· ich ÚtmutatÓk (2) quality of biotechnological products q5a viral safety evaluation of...

11

GyGyóógyszerstabilitgyszerstabilitáás fogalmas fogalma éés jelents jelentőősséégegeStabilitStabilitáásvizsgsvizsgáálatok klatok köövetelmvetelméényrendszereinyrendszerei..

StabilitStabilitáásjelzsjelzőő vizsgvizsgáálati mlati móódszerek validdszerek validáálláássaa..StabilitStabilitáási szempontoksi szempontok..

A vizsgA vizsgáálatok eredmlatok eredméényeinek kinyeinek kiéértrtéékelkeléésese

BerBeréényinyi VilmosVilmos

BerBeréényinyi VilmosVilmosvegyvegyéész, analitikai ksz, analitikai kéémiai szakmmiai szakméérnrnöök, akkreditk, akkreditááltlt EOQEOQ--minminőőssééggüügyigyi

rendszermenedzser, regisztrrendszermenedzser, regisztráált vezetlt vezetőő felfelüülvizsglvizsgáállóó

TelefonTelefon éés fax:s fax:0606--3333--319319--117117

EE--mail:mail: infoinfo@@wilwil--zone.huzone.huMobil: 06Mobil: 06--7070--380380--6767--6868

www.wilwww.wil--zone.huzone.hu

2

WIL-ZONE TANÁCSADÓ IRODA

MinMinőőssééggüügyi rendszerek felkgyi rendszerek felkéészszííttéése,se, auditjaauditjaVezetVezetéésisi--SzervezetfejlesztSzervezetfejlesztéésisi tantanáácsadcsadáássDokumentDokumentáácicióós rendszereks rendszerekGyGyóógyszeripari mingyszeripari minőősséégbiztosgbiztosííttáás tans tanáácsadcsadáássProjektfelProjektfelüügyeletgyeletValidValidáálláás: tervek, jelents: tervek, jelentéések,sek, éértrtéékelkelééseksekStatisztikai megoldStatisztikai megoldáások, SPC,sok, SPC,minminőősséégtechnikgtechnikáákkISO 9001, ISO 17025, GMP, GLPISO 9001, ISO 17025, GMP, GLP

33

Dr.Dr. BlazicsBlazics GyulaGyulaFF--KK--gygyóógyszerellengyszerellenőőrzrzéésisi ééss

gygyóógyszertechnolgyszertechnolóógus szakgygus szakgyóógyszergyszeréészsz

PannonpharmaPannonpharmaGyGyóógyszergygyszergyáárr

MinMinőősséégbiztosgbiztosííttáási Igazgatsi IgazgatóóTelefon: 06Telefon: 06--7272--566566--750750

Fax: 06Fax: 06--7272--566566--751751EE--mail:mail: blazics.gyblazics.gy@@pannonpharma.hupannonpharma.hu

3

444W I L - Z O N E T A N Á C S A D Ó I R O D A

55

A STABILITA STABILITÁÁSSnn FOGALMAFOGALMA

ll MINMINŐŐSSÉÉGI SZEMPONTBGI SZEMPONTBÓÓLL„„aa gygyóógyszergyszer azonazon tulajdonstulajdonsáágainakgainaköösszesssszesséégege amelyamely aafelhasznfelhasznáálhatlhatóóssáágigi ididőőtartamtartam alattalattmindvmindvéégiggig jellemzjellemzőő......““

ll JOGI/ERKJOGI/ERKÖÖLCSI/GAZDASLCSI/GAZDASÁÁGIGI„„aa forgalombahozforgalombahozóókk felelfelelőősssséégege,,hogyhogy aa kkéészszíítmtméénynyüükk aa lejlejááratirati ididőőnnbelbelüüll megfelelmegfelelőő legyenlegyen…”…”

66

A STABILITA STABILITÁÁS MEGITS MEGITÉÉLLÉÉSE I.SE I.

1./ FIZIKAI SZEMPONTOK1./ FIZIKAI SZEMPONTOK-- szszíínn-- szagszag-- íízz-- éépspséégg: pl.: pl. tablettatabletta -- lehetlehet ttöörröötttt,,repedtrepedt-- áállomllomáányny:: hhííg/sg/sűűrrűű> ORGANOLEPTIKUS> ORGANOLEPTIKUS

JELLEMZJELLEMZŐŐKK

77

A STABILITA STABILITÁÁS MEGITS MEGITÉÉLLÉÉSE II.SE II.

2./ K2./ KÉÉMIAI SZEMPONTOKMIAI SZEMPONTOK

ll hathatóóanyaganyagll egyesegyes segsegéédanyagokdanyagok

3./ BIOL3./ BIOLÓÓGIAI SZEMPONTOKGIAI SZEMPONTOKll ““tiszta/steriltiszta/steril””ll hathatáásos/nemsos/nem hathatáásossos

88

A STABILITA STABILITÁÁS FAJTS FAJTÁÁI I.I I.

1./ FIZIKAI STABILIT1./ FIZIKAI STABILITÁÁSS““eredetieredeti fizikaifizikai tulajdonstulajdonsáágaigai nenevvááltozzanakltozzanak””

2./ K2./ KÉÉMIAI STABILITMIAI STABILITÁÁSS““aa kkéészszíítmtméénybennyben lléévvőőhathatóóanyagokanyagok ééss egyesegyes fontosfontossegsegéédanyagokdanyagok kkéémiailagmiailagvvááltozatlanokltozatlanok maradjanakmaradjanak ééssmennyismennyisééggüükk maradjonmaradjon aamegengedettmegengedett hathatáárréértrtéékekkek kköözzöötttt””>SPECIFIK>SPECIFIKÁÁCICIÓÓ

99

A STABILITA STABILITÁÁS FAJTS FAJTÁÁI II.I II.

3./ MIKROBIOL3./ MIKROBIOLÓÓGIAI STABILITGIAI STABILITÁÁSS““eredetieredeti mikrobiolmikrobiolóógiaigiai ststáátuszatusza nenevvááltozzonltozzon,, vagyvagy aa megengedettmegengedettlimitlimit alattalatt maradjonmaradjon””““aa tarttartóóssííttóószerekszerek<PRESERVATIVE ><PRESERVATIVE > mennyismennyiséégegeaa megengedettmegengedett hathatáárréértrtéékekkekkköözzöötttt vvááltozhatltozhat--PhPh HgVIIHgVII / Ph/ Ph EurEur::I, II, III/A, III/B, IV/A, IV/BI, II, III/A, III/B, IV/A, IV/B

1010

A STABILITA STABILITÁÁS FAJTS FAJTÁÁI III.I III.

4./ TER4./ TERÁÁPIPIÁÁS STABILITS STABILITÁÁSS

““aa kkéészszíítmtméényny terteráápipiááss hathatáásasavvááltozatlanltozatlan maradjonmaradjon””

5./ TOXIKOL5./ TOXIKOLÓÓGIAI STABILITGIAI STABILITÁÁSS

““aa kkéészszíítmtméényny toxicittoxicitáásisi éértrtéékeke nenevvááltozzonltozzon””

1111

GMPGMP -- MagyarorszMagyarorszáágongonnn A Helyes GyA Helyes Gyóógyszergygyszergyáártrtáásisi

Gyakorlat (GMP) irGyakorlat (GMP) iráányelveinyelveinn A hatA hatáályos eurlyos euróópai irpai iráányelvnyelv

((EudralexEudralex VolumeVolume IV)IV) fordfordííttáásasann 2. verzi2. verzióó 2006. m2006. máájus 2.jus 2.nn „„Az emberi alkalmazAz emberi alkalmazáásra kersra kerüüllőő

gygyóógyszerek gygyszerek gyáártrtáássáának szemnak szeméélyilyiéés ts táárgyi feltrgyi feltéételeirteleirőől" cl" cíímműű 44/2005.44/2005.(X.(X. 19.)19.) EEüüMM rendelethezrendelethez

nn 6. Fejezet6. Fejezet MINMINŐŐSSÉÉGG--ELLENELLENŐŐRZRZÉÉSS

1212

TermTerméék kk köövetvetőő stabilitstabilitáásisiprogramprogram

nn A forgalomba hozatalt kA forgalomba hozatalt köövetvetőőenen aagygyóógyszerek stabilitgyszerek stabilitáássáát megfelelt megfelelőőprogram szerint folyamatosanprogram szerint folyamatosanmonitorozni kellmonitorozni kell..

nn Ez alapjEz alapjáán bn báármely, forgalombanrmely, forgalombanlléévvőő csomagolcsomagoláási egyssi egysééggformulformuláálláássáárara visszavezethetvisszavezethetőőstabilitstabilitáási problsi problééma kimutathatma kimutathatóó (pl.(pl.a szennyeza szennyezőőddéés szintjs szintjééneknekvvááltozltozáása, kioldsa, kioldóóddáási profil)si profil)

1313


nn A folyamatos stabilitA folyamatos stabilitáásisiprogram cprogram céélja, hogy alja, hogy atermtermééket a lejket a lejáárati ideje (rati ideje (shelfshelflifelife) v) vééggééig monitorozzig monitorozzáák,k, ééssmegmegáállapllapíítstsáák, hogy az elk, hogy az előőíírtrtttáárolroláási ksi köörrüülmlméények knyek köözzöött att atermterméék megfelel, illetve megk megfelel, illetve megfog felelni a minfog felelni a minőősséégigikköövetelmvetelméényeknek.nyeknek.

1414


nn A gyA gyóógyszereketgyszereket ááltalltaláában aban attöörzskrzsköönyvben engednyvben engedéélyezettlyezettcsomagolcsomagoláási formsi formáábanbanvizsgvizsgááljljáák, de meg kell fontolni azk, de meg kell fontolni azöömlesztett (mlesztett (bulkbulk) term) terméékk éés azs azintermedierintermedier--termterméékek vizsgkek vizsgáálatlatáánaknakprogramba vprogramba véételteléét is.t is.

nn A stabilitA stabilitáásvizsgsvizsgáálati mintlati mintáákatkatolyan tartolyan tartáályokban kell tlyokban kell táárolni,rolni,amelyek szimulamelyek szimulááljljáák a kereskedelmik a kereskedelmiforgalmazforgalmazáásra alkalmazottsra alkalmazottcsomagolcsomagolóótarttartáályt.lyt.

1515


nn A folyamatos stabilitA folyamatos stabilitáási programrsi programróóllíírráásbelisbeli protokolltprotokollt kell kkell kéészszííteni.teni.

nn Az eredmAz eredméényeketnyeket jelentjelentéésbensben kellkellöösszefoglalni.sszefoglalni.

nn A folyamatos stabilitA folyamatos stabilitáási programbansi programbanhasznhasznáált berendezlt berendezééseket (tseket (tööbbek kbbek köözzöötttta stabilita stabilitááss--vizsgvizsgáálatilatikamrkamráákat)kat) kvakifikkvakifikáálnilni éésskarbantartanikarbantartani kell.kell.

nn A stabilitA stabilitáásvizsgsvizsgáálat sorlat soráán alkalmazottn alkalmazottvizsgvizsgáálati eljlati eljáárráásoknaksoknak validvalidááltnakltnak ééssstabilitstabilitáásra utalsra utalóóknak kell lenniknak kell lenniüükk

1616


nn A folyamatos stabilitA folyamatos stabilitáási program protokolljsi program protokolljáát kit kikell terjeszteni a lejkell terjeszteni a lejáárati idrati időő ((shelfshelf lifelife) v) vééggééig:ig:

nn a gya gyáártrtáási tsi téételek sztelek száámmáát hatt hatááserserőősssséégenkgenkéént,nt,illetve ha szilletve ha szüüksksééges, gyges, gyáártrtáási tsi téétel nagystel nagysáág szerint,g szerint,

nn a vonatkoza vonatkozóó fizikai, kfizikai, kéémiai, mikrobiolmiai, mikrobiolóógiaigiai ééssbiolbiolóógiai vizsggiai vizsgáálati mlati móódszereket,dszereket,

nn az elfogadaz elfogadáási ksi köövetelmvetelméényeket,nyeket,nn a vizsga vizsgáálati mlati móódszerekre vonatkozdszerekre vonatkozóó hivatkozhivatkozáásokat,sokat,nn A csomagolA csomagoláási egyssi egyséégek zgek záárráási msi móódjdjáának lenak leíírráássáát.t.nn A vizsgA vizsgáálati idlati időőkköözzööket (idket (időőpontokat).pontokat).nn A tA táárolroláási ksi köörrüülmlméények lenyek leíírráássáát (a termt (a terméékk

ccíímkmkééjjéén szerepln szereplőő ttáárolroláási ksi köörrüülmlméényekneknyeknekmegfelelmegfelelőő, hossz, hosszúú ididőőtartamtartamúú vizsgvizsgáálatokralatokravonatkozvonatkozóó ICH1 szabvICH1 szabváányt kell alkalmazni).nyt kell alkalmazni).

nn Minden lMinden léényeges informnyeges informáácicióót arra vonatkozt arra vonatkozóóan,an,hogy mi mhogy mi móódon kezeltdon kezeltéék, tk, táároltroltáák a mintk a mintáát at astabilitstabilitáási kamrsi kamráábbóól vall valóó kivkivéételtel éés a ms a méérréés ks köözzöött.tt.

nn EgyEgyééb, a termb, a terméékre jellemzkre jellemzőő paramparaméétereket.tereket.

1717


nn A gyA gyáártrtáási tsi téételek sztelek száámama éés as avizsgvizsgáálatok gyakorislatok gyakorisáága alapjga alapjáánnelegendelegendőő adatnak kell rendelkezadatnak kell rendelkezéésresreáállnia a trendanalllnia a trendanalíízishez.zishez.

nn Ha nincs indokolva az ettHa nincs indokolva az ettőől vall valóóelteltéérréés,s, kkéészszíítmtméényenknyenkéétt, minden, mindenhathatááserserőősssséégbgbőőll éés mindens mindenelselsőődleges csomagoldleges csomagoláási egyssi egyséégbgbőőll(ha indokolt)(ha indokolt) éévente legalvente legaláább egybb egygygyáártrtáási tsi téételt be kelltelt be kell áállllíítani atani astabilitstabilitáás vizsgs vizsgáálati programbalati programba(kiv(kivééve, ha nincs gyve, ha nincs gyáártrtáás azs az éévvfolyamfolyamáán).n).

1818


1.1. Azon kAzon kéészszíítmtméények esetnyek esetéén, melyeknn, melyeknéélla folyamatos stabilita folyamatos stabilitáás monitorozs monitorozááshozshozáállatkllatkíísséérleteket vrleteket véégeznek,geznek, éés nincss nincslehetlehetőősséég egyg egyééb,b, validvalidááltlt vizsgvizsgáálatilatieljeljáárráást alkalmazni, a vizsgst alkalmazni, a vizsgáálatoklatokgyakorisgyakorisáággáának megnak megáállapllapííttáássááhozhozkockkockáázatzat--haszon elemzhaszon elemzéés eredms eredméénynyéét ist isfigyelembe lehet venni.figyelembe lehet venni.

2.2. Amennyiben a protokollban tudomAmennyiben a protokollban tudomáányosannyosanalaláá tudjtudjáák tk táámasztani, kmasztani, küüllöönbnböözzőőcscsöökkentett mintavkkentett mintavéételi tervek, mteli tervek, máátrixoktrixok(ICH(ICH BracketingBracketing andand matrixingmatrixing design) isdesign) isalkalmazhatalkalmazhatóók.k.

1919


1.1. Bizonyos esetekben tovBizonyos esetekben továábbi gybbi gyáártrtáásisittéételeket is be kell bevonni ateleket is be kell bevonni atermterméékkkköövetvetőő stabilitstabilitáási programba.si programba.

2.2. PPééldldáául ha a gyul ha a gyáártrtáási vagy asi vagy acsomagolcsomagoláási eljsi eljáárráásban jelentsban jelentőőssvvááltoztatltoztatáás, vagy elts, vagy eltéérréés ts töörtrtéént.nt.

3.3. BBáármelyrmely áátdolgoztdolgozáási,si,visszadolgozvisszadolgozáási, vagysi, vagyvisszanyervisszanyeréési folyamatnsi folyamatnáál meg kelll meg kellgondolni, hogy elvgondolni, hogy elvéégezzgezzéék ak atermterméékkkköövetvetőő stabilitstabilitáási vizsgsi vizsgáálatokatlatokat

2020


1.1. Rendszerint a kereskedelmi cRendszerint a kereskedelmi cééllalllalgygyáártottrtott elselsőő hháárom gyrom gyáártrtáási tsi téételttelt kellkella stabilita stabilitáás vizsgs vizsgáálati tervbelati tervbebevenni, azbevenni, az úújraminjraminőőssííttéési,si,vagy lejvagy lejáárati idrati időőmegmegáállapllapííttáássáára.ra.

2.2. Azonban, ha az elAzonban, ha az előőzetes vizsgzetes vizsgáálatilatiadatok azt mutatjadatok azt mutatjáák, hogy ak, hogy agygyóógyszerhatgyszerhatóóanyag vanyag váárhatrhatóóananlegallegaláább kbb kéétt éévig stabil marad,vig stabil marad,hháárom gyrom gyáártrtáási tsi téételntelnéél kevesebb isl kevesebb iselegendelegendőő..

2121


1.1. A rA röövid eltarthatvid eltarthatóóssáági idejgi idejűűgygyóógyszerhatgyszerhatóóanyagokatanyagokatgyakrabban kell vizsggyakrabban kell vizsgáálni.lni.

2.2. PPééldldáául azoknul azoknáál al abiotechnolbiotechnolóógiai/biolgiai/biolóógiaigiai ééssmmáás gys gyóógyszerhatgyszerhatóóanyagoknanyagoknáál,l,amelyek egyamelyek egy ééves, vagy annves, vagy annáállrröövidebb eltarthatvidebb eltarthatóóssáággalggalrendelkeznek, stabilitrendelkeznek, stabilitáás vizsgs vizsgáálatilatimintmintáákat havonta kell vennikat havonta kell venni ééssvizsgvizsgáálni az elslni az elsőő hháárom hrom hóónapban,napban,majd azt kmajd azt köövetvetőően hen háárom hrom hóónaposnaposididőőkköözzöönknkéént.nt.

2222

ICH=USA+EU+JapICH=USA+EU+Japáánn……

•• InternationalInternational ConferenceConference ononHarmonisationHarmonisation ofof TechnicalTechnicalRequirementsRequirements forfor RegistrationRegistrationofof PharmaceuticalsPharmaceuticals forfor HumanHumanUseUse (ICH)(ICH) -- GENFGENF

•• 6 konferencia6 konferenciaICH6, Osaka, Japan, November 2003ICH5, San Diego, USA, November 2000ICH4, Brussels, Belgium, July 1997ICH3, Yokohama, Japan, November 1995ICH2, Orlando, USA, October 1993ICH1, Brussels, Belgium, November 1991

2323

HARMONIZATION TOPICSHARMONIZATION TOPICS

nn QQ -- QualityQualitynn SS -- Safety (preclinical)Safety (preclinical)nn EE -- Efficacy (clinical safety andEfficacy (clinical safety and

efficacyefficacy inin vivovivo,, inin vitrovitro))nn MM -- MultiMulti--disciplinarydisciplinary

ll MedDRAMedDRA

ll ESTRIESTRI

ll CTDCTD

2424

ICHICH TTÉÉMAKMAKÖÖRRÖÖKK

nn Q1Q1 StabilityStabilitynn Q2Q2 AnalyticalAnalytical MethodMethod ValidationValidationnn Q3Q3 ImpuritiesImpuritiesnn Q4Q4 [Pharmacopeia][Pharmacopeia]nn Q5Q5 Biotechnological/BiologicalBiotechnological/Biological

productsproductsnn Q6Q6 SpecificationsSpecificationsnn Q7Q7 GMPsGMPsnn M4M4 Common TechnicalCommon Technical

DocumentDocument

2525

ÚÚJJ ICICH TH TÉÉMAKMAKÖÖRRÖÖKK

nn Q8Q8PharmaceuticalPharmaceuticalDevelopmentDevelopment

nn Q9Q9RiskRisk ManagementManagement

2626

ICICHH ÚÚTMUTATTMUTATÓÓK (1)K (1)Good Manufacturing Practice

Q7

Good Manufacturing Practice Guide for ActivePharmaceutical Ingredients

Specifications

Q6A

Specifications : Test Procedures and AcceptanceCriteria for New Drug Substances and New DrugProducts : Chemical Substances (includingDecision Trees)

Q6B

Specifications : Test Procedures and AcceptanceCriteria for Biotechnological/BiologicalProducts

2727

ICICHH ÚÚTMUTATTMUTATÓÓKK (2)(2)Quality of Biotechnological Products

Q5A Viral Safety Evaluation of BiotechnologyProducts Derived from Cell Lines of Human orAnimal Origin

Q5B Quality of Biotechnological Products : Analysisof the Expression Construct in Cells Used forProduction of r-DNA Derived Protein Products

Q5C Quality of Biotechnological Products : StabilityTesting of Biotechnological/Biological Products

Q5DDerivation and Characterisation of CellSubstrates Used for Production ofBiotechnological/Biological Products

Q5E Comparability of Biotechnological/BiologicalProducts Subject to Changes in their ManufacturingProcess

2828

ICICHH ÚÚTMUTATTMUTATÓÓK (3)K (3)

Pharmacopoeias

Q4 Pharmacopoeias

Q4A Pharmacopoeial Harmonisation

Q4B Regulatory Acceptance of Analytical Procedures

and/or Acceptance Criteria (RAAPAC)

2929


ImpuritiesQ3A(R1) Impurities in New DrugSubstancesQ3B(R2) Impurities in New Drug ProductsQ3C(R3) Impurities: Guideline for ResidualSolvents

3030


Analytical ValidationQ2(R1)New title: Validation of Analytical Procedures: Textand Methodology

Previously: Text on Validation of AnalyticalProceduresValidation of Analytical Procedures:

Methodology (in Q2(R1))

3131


Stability

Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances

and Products (Second Revision)

Q1B Stability Testing : Photostability Testing of New

Drug Substances and Products

Q1C Stability Testing for New Dosage Forms

Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability

Testing of Drug Substances and Products

Q1E Evaluation of Stability Data

Q1F Stability Data Package for Registration

Applications in Climatic Zones III and IV

3232

Common Technical Document

3333

A STABILITA STABILITÁÁSVIZSGSVIZSGÁÁLATOKLATOKCCÉÉLJA:LJA:

nn BizonyBizonyííttéékot szolgkot szolgááltatni arra, hogyltatni arra, hogyegy adott gyegy adott gyóógyszergyszer--alapanyag,alapanyag,vagy kvagy kéészszíítmtméényny minminőősséége hogyange hogyanvvááltozik az idltozik az időőbenben a ka köörnyezetirnyezetifeltfeltéételek (htelek (hőőmméérsrsééklet, nedvessklet, nedvesséég,g,fféény) vny) vááltoztatltoztatáássáárara

nn AzAz úújravizsgjravizsgáálatilati éés lejs lejáárati idrati időők,k,illetve tilletve táárolroláási msi móód meghatd meghatáározrozáásasa

nn (a gyors(a gyorsíított stabilittott stabilitáás rs réévvéén) an) abomlbomláás felgyorss felgyorsííttáása, a termsa, a terméékkviselkedviselkedééssééneknek predikcipredikcióójaja a teljesa teljeslejlejáárati idrati időőbenben

DefiníciókKompatibilitás A gyártástechnológia, a vizsgálat

vagy a mindennapi használat során azösszetevők összeférhetőek, közöttüknem lép fel a minőséget rontókölcsönhatás

Stabilitás Meghatározott időn belül aminőségi és mennyiségi paraméterekaz előírásokban meghatározottértékeknek megfelelnek

Káros következmények:• hatóanyag-tartalom csökken• hatóanyag-hasznosulás megváltozik• a bomlástermék nem ismert, toxikus• külső jegyek romlanak

SStabilittabilitáásvizsgsvizsgáálatilati szempontokszempontoknn JJóóvvááhagyott tervhagyott terv (proto(protokkolol)), minta, minta--mmééretekkel,retekkel,

tesztekkel, idtesztekkel, időőpontokkalpontokkalnn MegfelelMegfelelőő, stabilit, stabilitááss--jelzjelzőő, specifikus m, specifikus móódszerekdszerek

alkalmazalkalmazáásasann A valA valóós csomagols csomagolóóanyagbananyagbannn KellKellőő szszáámmúú gygyáártrtáási tsi téétel (3)tel (3)nn GyorsGyorsíított vizsgtott vizsgáálatoklatoknn ÍÍrott jegyzrott jegyzőőkköönyvnyv (report)(report)nn MINTAVMINTAVÉÉTEL kTEL kéérdrdééseiseinn VIZSGVIZSGÁÁLAT kLAT kéérdrdéései (tsei (töömegmmegméérleg!)rleg!)nn SPECIFIKSPECIFIKÁÁCICIÓÓ kkéérdrdééseiseinn FELHASZNFELHASZNÁÁLLÓÓI STABILITI STABILITÁÁSS

SStabilittabilitáásvizsgsvizsgáálatilati szempontokszempontoknn KKéémiai szempontokmiai szempontoknn Fizikai szempontokFizikai szempontoknn BiolBiolóógiaigiai--mikrobiolmikrobiolóógiai szempontokgiai szempontoknn ((AntioxidAntioxidáánsns ééss prezervatprezervatíívv tartalom)tartalom)nn (Nedvess(Nedvesséég)g) ÝÝ -- ßßnn (CO(CO22))nn OldOldóószermaradszermaradéékk……nn gygyóógyszermingyszerminőősséégg--gygyóógyszerbiztonsgyszerbiztonsáágg--

gygyóógyszerhatgyszerhatáásosssossáág/hatg/hatéékonyskonysáággnn FelszabadFelszabadííttáásisi éés lejs lejáárati idrati időőpontokban apontokban a

specifikspecifikáácicióó vvááltozhat a stabilitltozhat a stabilitáásvizsgsvizsgáálatlatalapjalapjáánn (f(főőleg aleg a prezervatprezervatíívv tekintettekintetéében)ben)

3737

GYGYÓÓGYSZERFORMGYSZERFORMÁÁT JELLEMZT JELLEMZŐŐSTABILITSTABILITÁÁSI SZEMPONTOK I.SI SZEMPONTOK I.--KKÉÉSZTERMSZTERMÉÉKK--

1./1./ OLDATOKOLDATOKssűűrrűűsséégg,, cseppszcseppszáámm,, kkéémhatmhatááss

2./2./ EMEMÚÚLZILZIÓÓKKhomogenithomogenitááss--rediszpergrediszpergáálhatlhatóóssáágg

3./ SZUSZPENZI3./ SZUSZPENZIÓÓKKszemcsemszemcsemééretrethomogenithomogenitááss--rediszpergrediszpergáálhatlhatóóssáágg

3838

GYGYÓÓGYSZERFORMGYSZERFORMÁÁT JELLEMZT JELLEMZŐŐSTABILITSTABILITÁÁSI SZEMPONTOK II.SI SZEMPONTOK II.--KKÉÉSZTERMSZTERMÉÉKK--

4./4./ SZIRUPOKSZIRUPOKssűűrrűűsséégg,, szemcsemszemcsemééretret

((szuszp.szirupokszuszp.szirupok))5./5./ AEROSZOLOKAEROSZOLOK

szivsziváárgrgáás,kifuvathats,kifuvathatóómennyismennyiséég/adagg/adag,, belsbelsőő nyomnyomááss,,permetsugpermetsugáárr

6./ SZEMCSEPPEK6./ SZEMCSEPPEKcseppsz.,viszkozitcseppsz.,viszkozitááss,, izotoniaizotonia,,

ozmozisnyomozmozisnyomááss kkéémhatmhatááss

3939

GYGYÓÓGYSZERFORMGYSZERFORMÁÁT JELLEMZT JELLEMZŐŐSTABILITSTABILITÁÁSI SZEMPONTOK III.SI SZEMPONTOK III.--KKÉÉSZTERMSZTERMÉÉKK--

7./ INJEKCI7./ INJEKCIÓÓKK--ttööltettltettéérfogat,pHrfogat,pH,,

szuszp.injszuszp.inj.:.: szemcsemszemcsemééretret--porampullporampulláákk:: oldoldóóddááss,,

8./8./ KENKENŐŐCSCSÖÖKKhomogenithomogenitáás,konzisztencias,konzisztencia

((viszkozitviszkozitááss,, penetrometerpenetrometer fokfok),),kenkenőőcscs ttíípusapusa,, vvíízszzszáámm--szuszpenziszuszpenzióóss k.:szemcsemk.:szemcsemééretret

9./ V9./ VÉÉGBGBÉÉLKLKÚÚPO/HPO/HÜÜVELYGOLYVELYGOLYÓÓKKoldoldóóddáás/megolvads/megolvadááss

4040

GYGYÓÓGYSZERFORMGYSZERFORMÁÁT JELLEMZT JELLEMZŐŐSTABILITSTABILITÁÁSI SZEMPONTOK IV.SI SZEMPONTOK IV.--KKÉÉSZTERMSZTERMÉÉKK--

10./ POROK10./ POROK--GRANULGRANULÁÁTUMOKTUMOKttéérfogattrfogattöömegmeg,, szemcsemszemcsemééretret,,

dezintegrdezintegráácicióó11./ KAPSZUL11./ KAPSZULÁÁKK

dezintegrdezintegráácicióó,, hathatóóanyaganyag kioldkioldóóddááss12./ TABLETT12./ TABLETTÁÁKK

dezintegrdezintegráácicióó,, kopkopááss,,kioldkioldóóddáás/disszols/disszolúúcicióó,,

hathatóóa.tabletta.tablettáánknkééntintiegysegyséégessgesséégege/C/CUU

4141

HATHATÓÓANYAGOT JELLEMZANYAGOT JELLEMZŐŐSTABILITSTABILITÁÁSI SZEMPONTOKSI SZEMPONTOK--KKÉÉSZTERMSZTERMÉÉKK--

HATHATÓÓANYAGANYAG““ mennyismennyiséégege legfeljebblegfeljebb 10 %10 %--alal

cscsöökkenhetkkenhet””

BOMLBOMLÁÁSTERMSTERMÉÉKK““aa bomlbomláástermsterméékk nemnem lehetlehet toxikustoxikus””““öösszessszes bomlbomlááktermkterméékk mennyismennyiséégege

legfeljebblegfeljebb 11--2 %2 % lehetlehet””““egyediegyedi bomlbomláástermsterméékk mennyismennyiséégege 0.10.1--

0.20.2--1.01.0 %% lehetlehet””

4242

MIKORMIKOR VVÉÉGZGZÜÜNKNKSTABILITSTABILITÁÁSVIZSGSVIZSGÁÁLATOT I.LATOT I.

1./ FEJLESZT1./ FEJLESZTÉÉSEK SORSEK SORÁÁNN-- koraikorai: a: a formulformuláácicióó sorsoráánn, a human, a human

I.I. ffááziszisúú vizsgvizsgáálatoklatok megkezdmegkezdéésese elelőőtttt-- aa formulformuláácicióó vvééggéénn -- ““kkéésztermszterméékk

igazoligazoláásrasra””--termterméékk--csomagolcsomagolóóanyaganyag

kköölcslcsöönhatnhatáássáánaknak//megfelelmegfelelőőssééggééneknek vizsgvizsgáálatalata

--alapanyag/hatalapanyag/hatóóanyaggyanyaggyáártrtáásbansban

4343

MIKORMIKOR VVÉÉGZGZÜÜNKNKSTABILITSTABILITÁÁSVIZSGSVIZSGÁÁLATOT II.LATOT II.

2./ REGISZTR2./ REGISZTRÁÁCICIÓÓ /T/TÖÖRZSKRZSKÖÖNYVEZNYVEZÉÉSSUTUTÁÁNN -- FHE MFHE MÓÓDOSDOSÍÍTTÁÁS ESETS ESETÉÉNN

2.12.1 gygyáártrtóóhelyvhelyvááltozltozááss ((stabilitstabilitááss/valid/validáálláás)s)2.22.2 hathatóóanyagbeszanyagbeszáállllííttóó vvááltozltozááss2.32.3 hathatóóanyaganyag specifikspecifikááccóójjáánaknak vvááltozltozáásasa2.42.4 öösszetsszetéételtel vvááltozltozááss ((segsegéédanyagokdanyagok))

2.52.5 csomagolcsomagolóóanyaganyag (primer)(primer) vvááltozltozááss

Drug substance ImpurityDrug substance ImpurityThresholdsThresholds

ICH Q3A guideline specifies the thresholdsICH Q3A guideline specifies the thresholdsforfor reportingreporting,, identificationidentification andand qualificationqualificationof anyof any new impuritiesnew impurities observed in the laterobserved in the laterstages of development as follows:stages of development as follows:

Maximum DailyDose (1)

ReportingThreshold (2,3)

IdentificationThreshold (3)

QualificationThreshold (3)

< 2g/day 0.05% 0.10% or 1.0 mgper day intake(whichever islower)

0.15% or 1.0 mgper day intake(whichever islower)

> 2g/day 0.03% 0.05% 0.05%(1) The amount of drug substance administered per day.(2) Higher reporting thresholds should be significantly justified.(3) Lower thresholds can be appropriate if the impurity is unusually toxic.

A STABILITA STABILITÁÁSVIZSGSVIZSGÁÁLATOK CLATOK CÉÉLJA:LJA:

nn BizonyBizonyííttéékot szolgkot szolgááltatni arra, hogy egyltatni arra, hogy egyadott gyadott gyóógyszergyszer--alapanyag, vagyalapanyag, vagykkéészszíítmtméényny minminőősséége hogyan vge hogyan vááltozik azltozik azididőőbenben, ha a k, ha a köörnyezeti feltrnyezeti feltéételektelek(h(hőőmméérsrsééklet, nedvessklet, nedvesséég, fg, féény)ny)vvááltoztatltoztatáássáárara

nn AzAz úújravizsgjravizsgáálatilati éés lejs lejáárati idrati időők, illetvek, illetvettáárolroláási msi móód meghatd meghatáározrozáásasa

nn (a gyors(a gyorsíított stabilittott stabilitáás rs réévvéén) a bomln) a bomláássfelgyorsfelgyorsííttáása, a termsa, a terméék viselkedk viselkedééssééneknekpredikcipredikcióójaja a teljes leja teljes lejáárati idrati időőbenben

•Legalább 3 gyártási tétel teljes vizsgálatát jelenti•Legalább pilot (kisüzemi-félüzemi) méretű gyártás legyen, egylehet kisebb is, ha készítmény-stabilitásról van szó (a gyártásiméret egytizede, de minimum 100 000)•Az előállítás módja (pl. szintézisút, formulálási technika)egyezzen meg a nagyüzemi gyártáséval•Minőségparaméterei jellemezzék a majdani termék jellemzőit•Csomagolóanyagai az eredeti termék-csomagolássalharmonizáljanak•Ha lehet, a készítmény 3 tétele más-más hatóanyag-gyártásból(forrásból?) származzon•Minden hatáserősségre és kiszerelési formára el kell végezni,ha nincsen könnyítő vizsgálati terv•Minden, egyéb korábbi stabilitásvizsgálatot figyelembe kellvenni, mint információt 47

Előzetes stabilitásvizsgálat

Ha a lejárati/újravizsgálati idő 12 hónapnál nemrövidebb, akkor a normál tárolással

• 3 hónapos rendszerességgel az első évben,• hat hónaponként a második évben és• évente ezt követően

Ha a lejárati/újravizsgálati idő 12 hónapnál nemrövidebb, akkor a gyorsított tárolással

• Legalább 3 időpontban (kezdő és végső pontban is)• Legalább 6 hónapig

Közbenső tárolásra van szükség, ha a gyorsított tárolásúmintáknál „jelentős változás” áll be

• Legalább 4 időpontban (kezdő és végső pontban is)• Legalább 12 hónapig 48

Előzetes stabilitásvizsgálati ütemezés

•Hatósági beadás: minimum 6-12 hónapos adatok kellenek•Tárolási utasítás (a csomagoláson pl.)

Követő stabilitásvizsgálat

•Változások esetén•Évente legalább egy gyártási tétel esetén•Deviációk esetén•OOS esetén

49

Egyéb szempontok és követőtevékenységek

Az előzetes stabilitásvizsgálat megbízhatóságátmeghatározza a gyártás megbízhatósága, a termék minőségiparamétereinek szórása, szóródása (varianciája)

50

TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK

51


Záró, vagy félig áteresztő csomagolásban lévőtermékek esetén:

52


53


IQ-OQ

Megelőző karbantartás

Képzés

Kalibrált, de legalábbis visszavezethetőmérőműszerek

Folyamatos monitorozás

Regisztrátumok

Vészjelző

SOP-ok (nyitás, deviációk, felügyelet)

„Disaster Plan”

54

FÉNYSTABILITÁS2 részből áll: Kényszerített bomlási teszt + igazoló vizsgálat (1 sarzs!)

A besugárzó fény spektrumát ismerni kell

Hatóanyagra, csomagolatlan, primer és szekunder csomagolóanyagbanlévő termékre is, ha lényeges lehet

Sötét kontroll szerepe! (pl. fénytől védett csomagolásban)

Hideg fehér fluoreszcens lámpa + látható és UV-fény, illetve Xenon-lámpa,fém-halid lámpa

D65 (ISO 10977) / ID65

jelentős 320 nm alatti fényt nagy részében ki kell szűrni

Közeli UV fluoreszcens lámpa 320-400 nm

1.2 millió lux-óránál nem nagyobb expozíció történjen és a közeli UV-energia összességében ne halaja meg a 200 wattóra/m2-t

SST: 2%-os kinin-HCl-dihidrát (USP) abszorbancia-méréssel 400 nm-en

55

FÉNY-STABILITÁS

56

„JELENTŐS VÁLTOZÁS”Alapanyagokra

•ha a specifikációt nem teljesíti

Készítményekre

•5% hatóanyagtartalom-vesztés

•Bármelyik bomlástermék tekintetében nem teljesíti akövetelményt

•Megjelenés, fizikai paraméterek specifikációi nemteljesülnek (lehetnek kivételek)

•A pH kiesik a tűrésmezőből

•A kioldódás nem megfelelő a 12 teszt után

•5%-os vízvesztés a szemipermeábilis csomagolás esetén

•Négy klimatikus zóna (I.-IV.) Grimm szerint•Európa, Japán, USA: kb. azonos tulajdonságokkalrendelkezik (I.-II. zóna)•Az ICH területei között ezért a vizsgálatok kölcsönösenmegfeleltethetők•A vizsgálati körülményeket ennek megfelelően állítottákbe•Van guideline a III. és IV. zónára is•„átlagos kinetikus hőmérséklet”: magasabb, mint azátlagos hőmérséklet, figyelembe veszi az Arrhenius-összefüggést

57

Klimatikus szempontok

• Könnyített vizsgálati elrendezések, elsősorban akészítményekre vonatkozóan• Hatáserősségre, csomagolási méretre, összetételre,töltettömegre, kiszerelési egységre, stb mintkisérlettervezési faktorokra nézve változtatottkészítmények• A döntés bizonytalansága nagyobb lesz!•Bracketing: csak a szélsőket ellenőrzik mindenidőpontban, a középsőket nem•Matrixing: minden erősséget nézzük, de nemmindegyiket minden egyes időpontban (minél több afaktor, annál nagyobb redukció lehetséges, de csak hakicsi a variancia)

58

Matrixing és bracketing

59

Bracketing

60

Matrixing (1)

61

Matrixing (2)

62

Matrixing (3)

ÉÉrtrtéékelkelééssnn TTááblbláázatoszatosnn GrafikusGrafikusnn LeLeíírróónn MagyarMagyaráázzóónn Teljes kTeljes köörrűűenennn ÉÉrtrtéékelvekelvenn FigyelmbeFigyelmbe vvééve a mve a méérréésisi

éés folyamatbelis folyamatbelibizonytalansbizonytalansáágot, azgot, azesetlegesen alkalmazottesetlegesen alkalmazottcscsöökkentett elrendezkkentett elrendezéést isst is

nn ExtrapolExtrapoláácicióókk

nn NulladrendNulladrendűű kinetikkinetikááttttéételezztelezzüünk felnk fel

nn RegressziRegresszióós anals analííziszisnn TTöömegmmegméérleg?rleg?nn Javasolt lejJavasolt lejáárati idrati időő

meghatmeghatáározrozáásasann WorstWorst casecase

feltfeltéételeztelezéésselsselnn AA longlong--termterm stabilitstabilitáásisi

adatok az iradatok az iráányadnyadóóakak

63

ÉÉrtrtéékelkeléés: ls: leeíírróó statisztikstatisztikáákknn aa mintaminta elemszelemszáámama

((mintanagysmintanagysáágg))nn maximummaximumnn minimumminimumnn mintaterjedelemmintaterjedelemnn szszáámtanimtani áátlagtlagnn szszóórrááss ((tapasztalatitapasztalati

szszóórrááss))nn varianciavariancia ((tapasztalatitapasztalati

szszóórráásnsnéégyzetgyzetnn varivariáácicióóss koefficienskoefficiens

nn rendezettrendezett mintamintann kvantilisekkvantilisek

·· medimediáánn·· kvartilisekkvartilisek·· percentilisekpercentilisek

nn mmóóduszdusznn kronolkronolóógikusgikus áátlagtlagnn mozgmozgóó áátlagtlagnn ferdesferdeséég, torzultsg, torzultsáággnn konfidenciakonfidencia--

intervallumokintervallumok64

ÉÉrtrtéékelkeléés: vs: vááltozltozóó paramparamééterekterek

65

Jóslási és konfidencia-sáv

Y

X

Jóslási sáv Yiegyedi értékeire

Xi

Y átlagáravonatkozókonfidencia-intervallum

Yi = b0 + b1XiÙ

X

FelszabadFelszabadííttáási bomlsi bomláástermsterméékk--specifikspecifikáácicióómeghatmeghatáározrozáása stabilitsa stabilitáási adatok rsi adatok réévvéénn

Reducedshelf life

Maximumshelf lifeSpecification limit

0 24 months

Initial level

TovTováábbi mbbi móódszerekdszereknn EgymintEgymintáás ts t--prpróóbaba

ll SzennyezettsSzennyezettséég mg méértrtééke adott hatke adott hatáár alattr alatt

nn KKéétminttmintáás ts t--prpróóbaball VVááltoztatltoztatáás els előőttitti éés uts utááni eredmni eredméényeknyek öösszehasonlsszehasonlííttáásasa

nn PPááros tros t--prpróóbaball VVéégeredmgeredméényny éés IPCs IPC--eredmeredméényny öösszehasonlsszehasonlííttáásasa

ppááronkronkééntnt

nn FF--prpróóbaball bizonyos parambizonyos paramééter szter szóórráása egy adott hatsa egy adott hatáárréértrtéék alattk alatt

nn VarianciaVariancia--analanalííziszisll Csoportok, gCsoportok, géépek, mpek, műűszakok kszakok köözzöötti egyeztti egyezőősséégg 67

SzabvSzabváányos megoldnyos megoldáások (1)sok (1)

68


69


nn FeltFeltéételeztelezéés: Nulla rends: Nulla rendűű kinetikakinetikall KioldKioldóóddáás, pH, mikrs, pH, mikró…ó…

nn AlapvetAlapvetőő: a gy: a gyáártrtáásisi éés analitikai bizonytalanss analitikai bizonytalansáággismereteismerete

nn AnyagmAnyagméérlegrlegnn LLéépcspcsőőzeteszetes éértrtéékelkelééssnn RegressziRegresszióó, extrapol, extrapoláácicióó

ll VerifikVerifikáálni kell, hogy jlni kell, hogy jóó ––e a modelle a modellll 95%95%--os konfidenciaszintos konfidenciaszint

nn EgyszEgyszééllűű alsalsóó--felsfelsőőnn KKéétsztszééllűű alsalsóó--felsfelsőő

70


nn Egyfaktoros teljes tervek (sarzs)Egyfaktoros teljes tervek (sarzs)ll KKüüllöönn--kküüllöönn éértrtéékeljkeljüükkll EgyesEgyesíítjtjüük az adatokatk az adatokat éés egyks egykééntnt éértrtéékeljkeljüükk

nn ANCOVA: vanANCOVA: van ––e szignifike szignifikááns eltns eltéérréés az egyes sarzsoks az egyes sarzsokesetesetéén mutatkozn mutatkozóó meredeksmeredekséégek kgek köözzöött?tt?

nn TTööbbfaktoros teljes tervekbbfaktoros teljes tervekll KKüüllöönn--kküüllöönn éértrtéékeljkeljüükkll EgyesEgyesíítjtjüük az adatokatk az adatokat éés egyks egykééntnt éértrtéékeljkeljüükk

nn ANCOVA: vanANCOVA: van ––e szignifike szignifikááns eltns eltéérréés az egyes sarzsoks az egyes sarzsokesetesetéén mutatkozn mutatkozóó meredeksmeredekséégek kgek köözzöött?tt?

nn DOEDOE--éértrtéékelkelééss

71


nn HaHa bracketingbracketing--tervrtervrőőll van szvan szóó, akkor a sz, akkor a széélslsőőmintmintáákbkbóól kl köövetkeztetvetkeztetüünk:nk:ll ha mindkettha mindkettőő stabil, a kstabil, a köözzööttttüük lk léévvőő is az,is az,ll ha az egyik nem stabil, akkor annha az egyik nem stabil, akkor annáál neml nem

éértrtéékelhetjkelhetjüük stabilabbnak a kk stabilabbnak a köözzéépspsőőket sem!ket sem!nn HaHa mmáátrix tervrtrix tervrőőll van szvan szóó, akkor a lej, akkor a lejáárati idrati időő

rröövidebb leszvidebb leszll Ha nincsen kHa nincsen köölcslcsöönhatnhatáás a faktorok ks a faktorok köözzöött (egytt (egy

minta kminta kéépes reprezentpes reprezentáálni azlni az öösszes tsszes tööbbit)bbit)

72

74

Stressz teszt

ØSegít előállítani, és esetleg azonosítani a lehetségesbomlástermékeket

ØA molekulával szembeni tapasztalatokat gazdagítja

ØA használt minőségellenőrzési módszerekről ad felvilágosítást(stabilitásjelzésre alkalmas vagy nem) VALIDÁLÁS!

ØKészítményformától és az alapanyag jellegétől függ

ØElegendő egy gyártási tétel stresszelése

ØPl. 10 oC-os hőmérsékletemelés a gyorsított stabilitás hőfokáhozképest, több lépésben is…

ØPl. 75 % RH-nál magasabb páratartalom

ØPl. oxidáció, fotolízis, savi és bázikus roncsolás

ØKeletkezhet –e a normál és gyorsított tárolás során? Ha nem, akkorlényegtelen…

nn VALIDVALIDÁÁLLÁÁSSll ““A VALIDA VALIDÁÁLLÁÁS ANNAK MEGERS ANNAK MEGERŐŐSSÍÍTTÉÉSESE

(MEGVIZSG(MEGVIZSGÁÁLLÁÁSS ÉÉSS OBJEKTOBJEKTÍÍV IGAZOLV IGAZOLÁÁSS ÚÚTJTJÁÁN),N),HOGYHOGY A KONKRA KONKRÉÉT SZT SZÁÁNDNDÉÉKK SZERINTISZERINTIFELHASZNFELHASZNÁÁLLÁÁS SAJS SAJÁÁTOS KTOS KÖÖVETELMVETELMÉÉNYINYITELJESTELJESÜÜLTEKLTEK”” (MSZ EN ISO/IEC 17025)(MSZ EN ISO/IEC 17025)

ll ““BIZONYBIZONYÍÍTTÁÁSI ELJSI ELJÁÁRRÁÁSS, AMELYNEK SEG, AMELYNEK SEGÍÍTSTSÉÉGGÉÉVELVELIGAZOLHATIGAZOLHATÓÓ, HOGY AZ ADOTT FOLYAMAT,, HOGY AZ ADOTT FOLYAMAT,MMŰŰVELET, BERENDEZVELET, BERENDEZÉÉS, ANYAG, TEVS, ANYAG, TEVÉÉKENYSKENYSÉÉGGVAGY RENDSZER VALVAGY RENDSZER VALÓÓBANBAN ELEGET TESZ AZ ELELEGET TESZ AZ ELŐŐÍÍRTRTKKÍÍVVÁÁNALMAKNAKNALMAKNAK”” (GMP(GMP--TTÖÖRVRVÉÉNY)NY)

ll ““ANNAKANNAK DOKUMENTDOKUMENTÁÁLT BIZONYLT BIZONYÍÍTTÉÉKOK ALAPJKOK ALAPJÁÁNNNYNYÚÚJTOTT NAGYFOKJTOTT NAGYFOKÚÚ BIZTOSBIZTOSÍÍTTÉÉKAKA, HOGY A, HOGY AMMÓÓDSZER OLYAN EREDMDSZER OLYAN EREDMÉÉNYEKET PRODUKNYEKET PRODUKÁÁL,L,AMELYEK A VIZSGAMELYEK A VIZSGÁÁLT TERMLT TERMÉÉK MINK MINŐŐSSÉÉGIGIJELLEMZJELLEMZŐŐIT PONTOSAN TIT PONTOSAN TÜÜKRKRÖÖZIKZIK”” (FDA, 1996)(FDA, 1996)

““A VALIDA VALIDÁÁLLÁÁS A VIZSGS A VIZSGÁÁLATI (ANALITIKAI)LATI (ANALITIKAI)MMÓÓDSZEREKDSZEREK ÉÉRVRVÉÉNYESNYESÍÍTTÉÉSESE..

OLYAN TEVOLYAN TEVÉÉKENYSKENYSÉÉGEKGEK ÖÖSSZESSSSZESSÉÉGE,GE,AMELYEK A MAMELYEK A MÓÓDSZERDSZER

TELJESTELJESÍÍTMTMÉÉNYJELLEMZNYJELLEMZŐŐINEKINEK AAMEGHATMEGHATÁÁROZROZÁÁSSÁÁT CT CÉÉLOZZLOZZÁÁKK ÉÉSS

EZEZÁÁLTAL LEHETLTAL LEHETŐŐVVÉÉ TESZIK ANNAKTESZIK ANNAKELDELDÖÖNTNTÉÉSSÉÉT, HOGY AZ ANALITIKAIT, HOGY AZ ANALITIKAIMMÓÓDSZERDSZER (KIDOLGOZOTT,(KIDOLGOZOTT, ÁÁTVETT,TVETT,

MMÓÓDOSDOSÍÍTOTT, FELTOTT, FELÚÚJJÍÍTOTT)TOTT) ÉÉSSESZKESZKÖÖZRENDSZEREZRENDSZERE ALKALMASALKALMAS--EE AZAZ

ADOTT FELADATADOTT FELADAT ELVELVÉÉGZGZÉÉSSÉÉRERE”” (NAT)(NAT)

nn MagyarulMagyarul: a valid: a validáállááss sorsoráánn aztaztbizonybizonyíítjuktjuk,, hogyhogy aa mmóódszerdszer alkalmasalkalmasarraarra aa ccéélralra,, amelyreamelyre felfel kkíívváánjuknjukhasznhasznáálnilni..

nn A validA validáállááss alapjaalapja: a: a mmóódszerdszerteljesteljesíítmtméényjellemznyjellemzőőinekinek egyegy elelőőreredefinidefiniááltlt kköövetelmvetelméényrendszernyrendszer szerintiszerintimeghatmeghatáározrozáásasa éés/vagys/vagy igazoligazoláásasa

nn AzAz alkalmassalkalmassáágg--vizsgvizsgáálatlat kiterjedkiterjed::nn azaz analitikaianalitikai rendszerrerendszerre,,nn azaz analitikai manalitikai móódszerre, valamintdszerre, valamintnn aa vizsgvizsgáállóó laboratlaboratóóriumrariumra éés szems szeméélyzetlyzetéérere

nn A VALIDA VALIDÁÁLLÁÁS FELTS FELTÉÉTELRENDSZERETELRENDSZEREll MINMINŐŐSSÍÍTETT KTETT KÖÖRNYEZET:RNYEZET: IQ, OQ,IQ, OQ,

ELLENELLENŐŐRZRZÖÖTTTT ÉÉS/VAGY KALIBRS/VAGY KALIBRÁÁLTLTKKÉÉSZSZÜÜLLÉÉKEK, MEGELKEK, MEGELŐŐZZŐŐ KARBANTARTKARBANTARTÁÁSS

ll ANALITIKAI ELANALITIKAI ELŐŐIRATIRAT ÉÉS A KS A KÉÉSZSZÜÜLLÉÉKREKREVONATKOZVONATKOZÓÓ UTASUTASÍÍTTÁÁSOKSOKnn (KEZEL(KEZELÉÉS, KARBANTARTS, KARBANTARTÁÁS, TISZTS, TISZTÍÍTTÁÁS,S,

ELLENELLENŐŐRZRZÉÉS, KALIBRS, KALIBRÁÁCICIÓÓ))ll KKÉÉPZPZÉÉS, FELHATALMAZOTTS, FELHATALMAZOTT ÉÉS TAPASZTALTS TAPASZTALT

SZEMSZEMÉÉLYZETLYZETll VALIDVALIDÁÁLT SZLT SZÁÁMMÍÍTTÓÓGGÉÉPES KPES KÖÖRNYEZETRNYEZETll FEJLESZTFEJLESZTÉÉSI JELENTSI JELENTÉÉS, OPTIMS, OPTIMÁÁLT MLT MÓÓDSZERDSZER

MMÓÓDSZERTAN (1/A)DSZERTAN (1/A)-- VALIDVALIDÁÁLLÁÁSI TERV (PROTOKOLL) KSI TERV (PROTOKOLL) KÉÉSZSZÍÍTTÉÉSESEAz analitikai mAz analitikai móódszer alkalmazdszer alkalmazáássáával,val,

hasznhasznáálhatlhatóóssáággáával szembenval szemben kköövetelmvetelméényeketnyeket

ttáámasztunkmasztunk, melyeket a m, melyeket a móódszerdszer elvi lehetelvi lehetőősséégeibgeibőőll, a, a

rendelkezrendelkezéésresre áállllóó eszkeszköözzöökk adottsadottsáágaibgaibóóll fakadnak,fakadnak,

mmáásrsréészszüüket pedig minket pedig minőősséégi kgi köövetelmvetelméények, tnyek, töörvrvéényinyi

elelőőíírráások, vagysok, vagy ééppen a megbppen a megbíízzóók szabnak megk szabnak meg

MMÓÓDSZERTAN (1/B)DSZERTAN (1/B)-- AA validvalidáálláási tervnek mindenksi tervnek mindenkééppen tartalmazniappen tartalmaznia kell:kell:az analaz analíízis czis cééljljáát,t,a meghata meghatáározandrozandóó alkotalkotóók mink minőősséégigi éés mennyiss mennyiséégi kgi köövetelmvetelméényeit,nyeit,a mennyisa mennyiséégek (koncentrgek (koncentráácicióók) nagysk) nagysáágrendjgrendjéét,t,a rendszer alkalmassa rendszer alkalmassáággáának kritnak kritéériumait (SST),riumait (SST),a rendszerrel szemben ta rendszerrel szemben táámasztott kmasztott köövetelmvetelméényeket,nyeket,a szelektivita szelektivitáás ms méértrtéékkéét,t,a meghata meghatáározrozáási hatsi hatáárokat (pl. a mennyisrokat (pl. a mennyiséégi mgi méérréés alss alsóó hathatáára, vagyra, vagyfelsfelsőő hathatáára, stb.)ra, stb.)a sza szüüksksééges munkatartomges munkatartomáányt (legtnyt (legtööbbszbbszöörr linearitlinearitáásisi tartomtartomáány),ny),a ma méérréés pontosss pontossáággáára utalra utalóó kritkritéériumokatriumokata ma méérréés isms isméételhettelhetőőssééggéére jellemzre jellemzőő adatokat,adatokat,az eredmaz eredméény szny száámmííttáássáárara éés megads megadáássáára vonatkozra vonatkozóó kköövetelmvetelméényeket.nyeket.

MMÓÓDSZERTAN (1/C)DSZERTAN (1/C)-- AA validvalidáálláási helyes tervezsi helyes tervezéésese::

5W 1 H technika5W 1 H technikaWHEN?WHEN?WHO?WHO?WHERE?WHERE?WHAT?WHAT?WHY?WHY?HOW?HOW?

MMÓÓDSZERTAN (2)DSZERTAN (2)

A VALIDA VALIDÁÁLLÁÁSI MSI MÉÉRRÉÉSEK ELVSEK ELVÉÉGZGZÉÉSESE ÉÉSS

ÉÉRTRTÉÉKELKELÉÉSSÜÜKK

-- A TELJES MA TELJES MÓÓDSZER ISMDSZER ISMÉÉTLTLÉÉSESE ÉÉS KS KÜÜLLÖÖNFNFÉÉLE,LE,

EGYEDI MEGYEDI MÉÉRRÉÉSEK KIVITELEZSEK KIVITELEZÉÉSE A TERV SZERINTSE A TERV SZERINT

-- A TELJESA TELJESÍÍTMTMÉÉNYJELLEMZNYJELLEMZŐŐKK

MEGBMEGBÍÍZHATZHATÓÓSSÁÁGGÁÁNAK, STABILITNAK, STABILITÁÁSSÁÁNAKNAK ÉÉSS

ROBOSZTUSSROBOSZTUSSÁÁGGÁÁNAK ELLENNAK ELLENŐŐRZRZÉÉSESE

-- A MA MÉÉRTRT ÉÉRTRTÉÉKEK STATISZTIKAI FELDOLGOZKEK STATISZTIKAI FELDOLGOZÁÁSASA


-- A VALIDA VALIDÁÁLLÁÁSI JELENTSI JELENTÉÉSSA VALIDA VALIDÁÁLLÁÁSI TERVBEN LESI TERVBEN LEÍÍRT MINDEN KRT MINDEN KÉÉRDRDÉÉSRESRE

VVÁÁLASZT ADUNK, AZLASZT ADUNK, AZ ÖÖSSZES TELJESSSZES TELJESÍÍTMTMÉÉNYNY--

JELLEMZJELLEMZŐŐ ÉÉRVRVÉÉNYESNYESÍÍTTÉÉSSÉÉT LET LEÍÍRJUK, MAJDRJUK, MAJD

AZOKATAZOKAT STATISZTIKAI ELEMZSTATISZTIKAI ELEMZÉÉSEKKELSEKKEL, ILLETVE, ILLETVE

ADATELEMZADATELEMZÉÉSI, ADATMEGJELENSI, ADATMEGJELENÍÍTTÉÉSISI

TECHNIKTECHNIKÁÁKKAL IGAZOLJUK, MEGJEGYZKKAL IGAZOLJUK, MEGJEGYZÉÉSEKETSEKET

FFŰŰZZÜÜNK HOZZNK HOZZÁÁ, V, VÉÉGGÜÜL A VALIDL A VALIDÁÁLTSLTSÁÁGRAGRA

VONATKOZVONATKOZÓÓ MEGMEGÁÁLLAPLLAPÍÍTTÁÁST TESSZST TESSZÜÜK MEGK MEG

nn MMÓÓDSZERTAN (4)DSZERTAN (4)

nn -- VALIDVALIDÁÁLTLT ÁÁLLAPOT FENNTARTLLAPOT FENNTARTÁÁSASANAPI RUTINMNAPI RUTINMÉÉRRÉÉSEK SORSEK SORÁÁNN

nn RENDSZERALKALMASSRENDSZERALKALMASSÁÁGI TESZTEKGI TESZTEKBEVEZETBEVEZETÉÉSSÉÉVEL, EZEK TRENDANALVEL, EZEK TRENDANALÍÍZISZISÉÉVELVEL

nn CHANGE CONTROL (VCHANGE CONTROL (VÁÁLTOZLTOZÁÁSKSKÖÖVETVETÉÉS)S)ALKALMAZALKALMAZÁÁSSÁÁVALVAL

nn ELLENELLENŐŐRZRZŐŐKKÁÁRTYRTYÁÁK KK KÖÖZBEIKTATZBEIKTATÁÁSSÁÁVALVAL

nn RENDSZERALKALMASSRENDSZERALKALMASSÁÁGI TESZTEKGI TESZTEKnn AA mmóódszerdszer szervesszerves rréészszéétt kkéépezipezinn A TELJESA TELJES analitikaianalitikai rendszerrendszer aktuaktuáálislis

minminőőssééggééneknek jellemzjellemzéésséérere szolgszolgáállll JJóó kromatogrkromatográáfifiááss gyakorlatgyakorlatll HatHatóóssáágigi kköövetelmvetelméénynyll AA ““visvis majormajor”” kikkiküüszszööbböölléésesell AA legkisebblegkisebb ererőőfeszfeszííttééseksek áárráánn aa legnagyobblegnagyobb

biztonsbiztonsáágotgot adjaadjall SST:SST: eszkeszköözz vagyvagy ccééll??ll TTúúll szigorszigorúú,, ttúúll engedengedéékenykeny vagyvagy

kompromisszumoskompromisszumos azaz SST?SST?ll AA megadmegadááss idejeideje,, mmóódjadja,, alapjaalapjall AzAz elvelvéégzgzééss mmóódjadja,, terjedelmeterjedelme,, gyakorisgyakorisáágagall AzAz SSTSST megbmegbíízhatzhatóóssáágaga


-- REVALIDREVALIDÁÁLLÁÁSSMINDEN OLYAN ESETBEN, AMIKOR ELTMINDEN OLYAN ESETBEN, AMIKOR ELTÉÉRRÉÉS,S, VVÁÁLTOZLTOZÁÁSS ÁÁLLLL

BEBE A LABORATA LABORATÓÓRIUMRIUM ÉÉS AZ ALKALMAZOTT RENDSZER, VAGYS AZ ALKALMAZOTT RENDSZER, VAGY

MMÓÓDSZER MDSZER MŰŰKKÖÖDTETDTETÉÉSSÉÉBEN, (RBEN, (RÉÉSZLEGES, VAGY TELJES)SZLEGES, VAGY TELJES)

ÚÚJRAVALIDJRAVALIDÁÁLLÁÁSSALSSAL KELL BIZONYKELL BIZONYÍÍTANI, ILLETVETANI, ILLETVE

ELLENELLENŐŐRIZNI AZT, HOGY VALRIZNI AZT, HOGY VALÓÓBAN KBAN KÉÉPES A LABORATPES A LABORATÓÓRIUMRIUM

AZ ADOTT ANALITIKAI FELADAT MEGBAZ ADOTT ANALITIKAI FELADAT MEGBÍÍZHATZHATÓÓ ELVELVÉÉGZGZÉÉSSÉÉRERE

Type of procedureParameters

IDImpurity Tests

Quanti LimitAssay

Accuracy - + - +Precision

Repeatability- + - +

Interm.Precn - + - +

Specificity + + + +

LOD - - + -

LOQ - + - -

Linearity - + - +

Range - + - +

TELJESTELJESÍÍTMTMÉÉNYJELLEMZNYJELLEMZŐŐK (1)K (1)

nn SZELEKTIVITSZELEKTIVITÁÁSSnn a ma móódszer milyen mdszer milyen méértrtéékben kkben kéépes az adottpes az adott

alkotalkotóó meghatmeghatáározrozáássáára egyra egyééb zavarb zavaróóalkotalkotóók jelenlk jelenlééttéébenben

nn ttöökkééletesletes szelektivitszelektivitááss == specificitspecificitááss,,specifikussspecifikussáágg

nn azaz SSTSST definidefiniáálláásasa,, éértrtéékelkeléésese,,megbmegbíízhatzhatóóssáágaga (pl.(pl. rendszerpontossrendszerpontossáágg,, RRss,,N, k,N, k, ttRR, A, Ass))

nn elelőőnynyöös, de nem felts, de nem feltéétlentlenüül kl köövetelmvetelméényny

nn ÖÖTLETBTLETBÖÖRZERZE --SPECIFIKUSSSPECIFIKUSSÁÁGGnn kromatogramokkromatogramok, spektrumok, titr, spektrumok, titráálláási gsi göörbrbéék,k,

stbstb (illetve ezek n(illetve ezek nééhháány paramny paramééterteréének)nek)öösszehasonlsszehasonlííttáása:sa:

nn az alkalmazott oldaz alkalmazott oldóószerszernn a munkastandard(ok) egyenka munkastandard(ok) egyenkééntinti éés ks köözzöös oldata,s oldata,

szennyezszennyezőőkknn a vizsga vizsgáált klt kéészszíítmtméény analitikai oldatany analitikai oldatann a placeboa placebo éés/vagy a ms/vagy a máátrix oldatatrix oldatann a placebo ismert hata placebo ismert hatóóanyagokkalanyagokkal spikespike--oltolt oldataoldatann a vizsga vizsgáált klt kéészszíítmtméény ismert komponensekkelny ismert komponensekkel spikespike--oltolt

oldataoldatann stressz mintstressz mintáákk

nn StabilitStabilitáásjelzsjelzőő a ma móódszer?dszer?·· CsCsúúcstisztascstisztasáág?g?·· DiszkriminatDiszkriminatíív specifikussv specifikussáágg--igazoligazolááss


nn TORZTORZÍÍTATLANSTATLANSÁÁG (ACCURACY, BIAS)G (ACCURACY, BIAS)nn a ma méérrééstartomstartomáány valny valóódisdisáággáának a mnak a méértrtéékekenn a ma móódszerdszer rendszeresrendszeres hibhibáájjáának a jellemznak a jellemzőője.je.nn Egy mEgy móódszer anndszer annáál torzl torzíítatlanabb, mintatlanabb, minéél kisebbl kisebb

aa mméértrt éértrtéékk éés as a valvalóódidi éértrtéékk kküüllöönbsnbséége.ge.Mivel a valMivel a valóódidi éértrtééket nem ismerjket nem ismerjüük, ezt ismertk, ezt ismertreferencia, standard anyag mreferencia, standard anyag méérréési adatasi adatahelyetteshelyettesíítiti

nn ÖÖTLETBTLETBÖÖRZE TORZRZE TORZÍÍTATLANSTATLANSÁÁGGnn „„spikedspiked placebo" vagyplacebo" vagy „„spikedspiked matrixmatrix””mmóódszerdszer

nn ÉÉrtrtéékelkeléés:s: regressziregresszióó analanalíízissel.zissel.ll ElfogadElfogadáási kritsi kritéériumrium::

nn a korrela korreláácicióós koefficiens > 0.9(9999999),s koefficiens > 0.9(9999999),nn a tengelymetszet konfidencia intervalluma (P=95 %) tartalmazza aa tengelymetszet konfidencia intervalluma (P=95 %) tartalmazza a "0""0"--

t.t.nn aa meredeksmeredekséégg konfidencia intervalluma (P=95 %) tartalmazza akonfidencia intervalluma (P=95 %) tartalmazza azz ””11""--t.t.nn aa rezidureziduáálisoklisok egyenletesen, vegyenletesen, vééletlenszerletlenszerűűen szen szóórróódjanak adjanak a

regressziregresszióós "0" vonal ks "0" vonal köörrüüllnn standard addstandard addíícicióó, standard bels, standard belsőő addaddíícicióónn mmóódszerdszeröösszehasonlsszehasonlííttááss (valid(validáált vagy szabvlt vagy szabváányosnyos

mmóódszerrel)dszerrel)nn recoveryrecovery test,test,nn referensreferens stdstd mméérréésese


nn LINEARITLINEARITÁÁSSnn a ma méérrőőggöörbe adott tartomrbe adott tartomáánynyáában, azban, az úún.n.

linelineááris vagy munkatartomris vagy munkatartomáányban, adottnyban, adottmegbmegbíízhatzhatóóssáággal egyenesnek tekinthetggal egyenesnek tekinthetőő

nn azaz éérzrzéékenyskenyséég megadhatg megadhatóónn elelőőnynyöös, de nem felts, de nem feltéétlentlenüül kl köövetelmvetelméényny

LinearitLinearitááss -- alapfeltalapfeltéételekteleknn linearitlinearitááss (x(x ééss yy kköözzöötttt))nn ffüüggetlensggetlenséégg (a(a hibhibáákk kköözzöötttt))nn homoscedasticithomoscedasticitááss (a(a hibhibáákk áállandllandóóssáágaga))

ll ididőőbenbenll aa ffüüggetlenggetlen vvááltozltozóó szerintszerint

nn normalitnormalitááss (a(a hibhibáákk eloszleloszláássáárara))HogyanHogyan fedezhetfedezhetőőkk felfel ééss kküüszszööbböölhetlhetőőkk

kiki??????ll AUTOKORRELAUTOKORRELÁÁCICIÓÓ (DURBIN(DURBIN--WATSON)WATSON)

nn ÖÖTLETBTLETBÖÖRZERZE --LINEARITLINEARITÁÁSSnn regressziregresszióó analanalííziszisnn ElfogadElfogadáási kritsi kritéériumrium::

ll a korrela korreláácicióós koefficiens > 0.9(9999999),s koefficiens > 0.9(9999999),ll a tengelymetszet konfidencia intervallumaa tengelymetszet konfidencia intervalluma

(P=95 %) tartalmazza a "0"(P=95 %) tartalmazza a "0"--t.t.ll aa rezidureziduáálisoklisok egyenletesen, vegyenletesen, vééletlenszerletlenszerűűenen

szszóórróódjanak a regresszidjanak a regresszióós "0" vonal ks "0" vonal köörrüüll

Regression95% confid.

Predicted vs. Residual Scores

Dependent variable: GYAKORL_

Predicted Values

Res

idua

ls

-1,4e-5

-1e-5

-6e-6

-2e-6

2e-6

6e-6

1e-5

1,4e-5

0,12 0,14 0,16 0,18 0,20 0,22 0,24 0,26 0,28

TARTOMTARTOMÁÁNY, RANGENY, RANGEnn A LEGVALA LEGVALÓÓSZINSZINŰŰBB NAGYSBB NAGYSÁÁGRENDEKGRENDEK

VIZSGVIZSGÁÁLATA (LATA (amelyre az adott feladatnamelyre az adott feladatnáállkielkielééggííttőő torztorzíítatlanstatlansáágg éés pontosss pontossáágg éérhetrhetőőel)el)

nn FFŐŐKKÖÖMPONENSMPONENS--ANALANALÍÍZISNZISNÉÉL AL AMUNKAKONCENTRMUNKAKONCENTRÁÁCICIÓÓ ±± 20%20%

nn CUCU--MMÉÉRRÉÉSNSNÉÉL:L: ±± 30%30%nn KIOLDKIOLDÓÓDDÁÁS:S: ±± 20%20%nn SZENNYEZSZENNYEZÉÉSVIZSGSVIZSGÁÁLAT: QLLAT: QL--TTÓÓLL

MUNKAKONCENTRMUNKAKONCENTRÁÁCICIÓÓ + 20%+ 20%--IGIGnn ......


nn PONTOSSPONTOSSÁÁG (PRECISION)G (PRECISION)nn a ka köölcslcsöönnöösen fsen füüggetlen megismggetlen megisméételt vizsgtelt vizsgáálatoklatok

eredmeredméényei knyei köözzöötti egyeztti egyezéés ms méértrtééke,ke,nn a ma móódszer vdszer vééletlen hibletlen hibáájjáát jellemzi,t jellemzi,nn a becsa becsüült tapasztalati szlt tapasztalati szóórráással (ssal (SDSD)) éés/vagy as/vagy a

szszáázalzaléékos szkos szóórráással (ssal (RSDRSD) fejezz) fejezzüük kik ki

nn ReprodukReprodukáálhatlhatóóssáágg:: ezez ututóóbbibbi kettkettőő öösszesssszesséégege

•rendszerpontosság (SST-vizsgálatnál) 5 inj.•Ismételhetőség (pl. 6 teljes elemzés)•laboratóriumon belüli szórás (napok, készülékek,analitikusok hatása)•laboratóriumok közötti szórás, körelemzések

nn ISMISMÉÉTELHETTELHETŐŐSSÉÉGGnn ismisméételhettelhetőő kköörrüülmlméények knyek köözzöött,tt,nn azonos minta, azonos mazonos minta, azonos móódszer, azonosdszer, azonos

mműűszer, azonos kezelszer, azonos kezelőő, azonos laborat, azonos laboratóórium,rium,rröövid idvid időőintervallum a pintervallum a páárhuzamos mrhuzamos méérrééseksekkköözzöött.tt.

nn A leginformatA leginformatíívabb teljesvabb teljesíítmtméényjellemznyjellemzőőnn éértrtéékkéét tapasztalati szt tapasztalati szóórráással vagy relatssal vagy relatíívv

tapasztalati sztapasztalati szóórráással hatssal hatáározzuk megrozzuk meg ( )

1

2

1

-

-=å=

n

xxSD

n

iii

LABORATLABORATÓÓRIUMON BELRIUMON BELÜÜLI SZLI SZÓÓRRÁÁSS(INTERMEDIATE PRECISION)(INTERMEDIATE PRECISION)

nn reprodukreprodukáálhatlhatóó kköörrüülmlméények knyek köözzöött elvtt elvéégzettgzettkkíísséérletekre vonatkozik,rletekre vonatkozik,

nn azonos minta, azonos mazonos minta, azonos móódszer,dszer,nn kküüllöönbnböözzőő mműűszer, kszer, küüllöönbnböözzőő kezelkezelőő,,

hosszabb idhosszabb időőintervallum a pintervallum a páárhuzamosrhuzamosmméérréések ksek köözzöötttt

nn kiskiséérletirleti terv elkterv elkéészszííttéése szse szüüksksééges lehet (DOE)ges lehet (DOE)nn ÉÉrtrtéékelkelééss: a m: a méértrt éértrtéékekkek varianciavariancia analanalíízise, valamintzise, valamint

szszóórráása alapjsa alapjáán.n.nn ElfogadElfogadáási kritsi kritéériumrium::

nn RSD < x %RSD < x %nn FFcalccalc << FFcritcrit (P(P==95%)95%)

nn EgymintEgymintááss prpróóbbáákk:: csakcsak egyegy mintmintáánknk van,van,azaz ebbebbőőll szszáámmíítotttott statisztikstatisztikáátt hasonlhasonlíítjuktjukvalamelyvalamely elmelmééletileti megfontolmegfontoláásokbsokbóóllszszáármaztatottrmaztatott éértrtéékhezkhez..

nn EgymintEgymintááss tt--prpróóbaba,, WilcoxonWilcoxon elelőőjeltesztjelteszt..nn PPáárosros tesztektesztek:: kkéétt mintmintáánknk van, de avan, de a

mintmintáákk elemeielemei valamilyenvalamilyen szempontszempontszerintszerint ppáárokbarokba rendezhetrendezhetőőkk,,

nn PPáárosros tt--prpróóbaba,, WilcoxonWilcoxon ppáárosros elelőőjeltesztjeltesztnn KKéétt-- vagyvagy ttööbbmintbbmintááss prpróóbbáákk:: kkéétt vagyvagy

ttööbbbb egymegymááststóóll ffüüggetlenggetlen mintmintáánknk van,van,ezeketezeket akarjukakarjuk valamilyenvalamilyen szempontszempontszerintszerint öösszehasonlsszehasonlíítanitani..

nn KKéétminttmintááss tt--prpróóbaba,, varianciaanalvarianciaanalííziszis (ANOVA,(ANOVA,MANOVA), MannMANOVA), Mann--WhitneyWhitney tesztteszt,, KruskalKruskal--WallisWallisvarianciaanalvarianciaanalííziszis..

TorzTorzíítatlanstatlansáágg ééss pontosspontossáágg

Torzított, pontatlan Torzított, pontos

torzítatlan? pontatlan Torzítatlan, pontos

TELJESTELJESÍÍTMTMÉÉNYJELLEMZNYJELLEMZŐŐK (5)K (5)nn KIMUTATKIMUTATÁÁSI HATSI HATÁÁR, DETECTION LIMIT, DLR, DETECTION LIMIT, DLnn koncentrkoncentráácicióó, vagy anyagmennyis, vagy anyagmennyiséég, amelyhez tartozg, amelyhez tartozóó jeljel

éértrtééke megegyezik a vak minta kke megegyezik a vak minta köözepes jelzepes jelééneknek éés a vak mintas a vak mintajel hjel hááromszoros tapasztalati szromszoros tapasztalati szóórráássáánaknak öösszegsszegéével.vel.

nn EGYEGYÉÉB LEHETB LEHETŐŐSSÉÉGEK:GEK:ll jel/zajjel/zaj viszonyviszony éértrtéékelkeléésséévelvel (3,(3, vagyvagy 5)5)ll cscsöökkenkkenőő mennyismennyisééggűű szpszpéécieszciesz analanalíízisziséévelvelll aa regressziregresszióóss egyenesegyenes rezidureziduáálislis szszóórráássáábbóóll vagyvagy aa ggöörberbe

tengelymetszettengelymetszetééneknek szszóórráássáábbóóll szszáámolvamolvall aa kalibrkalibráácicióóss ggöörberbe meredeksmeredeksééggéévelvel szszáámolvamolva

vakvakKH SDJJ 3+= DLa

JC KHKH º=


nn A MENNYISA MENNYISÉÉGI MEGHATGI MEGHATÁÁROZROZÁÁS LIMITJE,S LIMITJE,QUANTITATION LIMIT, QLQUANTITATION LIMIT, QL

nn koncentrkoncentráácicióó, vagy anyagmennyis, vagy anyagmennyiséég, amelyhezg, amelyheztartoztartozóó jeljel éértrtééke megegyezik a vak minta kke megegyezik a vak minta köözepeszepesjeljelééneknek éés a vak minta jel ts a vak minta jel tíízszeres tapasztalatizszeres tapasztalatiszszóórráássáánaknak öösszegsszegéével.vel.

nn EGYEGYÉÉB LEHETB LEHETŐŐSSÉÉGEK:GEK:nn cscsöökkenkkenőő mennyismennyisééggűű szpszpéécieszciesz analanalíízisezise ééss aholahol aa

tapasztalatitapasztalati szszóórrááss mmáárr meghaladjameghaladja a 10 %a 10 %--otot (n=5)(n=5)

vakvakKH SDJJ 10+= QLa

JC KHKH º=


nn OLDATSTABILITOLDATSTABILITÁÁSSll mennyi ideig vmennyi ideig váárnak a mintrnak a mintáák mk méérréésresre

kkéészsz áállapotban az analllapotban az analíízisre?zisre? ÉÉs ez azs ez azididőő éérvrvéényesnyesííthetthetőő??

ll TrendanalTrendanalíízissel (zissel (runrun test),test),ll varianciavariancia--analanalíízisselzissel (ha van ism(ha van isméétltléés is),s is),ll szszóórrááss--szszáámolmoláással, vagyssal, vagyll regressziregresszióós eljs eljáárráással (a meredeksssal (a meredekséégg

konfidenciakonfidencia--intervalluma tartalmazza a 0intervalluma tartalmazza a 0--t)t)


nn ÁÁLLLLÓÓKKÉÉPESSPESSÉÉG,G, ÁÁLLLLÉÉKONYSKONYSÁÁG,G,ZAVARTZAVARTŰŰRRÉÉS, ROBOSZTUSSS, ROBOSZTUSSÁÁGG(ROBUSTNESS)(ROBUSTNESS)

nn szszáándndéékosan vkosan vááltoztatjuk a mltoztatjuk a móódszerdszerparamparaméétereit (tereit (eluenseluens,, áállllóóffáázis, minta pH,zis, minta pH,detektdetektáálláási hullsi hulláámhossz,mhossz, stbstb)) ééssvarianciaanalvarianciaanalíízisselzissel vizsgvizsgááljuk ezen faktorokljuk ezen faktorokhathatáássáánaknak szignifikanciszignifikanciáájjáátt

nn aa kromatogramokatkromatogramokat/spektrumokat/titr/spektrumokat/titráálláásisiggöörbrbééketket éés azok vs azok vááltozltozáásaitsait éértrtéékelni kellkelni kell

105105

106106

KKÖÖSZSZÖÖNNÖÖM MEGTISZTELM MEGTISZTELŐŐFIGYELMFIGYELMÜÜKET!KET!VVÁÁROM KROM KÉÉRDRDÉÉSEIKET...SEIKET...

107107107

W I L - Z O N E T A N Á C S A D Ó I R O D A

· ich ÚtmutatÓk (2) quality of biotechnological products q5a viral safety evaluation of...

Documents