ción precoz de las alteraciones que nos sugieran la toma de decisiones previo a que se constituya el daño miocárdico definitivo. El avance del cono-cimiento y de las técnicas diagnósticas permitirá seguramente en un futuro no lejano tener una precisión mucho mayor en la identificación de la transición de un proceso de HVI adaptativo en su pasaje a maladaptativo y esto hará posible una discriminación más correcta y precisa de nuestros pacientes para una mejor toma de decisiones.

Referencias_____________

(La bibliografía en negrita es la que los autores destacan como lectura complementaria al texto. Se encuentra a su disposición en nuestra biblioteca o a través de www.sac.org.ar [tres, sin cargo]).

1. Opie LH. Heart failure and neurohumoral responses. En: The Heart physiology, from cell to circulation. Philadelphia-New York: Lippincott-Williams & Wilkins. Chapter 16,p. 485-522.

2. Meerson FZ. On the mechanism of compensatory hyperformation and insufficiency of the heart. Cor Vasa 1961;8:161-77.

3. Scotti TM, Hackel DB. Patología. En: Kissane JM, Anderson WA, editores. Buenos Aires, Argentina: Editorial Médica Panamericana; 1986. p. 649-768.

4. Gelpi RJ, Schwint O. Hipertrofia cardíaca. En: Berto-lasi CA. Cardiología 2000. Buenos Aires, Argentina: Editorial Médica Panamericana; 1997. p. 111-34.

5. Ford LE. Heart size. Circ Res 1976;39:297-303.6. Dorn II GW, Robbins J, Sugden PH. Phenotyping hyper-

trophy. Eschew obfuscation Circ Res 2003;92:1171-5.7. Verdes AM. Cardiac myocyte remodeling in hy-

pertrophy and progression to failure. J Card Fail 2002;8:S264-S268.

8. Dorn GW, Robbins J, Ball N, Walsh RA. Myosin heavy chain regulation and myocyte contractile depression alter LV hypertrophy in aortic banded mice. Am J Physiol 1994;267:H400-H405.

9. Espósito G, Rapacciuolo A, Naga Prasad SV, Takahoka H, Thomas SA, Koch WJ, Rockman HA. Genetic alterations that inhibit in vivo pressure overload hypertrophy prevent cardiac dysfunction despite increased wall stress. Circulation 2002;105:85-92.

10. Hammond IW, Devereux RV, Alderman MA. The prevalence and correlates of echocardiographic left ventricular hypertrophy among employed patients with uncomplicated hypertension. J Am Coll Cardiol 1986;7:639-50.

11. Levy D, Garrison RJ, Savage DD, et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham heart study. N Engl J Med 1990;322:1561-6.

12. Mihaljevic T, Nowicki ER, Rajeswaran J, Blackstone EH, Lagazzi L, Thomas J, Lytle BW, Cosgrove DM. Survival after valve replacement for aortic stenosis: implications for decision making. J Thorac Cardiovasc Surg 2008;135(6):1270-8.

13. Weber KT. Cardioreparation in hypertensive heart disease. Hypertension 2001;38(part 2):588-91.

14. Querejeta R, Nerea Varo BS, Lopez B, Lanman M, Artiñano E, Etayo JC, et al. Serum carboxy-terminal propeptide of procollagen type I is a marker of myocar-dial fibrosis in hypertensive heart disease. Circulation 2000;101:1729-35.

15. Maceira A, Barba J, Varo N, Beloqui O, Diez J. Ultra-sonic backscatter and serum marker of cardiac fibrosis in hypertensives. Hypertension 2002;39:923-8.

16. Di Bello V, Giorgi D, Talini E, et al. Incremental value of ultrasonic tissue characterization (backscatter) in the evaluation of left ventricular myocardial structure and mechanics in essential arterial hypertension. Circulation 2002;107:74-80.

17. Weidemann F, Herrmann S, Store S, Niemann M, Frantz S, et al. Impact of myocardial fibro-sis in patients with symptomatic severe aortic stenosis. Circulation 2009;120:577-84.

18. Hita A, Chejtman D, Baratta S, et al. Tissue charac-terization to differentiate pathological from physi-ological hypertrophy in patients with hypertension and athletes. Echocardiography 2004;21(2):206.

19. Chejtman D, Baratta S, Fernández H, Ferroni F, Bilbao J, Kotliar C, et al. Clinical value of the tissue Doppler s wave to characterize left ventricular hypertrophy as defined by echocardiography. Echocardiography 2010;27:370-7.

14 – Módulo 11 – Fascículo Nº 2 – 2015

20. Schoen FJ, Edwards WD. Valvular heart disease: general principles and stenosis. New York: Churchill Livingstone; 2001. p. 402-42.

21. Hita A, Baratta SJ, Donato M, Chejtman D, Morales C, Costantini R, et al. Study of the ventricular func-tion and its correlation with morphometry in patients with severe symptomatic aortic stenosis. Eur Heart J 2012;33 (Abstract Supplement):569, P3375.

22. Peterson KL, Tsuji J, Johnson A, DiDonna J, LeWinter M. Diastolic left ventricular pressure-volume and stress-strain relations in patients with valvular aortic stenosis and left ventricular hypertrophy. Circulation 1978;58:77-89.

23. Schaper J, Froede R, Hein S, et al. Impairment of the myocardial ultrastructure and changes of cy-toskeleton in dilated cardiomyopathy. Circulation 1991;83:504-14.

24. Wang N, Butler JP, Ingber DE. Mechanotransduction across the cell surface and through the cytoskeleton. Science 1993;260:1124-7.

25. Tsutsui H, Ishihara H, Cooper G. Cyskeletal role in the contractile dysfunction of hypertrophied myocardium. Science 1993;260:682-7.

26. Tagawa H, Rozich JD, Tsutsui H, et al. Basis for increased microtubules in pressure-overload hyper-trophied cardiocytes. Circulation 1996;93:1230-43.

27. Hein S, Arnon E, Kostin S, Schonburg M, El-sasser A, Polyakova V, et al. Progression from compensated hypertrophy to failure in the pressure-overloaded human heart: structural deterioration and compensatory mechanisms. Circulation 2003;107:984-91.

28. Milano AD, Faggian G, Dodonov M, Golia G, Tomez-zoli A, Bortolotti U, Mazzucco A. Prognostic value of myocardial fibrosis in patients with severe aortic valve stenosis. J Thorac Cardiovasc Surg 2012;144:830-7.

29. Villari B, Campbell SE, Hess OM, Mall G, Vassalli G, Weber KT, Krayenbuehl HP. Influence of collagen network on left ventricular systolic and diastolic function y aortic valve disease. J Am Coll Cardiol 1993;22:1477-1484.

30. Weber KY. Cardiac interstitium in health and disease: the fibrillar collagen network. J Am Coll Cardiol 1989;13:1637-1652.

31. Hittinger L, Shen YT, Patrick TA, Hasebe N, Kom-amura K, Ihara T, et al. Mechanisms of subendocardial dysfunction in response to exercise in dogs with severe left ventricular hypertrophy. Circ Res 1992;71:423-34.

32. Baicu CF, Zile MR, Aurigemma GP, Gaasch WH. Left ventricular systolic performance, function, and contractility in patients with diastolic heart failure. Circulation 2005;111:2306-12.

33. De Keulenaer GW, Brutsaert DL. The heart failure spectrum: time for a phenotype-oriented approach. Circulation 2009;119:3044-6.

34. Shimuzu G, Hirota Y, Kawamura K, Saito T, Gaasch WH. Left ventricular midwall mechanics in systemic

arterial hypertension. Myocardial function is de-pressed in pressure overload hypertrophy. Circulation 1991;83:1676-84.

35. Shimuzu G, Zile MR, Blaustein AS, Gaasch WH. Left ventricular chamber filling and midwall fiber lenght-ening in patient with left ventricular hypertrophy: overestimation of fiber velocities by conventional midwall measurement. Circulation 1985;71:266-72.

36. Greenbaum R, Ho S, Gibson DG. Left ventricular fiber architecture in man. Br Heart J 1981;45:248-53.

37. Clark NR, Reicheck N, Bergey P, Hoffman EA, Brownson D, Palmon L, et al. Circumferential myocardial shorten-ing in the normal human left ventricle. Assessment by magnetic resonance imaging using spatial modulation of magnetization. Circulation 1991;84:67-74.

38. Palmon LC, Reicheck N, Yeon SB, Clark NR, Brownson D, Hoffman E, et al. Intramural myocardial shorten-ing in hypertensive left ventricular hypertrophy with normal pump function. Circulation 1994;89:122-31.

39. Aurigemma GP, Silver KH, Priest MA, Gaasch WH. Geometric changes allow normal ejection fraction despite depressed myocardial shorten-ing in hypertensive left ventricular hypertro-phy. J Am Coll Cardiol 1995;26:195-202.

40. Ballo P, Mondillo S, Guerrini F, Barbati R, Picchi A, Focardi M. Midwall mechanics in physiologic and hypertensive concentric hypertrophy. J Am Soc Echo-cardiogr 2004;17:418-27.

41. Huntsman LL, Feigl EO. Cardiac mechanics. In: Patton HB, Scher AM, Steiner R, editors. Textbook of Physiol-ogy. Philadelphia: WB Saunders; 1989. Vol 2, p. 831.

42. Yu C-M, Lin H, Yang H, Kong S-L, Zhang Q, Lee W-L. Progression of systolic abnormalities in patients with “isolated” diastolic heart failure and diastolic dysfunc-tion. Circulation 2002;105:1195-201.

43. Kannel WB. Prevalence and natural history of elec-trocardiographic left ventricular hypertrophy. Am J Med 1983;75(Suppl 3):4-9.

44. Frey N, Vatus HA, Olson EN, Hill JA. Hypertrophy of the heart- a new therapeutic target? Circulation 2004;109:1580-9.

45. Sadoshima J, Izumo S. The cellular and molecular response of cardiac myocytes to mechanical stress. Annu Rev Physiol 1997;59:551-71.

46. Berenji K, Drazner MH, Rothermel BA, Hill J. Does load-induced ventricular hypertrophy progress to systolic heart failure? Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;289:H8-H16.

47. Trombitas K, Jiang-Ping J, Granzier H. The mechani-cally active domain of titin in cardiac muscle. Circ Res 1995;77:856-61.

48. Henk EDJ ter Keurs. Microtubules in cardiac hyper-trophy. A mechanical role in decompensation? Circ Res 1998:82:828-31.

49. Yoshihito S, Hoit B, Ligget SB, Walsh RA, Dorn GW. Decompensation of pressure-overload hypertrophy in Gaq-overexpressing mice. Circulation 1998;97:1488-95.

15Hipertrofia y función ventricular en las valvulopatías

50. Li Z, Bing OHL, Long X, Robinson KG, Lakatia EG. Increased cardiomyocyte apoptosis during the transi-tion to heart failure in the spontaneously hypertensive rat. Am J Physiol 1997;41:H2313-H2319.

51. Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium. Fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation 1991;83:1849-65.

52. Tomanek RJ, Searls JC, Lachenbruch PA. Quan-titative changes in the capillary bed during devel-

oping, peak and stabilized cardiac hypertrophy in the spontaneously hypertensive rat. Circ Res 1982;51:295-304.

53. Hittinger L, Shannon RP, Kohin S. Exercise induced subendocardial dysfunction in dogs with left ventricu-lar hypertrophy. Circ Res 1990;66:329-43.

54. Jalil JE, Janicki JS, Pick R. Fibrosis-induced reduc-tion of endomyocardium in the rat after isoproterenol treatment. Circ Res 1989;65:258-64.