ics/laba trong quẢn lÝ bỆnh nhÂn bptnmt: giẢi...
TRANSCRIPT
ICS/LABA TRONG QUẢN LÝ BỆNH NHÂN BPTNMT:
GIẢI PHÁP ĐIỀU TRỊ HIỆU QUẢ & AN TOÀN
TS. BS. Võ Phạm Minh Thƣ
Giảng viên Bộ Môn Nội, Trƣởng Khoa Nội Tổng hợp – Bệnh viện ĐHYD Cần Thơ
NỘI DUNG TRÌNH BÀY
• Gánh nặng và hậu quả của đợt cấp BPTNMT
• ICS/LABA trong quản lý bệnh nhân BPTNMT theo GOLD
• Điều trị hội chứng chồng lắp hen và BPTNMT (ACO)
• So sánh lợi ích và nguy cơ của các loại ICS/LABA
GÁNH NẶNG BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
VIỆT NAM
4.2%
BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2019. http://www.goldcopd.org/. Last accessed July 2019
Đặc trưng bởi triệu chứng hô hấp dai dẳng
Giới hạn luồng khí do những bất thường của đường dẫn khí
hay của phế nang
Gây ra bởi tiếp xúc cao với các phân tử và khí độc hại.
• Dựa vào tam chứng: Khó thở, Ho, Khạc đàm.
• Yếu tố nguy cơ: yếu tố chủ thể, thuốc lá, nghề nghiệp, ô nhiễm
• Hô hấp ký: cần thiết để xác định chẩn đoán
• Giảm thiểu triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc sống
• Ngăn ngừa sự tiến triển của triệu chứng, ngăn ngừa đợt cấp
• Hạn chế tác dụng phụ của thuốc
Định nghĩa
Chẩn đoán
Điều trị (mục tiêu)
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017. http://www.goldcopd.org/. Last accessed July 2017
• Một tình trạng nặng hơn của các triệu chứng hô hấp1
• Nặng hơn sự thay đổi hàng ngày
• Cần phải thay đổi điều trị
• Dựa vào tam chứng:1
• Khó thở tăng
• Ho
• Thay đổi màu sắc đàm
• Giảm thiểu hậu quả của đợt cấp hiện tại và ngăn chặn đợt cấp kế tiếp1
• Giảm tần số và độ nặng của đợt cấp có thể giảm tử vong liên quan đến COPD1
Định nghĩa
Chẩn đoán
Điều trị (mục tiêu)
ĐỢT CẤP BPTNMT
1. Donaldson GC, et al. Thorax 2002;57:847–852; 2. Donaldson GC, et al. Eur Respir J
2003;22:931–936;
3. Seemungal TA, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1418–1422; 4. Groenewegen KH, et
al.
Chest 2003;124:459–467; 5. Soler-Cataluna JJ, et al. Thorax 2005;60:925–931.
Đợt cấp ảnh hƣởng lớn đến bệnh suất & tử suất của bệnh nhân COPD
Đợt cấp COPD dẫn đến:
Tăng triệu chứng
(khó thở)2
Tăng nguy cơ
nhập viện4
Tăng nguy cơ
tử vong4,5
Suy giảm
chức năng phổi1
Tình trạng sức khỏe
xấu đi3
7
5%
9% 11%
16%
23%
32%
39%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
30 ngày 60 ngày 90 ngày 180 ngày 1 năm 2 năm 3 năm
Thời gian sau nhập viện
Tử
su
ất
Kim S, et al. COPD. 2006;3:75-81.
- Tỷ lệ AECOPD: 0,85 – 3,00 đợt/ bn/ năm (Seemungal TA. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2009;4:203-23)
- Số ngày trung bình của một đợt cấp : 12-14 /bn/ năm (Tashkin DP. N Engl J Med 2008;359:1543-54)
- 60% - 70% bệnh nhân có 1 đợt cấp trong vòng 2 – 4 năm (Wedzicha JA. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:19-26)
TỈ LỆ TỬ VONG DO ĐỢT CẤP
ĐỢT CẤP & TRIỆU CHỨNG ĐƢỢC ĐỀ CAO TRONG ĐÁNH GIÁ
PHÂN NHÓM BỆNH NHÂN BPTNMT
1
0
Bệnh nhân với nguy cơ đợt cấp cao có tỉ lệ tử vong tăng đáng kể
Bệnh nhân với nguy cơ đợt cấp cao (nhóm C & D) có tỉ
lệ tử vong tăng đáng kể so với nhóm A & B
Soriano JB, Lamprecht B, Ramirez AS, et al. The Lancet Respiratory medicine 2015; 3(6): 443-50.
Dữ liệu cá nhân của 15,632 bệnh nhân từ 22 nhóm bệnh nhân COPD 7 nước, tổng cộng 70,184
người-năm.
Tỉ lệ
sống
cò
n (
%)
Năm theo dõi
Nhóm bệnh nhân bị đợt cấp thƣờng xuyên có tiên lƣợng xấu
Một số bệnh nhân COPD rất dễ bị đợt cấp thƣờng xuyên (nếu có từ 2 hay nhiều
đợt cấp trở lên trong năm), và các bệnh nhân này có tình trạng sức khỏe kém
hơn và bệnh nhiều hơn so với bệnh nhân với ít đợt cấp hơn.
Mức độ xảy ra đợt cấp trong tƣơng lai tùy thuộc vào số đợt cấp mà bệnh
nhân có vào năm trƣớc.
GOLD 2017
QUẢN LÝ BỆNH NHÂN BPTNMT THEO GOLD
MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ
Table 4.1, GOLD 2017
Nguy cơ
Giảm
Triệu chứng
Giảm
Điều trị BPTNMT
Định nghĩa Định nghĩa
Giảm triệu chứng
Cải thiện khả
năng vận động
Cải thiện tình
trạng sức khỏe
Ngăn ngừa và điều trị đợt cấp
Ngăn ngừa bệnh
tiến triển Giảm tử suất
13
CÁC QUAN ĐIỂM CHÍNH VỀ SỬ DỤNG THUỐC GPQ VÀ KHÁNG VIÊM (GOLD 2019)
GIÃN PHẾ QUẢN
• Tác dụng dài > ngắn (A)
• Đường hít > uống (A)
• Khởi đầu: 1 hoặc 2 GPQ td dài; khó thở nhiều: 2 loại (A)
• Theophyllin: không KC (A)
KHÁNG VIÊM
• Không khuyến cáo ICS đơn trị, CS uống dài hạn (A).
• Xem xét ICS dài hạn + LABA: BN nhiều ĐC dù đtrị GPQ td dài (A).
• Xem xét Roflumilast (ức chế PDE4): BN nhiều ĐC đã dùng ICS/LABA, ICS/LABA/LAMA, VPQM & tắc nghẽn nặng-rất nặng (B).
• Xem xét MCL: BN hút thuốc lá, nhiều ĐC dù điều trị thích hợp (B).
• Thuốc tiêu đàm chống oxy hoá: hạn chế (A)
© 2019 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Definition of abbreviations: eos: blood eosinophil count in cells per microliter; mMRC: modified Medical Research Council dyspnea questionnaire; CAT™: COPD Assessment Test™.
CHẾ ĐỘ ĐIỀU TRỊ BAN ĐẦU
© 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease © 2019 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
CHẾ ĐỘ ĐIỀU TRỊ NỐI TIẾP
1. Nếu đáp ứng điều trị ban đầu tốt, duy trì điều trị
2. Nếu không: + Cân nhắc các đặc điểm điều trị được nổi bật (khó thở hoặc đợt cấp), sử dụng ĐC nếu cả ĐC và KT cần đạt mục tiêu.
+ Đặt BN vào đúng nhóm điều trị hiện tại và theo dõi điều trị này.
+ Đánh giá đáp ứng, thay đổi và xem xét.
+ Khyến cáo này không phụ thuộc vào đánh giá ABCD tại thời điểm chẩn đoán.
* Cân nhắc nếu Eos ≥ 300 hoặc ≥ 100 và ≥2 đợt cấp trung bình/1 lần nhập viện
** Cân nhắc giảm bậc ICS hoặc đổi nếu có viêm phổi, chỉ định ban đầu không phù hợp hoặc không đáp ứng với ICS
VAI TRÒ ICS/LABA
TRONG QUẢN LÝ BỆNH NHÂN BPTNMT THEO GOLD
GOLD 2017: Nhóm bệnh nhân BPTNMT nào
hƣởng lợi, có chỉ định ICS/LABA?
• Có nhiều đợt cấp.
• Bệnh nhân BPTNMT có đặc điểm hen :
– Th2 inflammation eosinophil predominant.
– Máu ngoại vi: EOS ≥ 2% hoặc PBE > 265 cells/μL (Sens 70%, Spe
70%).
– FeNO 26.8 ppb dự đoán đáp ứng tăng FEV1 ( >12%/200ml) trong
ĐC BPTNMT, bệnh nhân đã ngưng thuốc lá.
– Chồng lắp BPTNMT và Hen (ACO). 1. GOLD 2017
2. Siddiqui et al. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192: 523-5
3. GINA 2017
29
Pascoe et al. Lancet Respir Med 2015; 3: 435-42
ICS/LABA LABA
ICS/LABA LABA
Siddiqui et al. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192: 523-5
ICS/LABA LABA
25
0.79
0.87 0.82
0.75
1.02
1.12 1.14
1.39
0.7
0.9
1.1
1.3
1.5
EOS 0 to <110.4/µL
Tỉ lệ
số
cơ
n k
ịch
ph
át C
OP
D/n
ăm
BDP/FF 200/12 µg b.i.d.
FF 12 µg b.i.d.
22% khác biệt p=0.113
46% khác biệt p<0.001
0 EOS 110.4 to
<181.6/µL EOS 181.6 to
<279.8/µL EOS 279.8/µL
or more
n=143n=153 n=158n=138 n=152n=144 n=141n=155
23% khác biệt p=0.105
28% khác biệt p=0.041
FORWARD: hiệu quả của ICS/LABA theo số lƣợng EOS/máu
Siddiqui SH, et al. Am J Respir Crit Care Med 2015;192(4):523–525 BDP = beclomethasone dipropionate; EOS = eosinophils; FF = formoterol fumarate
Phân tích hậu kiểm nghiên cứu WISDOM
Rút ICS tăng nguy cơ đợt cấp khi BN có EOS/máu cao
Nguy cơ tương đối (rút ICS/không rút ICS) trên bệnh nhân đợt cấp trung bình/nặng khi đếm bạch cầu ái toan và tiền căn có đợt cấp
Calverley PMA, et al. Eur Respir J 2016
LỰA CHỌN ICS/LABA: NGUY CƠ & LỢI ÍCH
LỰA CHỌN ICS/LABA: NGUY CƠ VIÊM PHỔI
Các tác dụng phụ của ICS ở BN BPTNMT
Đục thủy tinh thể
Tăng các vết bầm
Giảm mật độ xương/
gãy xương
Tăng áp nội
nhãn/glaucoma
Viêm mũi
Nấm Candida họng
Đau họng
Nhiễm trùng hô hấp
trên
Viêm phổi
30 Gartlehner GG, et al. Ann Fam Med. 2006;4:243-262; Singh S, Loke YK. J COPD. 2010;5:189-195; Price D, Prim Care Res 2012
Khi quan sát tỉ lệ tử vong do nhập viện vì đợt cấp COPD, do viêm phổi, và đợt cấp COPD + viêm phổi, tỉ lệ tử
vong tăng không đồng đều giữa 3 nhóm:
• Viêm phổi (PNA): 57.4%
• Đợt cấp COPD (AECOPD): 64.5%
• Viêm phổi + COPD (PCOPD): 66.2%
Theo phân tích đa biến số, viêm phổi + COPD dự đoán tỉ lệ tử vong cao nhất (p<0.001)
Tỉ lệ tử vong do đợt cấp tăng khi có viêm phổi
Tỷ lệ
số
ng
sót
Tháng trước khi tử vong
Amir Sharafkhaneh et al. COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2016. DOI:
10.1080/15412555.2016.1220513
1. Phân tử thuốc tương tác với lớp dịch nhầy trên nội
mạc đường dẫn khí ngoại vi.
2. Phân tử thuốc được hấp thụ qua nội mạc phổi.
3. Phân tử thuốc không được hấp thụ sẽ được đào thải bởi đại thực bào phế nang.
Mối tƣơng quan ICS va viêm phổi
Mối tƣơng quan giữa ICS va viêm phổi
3. Phân tử thuốc không được hấp thụ sẽ được đào thải bởi đại thực bào phế nang.
Có thể dẫn đến giảm sản xuất cytokines của đại thực bào cần thiết cho miễn dịch chống vi khuẩn Giảm miễn dịch
Tăng vi khuẩn
• Hồi cứu, quan sát, dựa trên dữ liệu thực tế
• Các dữ liệu y khoa được thu thập từ các trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu và liên kết với hồ sơ sức khỏe quốc gia tại Thụy Điển
• 76 trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu
• ≈8% dân số Thụy Điển ≈800.000 cư dân
• Bệnh nhân được theo dõi từ 01/1999 đến 12/2009, hoặc đến khi kết thúc điều trị với ICS/LABA hoặc di cư, hoặc tử vong
Larsson K et al. Journal of Internal Medicine, 2013;
PATHOS: RWE so sánh đối đầu trên bệnh nhân Thụy Điển
PATHOS: Quá trình nghiên cứu
Bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn
n=21,361
Nhóm Flu/Sal
n=2,734
Nhóm Bud/Form
n=2,734
Dữ liệu từ 76 trung tâm tại Thụy Điển trong 11 năm
Larsson K et al. Journal of Internal Medicine, 2013;
Bắt cặp
Bệnh nhân được ghi nhận sử dụng ICS/LABA
(Index date) n=9,893
Data are presented as number of patients and/or percentage and/or mean. All prescriptions for COPD medications in the
Swedishprescription database generally corresponds to 3 months’ drug supply (a value of 1.0 could represent more than one
inhaler per month for up to 3 months). Group means are calculated including patients not in receipt of the listed medication
before the index date.
† In the 2 years before a first ICS/LABA prescription after a physician based diagnosis of COPD
1.Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273: 584–94
PATHOS: Loại bỏ yếu tố gây nhiễu
PATHOS: Tỉ lệ viêm phổi và nhập viện do viêm phổi
ở nhóm Flu/Sal so với nhóm Bud/For
Janson C et al. BMJ. 2013 May 29;346:f3306
Năm
Tỉ lệ
viê
m phổi
/ B
N
Viêm phổi ↑ 73%
Nhập viện do
viêm phổi ↑ 74%
PATHOS: Tỉ lệ tử vong do viêm phổi ở nhóm Flu/Sal
CAO HƠN 76% so với nhóm Bud/For
0 1 2 3 4 5 6 7 9 8
Năm
0
0.01
0.02
0.03
0.04
76%
Tỉ
lệ b
ệnh
nh
ân
tử
vo
ng
p<0.00
3
Flu/Sal Bud/Form
Janson C et al. BMJ. 2013 May 29;346:f3306
• Đại thực bào phế nang khởi phát phản ứng miễn dịch type 1 chống vi khuẩn xâm nhập (LPS). Phản ứng này bao gồm cả sự tiết TNF-α (cytokine).
• Fluticasone propionate ức chế LPS cao hơn Budesonide gấp 10 lần in vitro
*p < 0.01, **p < 0.001 vs LPS. Error bars represent standard error of mean. LPS, E-coli-derived lipopolysaccharide; TNF-α, tumour necrosis factor-α. Adapted from 1. Ek A et al. Allergy 1999; 54; 691–699.
Nồng độ Steroids (log [M])
Tỉ lệ ức chế các cytokine sau LPS (%)
TNF-
α (
% o
f LP
S co
ntr
ol)
120
100
80
60
40
20
0
** **
**
-12 -11 -10 -9 -8 -7 -6
*
**
Budesonide
Fluticasone propionate
** **
Fluticasone ức chế miễn dịch của đại thực bào
phế nang gấp 10 lần Budesonide
6
5
4
3
2
1
0 0 1 2 3 4 5 6
Thời gian kể từ khi dùng thuốc (giờ)
Lượ
ng
thu
ốc
tro
ng
đờ
m (
% o
f EL
DD
)
Budesonide Fluticasone propionate (FP)
Adapted from Dalby C et al. Respir Res 2009; 10: 104.
Hấp thụ: Lƣợng Fluticasone lƣu lại trong đam so với Budesonide
Fluticasone propionate (FP) ít
thân nước hơn Budesonide
Fluticasone lưu lại trong
đàm và lớp dịch nhầy nhiều
hơn.
EdsbäckerS andJohansson CJ. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 98: 523–36
LỰA CHỌN ICS/LABA:
HIỆU QUẢ GIẢM ĐỢT CẤP & TRIỆU CHỨNG
21
54
85
2.7
3.4
15
38
63
80
BUD/FORM
SAL/FLU
Tỉ lệ giảm khi dùng Bud/Form
26% (p<0.0001)
26% (p<0.0001)
29% (p<0.0001)
29% (p<0.0001)
21% (p<0.003)
109 **
**
**
**
*
Tất cả cơn kịch phát
Dùng steroids uống
Dùng kháng sinh
Nhập viện
Nhập cấp cứu
Tỉ lệ đợt cấp giữa Bud/For so với Flu/Sal
00 20 40 60 80 100 120 140 160
Các biến cố về cơn kịch phát trên 100 BN – năm trong dân số nghiên cứu đã bắt cặp ở nhóm
BUD/FORM (n=2734) và nhóm FLU/SAL (n=2734)
Larsson K et al. Journal of Internal Medicine, 2013; 35
Tuổi của bệnh nhân va hiệu quả giảm đợt cấp giữa
Bud/For so với Flu/Sal
01
01
01
01
01
00
00
00
Tỉ lệ
cơ
n k
ịch
ph
át h
ằng
năm
/
bện
h n
hân
Tất cả bệnh nhân Bệnh nhân ≤ 60 tuổi Bệnh nhân > 60 tuổi
D 25% RR = 0.75
(CI: 0.66, 0.85)
BUD/FORM FLU/SAL
D 31% RR = 0.69
(CI: 0.65, 0.75)
D 27% RR = 0.74
(CI: 0.69, 0.79)
001
(n=2734)
1.09
(n=2734)
001
(n=600)
0.93
(n=600)
001
(n=2134)
1.16
(n=2134)
Larsson K et al. Journal of Internal Medicine, 2013; 36
Formoterol cải thiện FEV1 trong vòng 5 phút
Liều theo
chỉ định
(ug)
Cải thiện FEV1
trong vòng 5’
sau dùng thuốc
vs placebo
Thời gian đến
giãn phế quản
đỉnh
Thuốc
Adpated Roche et al. Respiratory Research 2013, 14:112
50
Bệnh n
hân
(%
)
Partridge MR, et al. Curr Med Res Opin 2009; 25:2043–2048.
BN COPD nặng (n = 289)
Khó nói Không thời gian
đặc biệt Trưa Tối
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Sáng Khuya Chiều
Tất cả BN COPD (n = 803)
Multiple answers possible
* P < 0.001 vs. mid day, afternoon, evening, night and difficult to say groups; P = 0.006 vs. no particular time of day group (all
COPD patients); † P < 0.001 vs. mid day, afternoon, evening, no particular time of day and difficult to say groups; P = 0.001 vs.
night group (severe COPD patients).
*
†
Buổi sáng là thời gian triệu chứng tệ nhất trong ngày
Nghiên cứu SPEED
1 tuần 1 tuần 1–2 tuần 1 tuần
Thăm khám
1 2 3 4 6 5
Điều trị I Điều trị II Tuyển dụng
Bud/Form 320/9 µg/placebo bid
Washout
SAL/FLU 50/500 µg/placebo
bid
Thuốc cắt cơn: Terbutaline 0.5 mg/dose
Bud/Form 320/9 µg/placebo bid
SAL/FLU 50/500 µg/placebo
bid
Partridge MR, et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 3(4):147–157.
45 1 Adapted from Patridge et al, 2009
Cải thiện điểm hoạt động
buổi sáng (CDLM)
Bud/For so với mức nền = 0.22
Flu/Sal so với mức nền = 0.12
Hoạt động bao gồm:
Bud/For cải thiện triệu chứng buổi sáng so với Flu/Sal
% c
ải th
iện
so
vớ
i m
ức n
ền
CDLM = Khả năng hoạt động vào buổi sáng (Capacity of Daily Living during the morning)
Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chừng trên 442 bệnh nhân COPD ≥40 tuổi (FEV1 sau giãn phế quản ≤50%) sử dụng Bud/For hoặc
Flu/Sal trong 1 tuần
Andrea C Tricco et al. BMJ Open 2015;5:e009183
Phân tích gộp: Bud/For + Tiotropium giảm đáng kể đợt cấp
Điều trị tốt hơn Giả dược tốt hơn
LỰA CHỌN ICS/LABA:
LỢI ÍCH KINH TẾ
Vấn đề kinh tế không chỉ nằm ở chi phí thuốc điều trị
Eur Respir J 2006; 27: 188–207
63%: chi phí tiêu tốn khi các liệu pháp thuốc thất bại. Trong đó, 92%
là chi phí tiêu tốn cho nhập viện.
Chi phí điều trị nội trú so với điều trị ngoại trú tại Việt Nam
Thực trạng
Tỷ lệ người dân biết về bệnh 4,3%
Tỷ lệ mắc 4,2% người trên 40
BPTNMT không có triệu chứng lâm sàng 38,4%
Chi phí điều trị ngoại trú 1 triệu VND/năm
Chi phí điều trị nội trú 5-50 triệu VND/đợt
PGS.Sỹ và cs. Dịch tễ học bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) ở Việt Nam và các biện pháp dự phòng,
điều trị . Đề tài nghiên cứu cấp nhà nước (2006-2010).
Chi phí điều trị đợt cấp gấp 10 lần so với điều trị duy trì
PGS.TS.BS. Lê Thị Tuyết Lan. Tối ưu hóa sử dụng thuốc trong điều trị COPD. Hội nghị AFVP
11.11.2016. (Số liệu lấy tại BVĐHYDHCM năm 2016)
5
8
Tổng chi phí điều trị BPTNMT giữa BUD/FOR và Flu/Sal
Chi phí điều trị COPD đối với từng liệu pháp điều trị trên mỗi BN/12
tháng IRpggeri et al. International Journal of COPD 2014:9 569–576
27.6%
Nhập viện do viêm phổi (€)
Nhập viện do COPD (€)
Tiền thuốc (€)
Chọn lựa thuốc giảm đợt cấp hiệu quả là tiết kiệm cho bệnh nhân
59
50% tử vong trong
vòng 4 năm sau lần
nhập viện COPD
nặng đầu tiên
Nhập viện vì đợt cấp COPD liên quan đến tiên lượng kém và tăng nguy cơ
tử vong!
1. GOLD 2017 2. Suissa S et al. Thorax 2012;67:957-963.
Tỷ lệ
số
ng
sót
Thời gian (Năm)
• Kết hợp ICS/LABA nên được chỉ định trong BPTNMT nhóm
C,D (nếu có đợt cấp tái diễn), áp dụng chiến lược dựa vào đợt
cấp và EOS/máu
– Giảm tần suất đợt cấp
– Cải thiện chất lượng sống
– Tăng cường hiệu quả kháng viêm
• Budesonide/formoterol đã chứng minh tính hiệu quả và an
toàn, đặc biệt là biến chứng viêm phổi khi so sánh với
Fluticasone/salmeterol
Gold 2017 Barnes & Adcock. Ann Intern Med 2003; 139: 399-70 Janson et al, BMJ. 2013 May 29;346:f3306;
Larsson K et al. Journal of Internal Medicine, 2013.