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Human papillomavirus
HPV
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Due generi:
1) Papillomavirus (HPV)
• Verruche
• Carcinoma cervicale
HPV può causare infezioni litiche in cellule permissive, persistenti, latenti e trasformanti in cellule non permissive.
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Famiglia
Papillomaviridae
Genere
Papillomavirus
Morfologia
– virione nudo
– simmetria icosaedrica
– 72 capsomeri
– DNA circolare bicatenario, 8 Kb
– dimensioni: 55 nm
– 100 tipi e classificati in 16 gruppi
– Possono essere distinti in HPV cutanei e HPV mucosali
– virus epiteliotropo
HPV
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– Il DNA codifica 7-8 geni precoci
– (E1-8)
–E 2 geni tardivi ( L1 e l2)
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L1 e L2 - Proteine strutturali
L1 (Maggiore) e L2 (Minore) sono proteine
strutturali che sono assemblate tardivamente e
spontaneamente formano il capside icosaedrico.
L1 (proteina capsidica maggiore) rappresenta
l’80% delle proteine capsidiche.
È responsabile dell’attacco del virus alle cellule
suscettibili ed inoltre media la risposta umorale e
cellulo-mediata all’infezione
L2 (proteina capsidica minore) rappresenta il
restante 20% delle proteine capsidiche
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Proteine precoci virali (non strutturali)
• Proteina maggiore E1
E’ coinvolta nella replicazione del DNA virale .
–
• Proteina transattivatrice• La trascrizione dell’E2 permette di inibire l’E6 e l’E7.• Questa proprietà viene persa quando il genoma virale
s’integra nel genoma dell’ospite.
Proteina regolatrice E2
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• E4 è importante nella maturazione del virus nella infezione produttiva.
• Non sembra avere proprietà trasformanti
Proteina E4
Proteina E5
Rende le cellule resistenti all’apoptosi.
Favorisce la formazione dei condilomi
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–Proteine E6 ed E7sono oncogeni in quanto legano ed inattivano le proteine che sopprimono la crescitacellulare ( p53 e la p105RB)
–E6 lega la p53 e la dirige verso la degradazione
–E7 lega e inattiva la p105RB
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• L’infezione da HPV promuove la proliferazione delle cellule spinose (acantosi) che causa un ispessimento della cute e produzione di cheratina (ipercheratosi) portando la formazione di escrescenze epidermiche.
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La crescita cellulare virus-indotta
causa l’ispessimento dello strato
cellulare basale e a cellule spinose
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Verruche Genitali
(a trasmissione sessuale)
Condilomi acuminati- a cavolfiore
Verruche genitali - verruche lisce
Verruche piane genitali - verruche piane
Papulosi bowenoide - piccole, rilevate
Verruche Nongenitali
(non a trasmissione
sessuale)
Verruche comuni
- mani, dita e ginocchi
Verruche plantari
- Piedi
Verruche piane
- mani e viso
Verruche Genitali e Verruche Nongenitali
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Verruche non genitali
Papilloma congiuntivalePapilloma laringeo
Nongenital warts
Verruche plantari
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Verruche genitali: condilomi acuminati
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• HPV Residenziale
•Quantità minima
•Può persistere non rilevato per anni
•Può essere a basso rischio o alto rischio
• HPV Episomale
•L’HPV è attivo localizzato nel nucleo della cellula
•E’ separato dal DNA umano
•Può essere a basso rischio o ad alto rischio
•Può causare Pap test anormali
•Può essere visto colposcopicamente
• HPV Integrato
•HPV-DNA circolare: è aperto e s’integra nel DNA umano
•Solo tipi ad alto rischio
•Causa Pap test anormali
•Visti colposcopicamente – Possono essere trattati per prevenire il tumore
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Modello di sviluppo del cancro cervicale
HPV
infezione
HPV
Infezione
persistente
Disregolazione
cellulare
CIN
Alto grado
Cancro
invasivo
Fattori immunologici
dell’ospite Fattori genetici dell’ospite; cocarcinogeni
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HPV DNA
Integrato
nel
genome
CIN 3
INTEGRATO
CancroCIN 3
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Entro 1 anno 1-5 Anni
Dopo 20-30
anni
HPV
Infezione
iniziale
Infezione
persistenteCIN
2/3
Cancro
cervicale
CIN 1
Risoluzione dell’infezione
Storia naturale dell’infezione di HPV
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Neoplasia cervicale : progressione naturale della
malattia
Mesi Anni Dopo 30 anni
Epitelio
Normale Infezione HPV
CoilocitosiCIN1 CIN2 CIN3 Carcinoma
ASCUS/LSIL HSIL
SIL = Lesione intraepiteliale squamosa / CIN = Neoplasia intraepiteliale cervicale
Screening
Trattamento
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Epidemiologia degli HPV
• E’ resistente all’inattivazione e può essere trasmesso
• per contatto diretto ( lacerazioni cutanee)
• via sessuale
• Madre feto ( canale del parto)
• con oggetti contaminati, superfici di banconi, o mobili, pavimenti del bagno asciugamani. L’eliminazione asintomatica del virus può promuovere la trasmissione.
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Associazione tra lesioni cutanee e genotipi di HPV
Verruche comuni, piane,plantari e palmari
Verruche inepiderm. verruciforme
Carcinomi cutanei inepiderm. verruciforme
Carcinomi cutanei
1, 2, 3, 4, 7, 10, 26-29, 41, 48, 49, 75, 76, 77
5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 46, 47
5, 8, 14, 17, 20, 47
16, 18, 33, 34, 35, 41
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Associazione tra lesioni mucose e genotipi di HPV
6, 11
6, 11, 16, 18, 31
16
16, 18, 31, 33, 39, 40, 59, 68
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,
52, 56, 58, 59, 67, 68, 71, 74
6, 1116, 18
6, 11
13, 32
16, 18
TRATTO GENITALE:Condilomi acuminatiCondilomi pianiPapulosi bowenoideCa. vulvari, penieni, analiCa. cervice uterina
VIE RESPIRATORIE:PapillomiCa. laringo-bronchiali
CONGIUNTIVA:PapillomiCAVITA’ ORALE:Iperplasia epiteliale focaleCa. oro-faringei
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HPV e neoplasia cervicale
• HPV alto rischio: HPV 16, 18, 31, 33,35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68…
• HPV basso rischio: HPV 6, 11, 26, 42, 43, 44, 53, 54, 55, 62, 66…
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Lesioni ano-genitali da HPV
• Condilomi acuminati e piani a livello dei genitali maschili (pene, scroto) e femminili (cervice uterina, vagina, vulva) e in regione perianale [HPV 6, 11, 16, 18, ecc.]
• Carcinomi cervicali, vulvari, anali e del pene (e lesioni intraepiteliali squamose [SIL] che li precedono) [HPV 16, 18, 31, 33, 39, 45, 52, 58,
ecc.]
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Cofattori della progressione tumorale
• Fattori genetici (anormalità di struttura o numeriche dei cromosomi, riarrangiamenti o sovraespressione di oncogeni cellulari)
• Antigeni HLA (associazione HLA-cl.IID con carcinoma della cervice)
• Immunodepressione (infezione da HIV)• Coinfezioni con altri virus o microrganismi (HSV-2,
Clamidia)• Numero dei parti • Fumo • Contraccettivi orali • Fattori ormonali• Dieta (assenza di carotenoidi, vitamina C)
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Diagnosi
• Verruca: al microscopio osservare il caratteristico aspetto istologico che consiste in una iperplasia delle cellule spinose e in un eccesso di produzione di ipercheratosi.
• Pap test :presenza di cellule epitelaili squamose coilocitiche (citoplasma vacuolizzato) che sono arrotondate e a gruppi.
• Acido acetico al 4% (la papula diventa bianca)
• Pap test- colposcopia PCR
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Diagnosi: Pap Smears
• I cambi citologici associati con infezione HPV rappresenta le basi dello screening con gli strisci del Papanicolau.
• Il prelievo delle cellule dalla cervice e l’esame morfologico di esse per identificare segni di malignità.
• La diagnosi con il Pap permette di osservare ASCUS (cellule squamose atipiche di significato non determinato) durante lo screening cervicale.
• Questa diagnosi è un indicatore dell’anormalità cellulare ma non è sufficiente per una diagnosi definitiva di una lesione intraepitelaile squamosa.
• A donne che hanno queste anormalità si consiglia una biopsia colposcopica.
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tests molecolari
esistono diversi sistemi basati sulla PCR per evidenziare genoma di HPV in campioni biologici
(tamponi cervicali e in campioni istologici)
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Trattamento per gli HPV ad alto
rischio• Colposcopia
• LEEP (procedura di escissione con elettrocauterizzazione)
• Oppure metodi chimici (podofillina dal 10-25%)
• Laser
• Crioterapia chirurgica (per rimuovere le verruche)
• Chirurgia generale – Stimolatori della risposta innata o
infiammatoria quali: IFN o l’imiquimod (Aldara, Cidofovir
• Vaccini
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Vaccini
SOURCE: Merck and GSK. Science Magazine, Vol. 308, Issue 5722, pages 618-621 , 29 April 2005
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HPV L1 Virus-Like-Particle (VLP) Sintesi del vaccino
Cellula
eucariotica
L1 gene
dell’HPV
DNA
L1 gene inserito
nel plasmidemRNA
Trascrizione
Traduzione
Proteine del
capside
Capside
virale vuoto
(VLP)Induce una
risposta
immune
dell’ospite
HPV
Inside
HPV
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Il vaccino HPV
• Approvato per le femmine di età dai 12-26
anni
• 3 dosi a 0, 2, e 6 mesi
• Minimi intervalli:
– 4 settimane tra la prima e la seconda dose
– 12 settimane tra la seconda e la terza dose.