HUMORAL İMMUN YANIT

1

Antijen

B lenfosit...............

Antikor üretimi

HUMORAL İMMUN YANIT

2

3

Antijenini işlenmesi ve sunulması

Yardımcı T-lenfosit aktivasyonu

Yardımcı T hücre- B hücre ilişkisi

B hücre aktivasyonu

B hücre proliferasyonu

Affinite maturasyon

İzotip değişimi

Antikor üretimi

T-bağımlı Antijenlere Karşı Humoral İmmun Yanıt

Antijenin işlenmesi ve sunulması

Makrofajlar, dendritik hücreler, B hücreleri

Antijen spesifik İlk kez giren antijenler

B hücreleri antijeni

işleseler bile T hücre

yardımı olmadan

aktive olamazlar

4

İşlenen antijen Th1 ve Th2 olmak üzere iki farklı yardımcı T hücresinden birine sunarlar ve farklı immun yanıt aktive edilir

Th1 hücrelerine sunulursa hücresel immun yanıt; Th2 hücrelerine sunulursa humoral immun yanıt

Aradaki bu fark farklı sitokinler salgılamalarından ve farklı sitokinlere yanıt

vermelerinden kaynaklanır

5 Diker S., İmmunoloji, 1998

Yardımcı T lenfosit aktivasyonu

MHC sınıf II molekülü ile TCR bağlantısı

ek sinyal molekülleri

IL1 MHC II

CD4

TCR

6 Diker S., İmmunoloji, 1998

Yardımcı T hücre- B hücre ilişkisi

Antijen işlenmesi-sunulması B

hücre tarafından yapıldıysa ...

B hücresi yardımcı T lenfositi uyarır;

uyarılmış T lenfositinin yolladığı

sinyal B lenfositi aktive eder

B hücrelerinin antijene yanıt verebilmeleri için, Th2’ler ile ilişki kurmaları gerekli (CD moekülleri ve sitokinler ile)

7

B hücrelerinin antijene yanıt verebilmeleri için, Th2’ler ile ilişki kurmaları gerekli (CD molekülleri ve sitokinler ile)

Antijen işlenmesi-sunulması

diğer hücreler tarafından

yapıldıysa ...

T hücresindeki farklı CD

yüzey molekülleri ile B

hücresine bağlantı gerçekleşir

8

B hücre aktivasyonu ve proliferasyonu

Hücrelerin bölünmesi ve antikor üreten hücrelere dönüşümü

B hücresinin BCR ile antijenik uyarımı+ CD molekülleri+ sitokinler

Plazma hücresi ve bellek hücresi

Bir B hücresi tek bir antijene spesifik olduğundan, uyarılan B hücresinden çoğalan

plazma hücreleri de aynı antijene spesifiktir

= plazma hücreleri atası olan B hücresi ile aynı spesifitede antikor üretir

9

Affinite maturasyon; ilk kez bir antijen girip, işlenip, sunulduğunda mevcut BCR’lerin afinitesi düşüktür

B hücreleri bu antijen tarafından uyarıldıktan sonra, sentezlenen

antikorların afinitesinde artış olur

B hücrelerinde somatik mutasyonlar gerçekleşir,

Somatik mutasyon antikorun antijene bağlanma yeteneğini arttırırsa, bunu

üreten hücreler antijene daha çok bağlanacak, uyarım daha çok olacak ve

bu da bu hücre serisinin daha çok çoğalmasını sağlayacak

10

Aksi durumda, mutasyondan sonra

oluşan antikor antijene bağlanma

yeteneği azalırsa, bu antikoru

sentezleyen hücre uyarılmayacak

ve apoptozis ile hücre ölümü

gerçekleşecek

Olumlu mutasyonlar ile antikorun

affinitesi gittikçe artacak

Sürekli uyarım yapan foliküler dendritik

hücreler önemli rol oynar

11

İzotip değişimi

Uyarılmamış B hücresinde BCR’ler

IgM ve IgD sınıfındadır

B hücresi plazma hücresine dönüşürken,

hücrenin ürettiği immunglobulin sınıfı da değişir

Sitokinler: IL-4, IL-5, IFN-gama, TGF-beta

12

immunglobulin izotiplerini (sınıflarını) ağır zincir sabit bölgeleri belirler

olgun B hücresinde her türlü Ig sınıfını kodlayacak genler bulunmaktadır

Antijenle uyarılarak aktive olmuş bir B hücresinin değişimi sırasında,

sitokinlerin etkisi ile mevcut IgM geni devreden çıkar, sitokinin uyardığı

izotipe ait gen aktive olur.

IgM...........................IgE..................IgA

IgM...........................IgE....................IgM

13

Antikor üretimi

Plazma hücreleri 3 gün ile 4 hafta arasında değişen yaşam süreleri boyunca sadece antikor üretirler

14

15

T-bağımsız Antijenlere Karşı Humoral İmmun Yanıt

Th yardımı ve sitokin olmadan B-lenfosit uyarımı yapabilen antijenlerdir.

bakteri hücre duvarında bulunan lipopolisakkarid, kapsül polisakkaridi vb gibi tekrarlayan

polimerlerden oluşan moleküller

Bazı bakteriyel polisakkaridler,hem B hem deT lenfositlerine bağlanabilir

sitokin uyarımı , izotip değişimi ve IgG sentezi olabilir

Direkt olarak BCR’lere bağlanırlar. Aynı

anda birden çok BCR’ye bağlanırlar ve

böylece hücreyi uyaracak yeterli sinyali

oluşturabilirler

B-lenfositlerde affinite maturasyon,

izotip değişimi ve bellek B hücre

oluşmaz. IgM üretimi olur.

http://spot.pcc.edu/

16

T-bağımlı antijen

Vücuda ilk giriş Primer immun yanıt

Daha önce karşılaşılan antijenlere karşı,

hızlı ve etkili antikor yanıtı

Sekonder immun yanıt

Primer ve Sekonder İmmun Yanıt

İmmunolojik bellek

Bellek B hücreleri

askabiologist.asu.edu 17

Bellek B hücreleri,

Uzun ömürlü

İzotip değişimi geçirmişlerdir, yüzeylerinde antijen reseptörü olarak

IgG bulunur

Affinite maturasyonu geçirmişlerdir, antijenlere daha iyi bağlanırlar

accessexcellence.org 18

Ant

ikor

düz

eyi

Zaman (hafta)

Primer immun yanıt

sekonder immun

yanıt

Daha hızlı

.

antijenin

1. girişi

antijenin

2. girişi

Primer İmmun Yanıt Sekonder immun yanıt

Antikor üretimi

Yaklaşık 2 haftada pik Aynı hızla azalma

Birkaç günde pik, Haftalarca-aylarca yüksek

seviyede

Antikor tipi

IgM, az IgG

Çoğunlukla IgG Antijene göre IgA ve IgE, az

IgM

Antikorların antijene affinitesi

düşük

yüksek

Antikor üretim

yeri

Çoğunlukla lenf nodülleri ve dalak

Kemik iliği

T bağımsız antijenlere karşı çoğunlukla immunolojik bellek gelişmez, sekonder immun yanıt

oluşmaz. Tekrarlayan temaslarda bile sadece IgM üretilir, bunların antijene affinitesi artmaz 20

Antikorların Fonksiyonları

1-Direkt efektör fonksiyonları

tek başlarına yaptıkları, savunmaya yönelik somut sonuç doğuran olaylar

toksinlere, bakterilere ve viruslara bağlanarak, bunların konak hücrelere

bağlanmasını engellemek

Toksin Nötralizasyonu

Virus Nötralizasyonu

Bakteriyel Adezyon İnhibisyonu

21

2-İndirekt efektör fonksiyonları

Opsonizasyon

Antikora bağımlı hücresel sitotoksite (ADCC)

Lokal yangısal reaksiyon uyarımı

Komplement aktivasyonu

B hücre fonksiyonlarının düzenlenmesi

Nötralize edilen etkenlerin vücuttan tamamen uzaklaştırılması

gerekir; Fc reseptörü taşıyan immun sistem hücreleri !!!!!

22

• Antikor kaplı bakteri

• Antikorların Fc kısmı + fagositik hücre FcR (Fc reseptörleri)

• Bakterinin fagositik hücreye teması ve yutulması

Helmintler**

Opsonizasyon

23

Ig’ler için Fc reseptörü

İnfekte hücre yüzeyinde sergilenen viral proteinler

NK hücrelerinin Ig’ler için Fc Reseptörü ile tanıması

öldürme

Antikora bağımlı hücresel sitotoksite (ADCC)

24

Lokal yangısal reaksiyon uyarımı

IgE’ ler direkt mast hücrelerinin üzerinde Fc reseptörlerine bağlanır

bu bağlanma sonucu mast hücreleri içeriğini ortama boşaltır

ve lokal yangısal reaksiyonlar başlamış olur

Örnek: tip I aşırı duyarlılık reaksiyonları (allerji)

alerjen IgE

IgE reseptörü

Mast hücresi

25

Komplement aktivasyonu

Ig’lerin ağır zincirleri üzerinde komplement bağlanma bölgesi bulunur

Serbest antikorlarda kapalıdır

Antijene bağlı antikorlarda, açığa çıkar,

komplementin ilk proteini buraya bağlanır

IgM !!!

26

B hücre fonksiyonlarının düzenlenmesi

B hücre yüzeyinde Fc reseptörü bulunur;

Antijen + antikor(IgG) + B hücre yüzeyinde Fc reseptörü

Antikor sentezini yavaşlatır

humural immun yanıtın kontrol altında tutulması

27 http://highered.mheducation.com/sites/0072507470/student_view0/chapter22/animation__t-cell_dependent_antigens__quiz_2_.html

Hücresel İmmun Yanıt

Endojen antijenler, tüm çekirdekli hücrelerde bulunan MHC sınıf I

molekülü ile sitotoksik T-lenfositlere sunulurlar;

Bazı antijenler ise MHC sınıf II molekülü ile Th1’e sunulurlar

Hücre içinde bulunan/yaşayan antijenik moleküllere veya anormal yapılı hücrelere karşı oluşan bağışıklık

hücresel bağışıklık

sitotoksik T lenf yürütülen hücresel toksisite

makrofajların öldürme güçlerinin aktivasyonu

NK hücreleri

T hücre sitotoksitesi

1.Endojen antijenin sunulması

MHC sınıf I ile sunulma

(tüm çekirdekli hücreler)

MHC sınıf I’li antijen, sitotoksik T

hücresi üzerindeki CD8 ile bağlanır

Diker S., İmmunoloji, 1998

2. Sitotoksik T hücre aktivasyonu ve T hücrelerinin adhezyonu

iki önemli uyarım gereklidir:

a) MHC sınıf I ile sunulan antijenlerin,

CD8 T hücreleri üzerindeki TCR ler ile

bağlanması

b) özellikle Th1 hücreleri tarafından

salınan IL2

Diker S., İmmunoloji, 1998

IL2 salınımı CD8 hücrelerinin daha çok

IL2 salgılamasını arttırır;

Ya da

İnfekte hücreye bağlanan Th1,

bağlandığı hücrenin B7 (CD80) yüzey

molekülü üretmesini sağlar ki; B7 de

dolaylı olarak IL2 salınımını arttırır.

Yüzeylerinde bol miktarda B7 taşıyan dendritik hücreler

Diker S., İmmunoloji, 1998

3- Hedef hücrenin öldürülmesi

Hedef hücre + aktif sitotoksik hedef hücrenin ölümü

T hücresi (apoptozis mekanizması ile)

Apoptozis (programlı hücre ölümü)

1-Perforin yolu

2-CD95 yolu

3-TNF-beta

Apoptozis (programlı hücre ölümü)

Doğal koşullarda vücut içinde hücreler iki şekilde ölür;

nekroz ve apoptozis

Açığa çıkan maddeler yangısal

reaksiyona neden olabilir,

Hücre içinde canlı mikroorganizma

varsa, bunların yayılmasına neden olur

Tüm çok hücreli canlılarda hücreler

gelişip yenilenirken yaşlı ve yıpranmış

hücrelerin öldürülüp vücuttan

uzaklaştırılması

Hücresel bağışıklık dışında fizyolojik

bir olaydır

Hücre membranındaki reseptörlerin çeşitli dış etkilerden aldıkları

uyarımları intihar genlerine iletmeleri ile başlar

Histonların (200 baz çiftlik DNA parçaları) endonukleazlar ile parçalara ayrılması

Hücre stoplazmasını parçalayan enzim üretimi, hücre iskeletinin bozulması

(hücrenin şeklinin değişip, girintili çıkıntılı bir hal alması)

Apoptotik cisimciklerin oluşumu (tomurcuk benzeri çıkıntıların her biri, hücre

membranının bütünlüğü bozulmadan hücreden ayrılır)

Perforin yolu

Sitotoksik T hücreleri 2 tip sitotoksin içerir : perforinler ve granzimler

1- sitotoksik T hücresi + hedef hücre

2- enzimleri içeren granüllerin hedef hücreye boşaltılması

3- perforinler tarafından hedef hücre yüzeyinin lipid tabakasında por açılması

4- granzimlerin, açılan porlardan geçmesi

5- endonükleazların harekete geçirilmesi, hedef hücre DNA’sını parçalanması

(Apoptozis)

http://blog.wellcome.ac.uk/

Enzimi hedefe boşaltan sitotoksik T sonucu

beklemez başka hücreye yönelir ve

hedefin yanındaki normal hücreleri ayırtedebilir.

CD95 yolu

CD95L taşıyan sitotoksik T hücresi +

CD95 taşıyan hedef hücre

Hücre ölümü

TNF-beta yolu

Tümör nekrozis faktör-beta (bir çeşit sitokin)

Antijenik uyarımı takiben sitotoksik T hücresinde salınır

Tc hücresi üzerinde bir kompleks oluşturur ve bu

kompleks hedef hücreyi öldürür

Hedef hücre üzerindeki TNF-beta reseptörüne bağlanır ve

apoptozis emri verir.

otoreaktif T lenfositlerinin apoptozisi

Sitotoksik T lenfositlerin fonksiyonları

1- apoptozis yolu ile virusla infekte hücrelerin öldürülmesi

2- bazı hücre içi bakterilere etki

3- tümör hücrelerinin öldürülmesi

4- T hücre gelişimini düzenleme

(otoreaktif T hücrelerini apoptozis yoluyla öldürme)

5- salgıladıkları sitokinler önemli

IFN-γ virus replikasyonunu önler

hücre içi parazitleri öldürmesi için

makrofajları aktive eder.

NK HÜCRE SİTOTOKSİTESİ

NK (natural killer) hücreler,

spesifik antijen reseptörleri taşımamalarına rağmen, vücutta ortaya

çıkan anormal hücreleri çeşitli mekanizmalarla öldürebilirler.

1. Antikora bağımlı hücresel sitotoksite (ADCC)

2. Direkt sitotoksite

Antikora bağımlı hücresel sitotoksite (ADCC) NK Ig’ler için Fc reseptörü var Virusla infekte hücre üzerinde + spesifik antikorlar virusa ait proteinler (MHC ile sunulandan farklı) Fc kısımları NK’ya bağlanır Sitotoksik T hücre öldürmesi ile aynı

Direkt NK Hücre Sitotoksisitesi

Hücresel bağışıklığın erken döneminde !!!

makrofajlardan sitokin uyarımı ( IL12, IFN-alfa, IFN-beta)

Normal-anormal vücut hücresi ayırımı !

NKR-P1 reseptörü: tüm hücrelerde bulunan karbonhidrat kalıntılarına bağlanır- ölüm emri

Ly 49 reseptörü: normal hücrelerde bulunan MHC sınıf I molekülüne bağlanır- ölüm emri

iptali

Bu ikili bağlanma normaldir ve tüm sağlıklı canlılarda olur

Anormal hücrelerde MHC sınıf I molekülü yoktur ya da değişikliğe uğramıştır- ölüm emri

iptal edilemez- apoptozis başlar

Bazı bakteri, mantar ve protoozoonlar fagositoza dirençlidirler !!!!

Bu tür mikroorganizmalar için “makrofaj aktivasyonu” önemli

Makrofaj Aktivasyonu

APC ya da infekte makrofaj tarafından MHC sınıf II ile

Th 1 hücrelere antijen sunumu

Th1 hücrelerden sitokin salınımı (IFN-gama ve TNF-alfa)

Makrofaj aktivasyonu

Antijenin özelliği, APC nin salgıladığı sitokine bağlı (IL-12)

Makrofaj aktivasyonu

Sitokin sentezi artar

MHC sınıf II sentezi artar

Membran aktivitesi artar

Pseudopod oluşturma yeteneği artar

Pinositoz yeteneği artar

Hücre içi öldürme kapasitesi artar

http://highered.mheducation.com/sites/0072507470/student_view0/chapter22/animation__cytotoxic_t-cell_activity_against_target_cells__quiz_1_.html

http://outreach.mcb.harvard.edu/animations/cellmediated.swf

http://highered.mheducation.com/sites/0072507470/student_view0/chapter22/animation__the_immune_response.html