igg4 ilişkili hastalık: nörooftalmolojik perspektif

Ig G4 ilişkili hastalık

Nöro-oftalmolojik Perspektif

Stj.Dr.Oğuzhan Fatih AY

Özet

Ig G4 ilişkili hastalık; storiform patern fibrozis ve

Ig G4 plazma hücrelerinden zengin dens

lenfoplazmotik infiltratlar ile tümeaktif lezyon

kaynaklı multifokal inflamatuar bozukluktur.

Klinik semptomlar göreceli hafif ve hastalığın durumu

organ şişmesi ve hasarıyla tanınır.

IgG4 ilişkili hastalığın(IgG4-RD) göz bulguları

referans alındığında :IgG4 ilişkili oftalmik hastalık

adını kullanılır.(IgG4-ROD)

Özet

IgG4 ilişkili oftalmik hastalık; belirgin 3 özelliğin eşlik ettiği bilateral lakrimal gland genişlemesiyle karakterizedir;

İnfraorbital siinir genişlemesi ,

Ekstraokuler myozit,

Kompresif optik nöropati.

Ig G4;diğer sistemik tutulumları tespit için değerlendirmeyi gerektiren altta yatan sistemik hastalık gelişimini ima eder.

Bu;hipofizit ve hipertrofikpakimenenjit,nörooftalmolojik ilgi alanına giren antiteleri içerir.

Özet

Ig G4 ilişkili oftalmik hastalık ;genellikle sistemik

steroide iyi yanıt verir fakat steroid tedavi

sonrasında nüks ile komplike olabilir.

Ritüksimab’ın steroid-refrakter IgG4 oftalmik

hastalığın kontrolü için etkili olduğu

gösterilmiştir.

IgG4 ilişkili hastalığa zıt olarak;Ig G4 oftalmik

hastalık ilişkili ekstranodal marjinal B hücreli

lenfoma vakalarının sayısında artış bildirildi.

Ig G4; geç dönemde düşük grade B-hücreli

lenfomanın ortaya çıkışı için risk faktörü olabilir.

IgG4 ilişkili oftalmik hastalık

2011 yılında; IgG4 RD üzerine Uluslar arası Sempozyum’un organizasyon komitesi;IgG4 ilişkili hastalık teriminin;storiform patern fibrozis ve IgG4 plazma hücrelerinden zengin lenfoplazmotik infiltratile tumeaktif lezyona neden olan multifokalinflamatuar bozukluğu tanımlamak için benimsediler.

Sistemik hastalık neredeyse tüm organları etkiler.

IgG4-RD’e sekonder membranoz glomerulonefrit veya IgG+ ilişkili lenfadenopati gibi istisnalar olmasına rağmen etkilenen organlarda histopatolojik özellikler benzerlik göstermektedir.

IgG4 ilişkili oftalmik hastalığın teşhisi ;lakrimal gland,ekstraokuler kas ve diğer orbital yapıların tutulumu ile daha spesifik durumların geliştiği IgG4-RD oftalmiktezehürlerinden söz ederken önerilir.


Diagnostik kriterler ne IgG4-Rd ne IgG4-ROD için

henüz kesin olarak ortaya konmuş değil.

Birleştirici özellikler; organ dokularında IgG4 plazma

hücrelerinin sayısının artışı ve karakteristik

histopatolojik görünümü içeren IgG4’ün tamamen

farklı tezehürleriyle(kliniğiyle) bağlantılıdır.

Tutulan organlarda IgG4+ içeren plazma hücrelerinin

sayısının artışı tanı için olmazsa olmazdır.

Dokuda IgG4/IgG pozitif plazma hücre oranının %40

ve üzerinde olması genellikle kabul edilebilir olmasına

rağmen;IgG4 + plazma hücrelerinin cut-off değerlerinde

bazı uyumsuzluklar vardır.


IgG4-RD için kapsamlı kriterlerin;Japon IgG+-RD

çalışma grubu tarafından;etkilenen dokularda

IgG4/IgG oranı >%40 ile birlikte IgG4+ plazma

hücre değeri >10 hücre/yüksek güç alanı(HPF)

olacak şekilde ayarlanması önerildi.

Hem IgG4 hücre sayısı ve hem IgG4/IgG + hücre

oranı artışı teşhis için gereklidir.

Biyopsiyle kanıtlanmış IgG4-RD’li hastalarda %40

oranda IgG4 düzeyi normal iken; artmış serum

IgG4 titreleri diagnostik gereklilik değildir.

IgG4 ilişkili oftalmik hastalık IgG4-ROD üzerine Japon çalışma grubu; IgG4-ROD

prevelansını;hem IgG4 + plazma hücrelerinin >30 /HPF veya IgG4/IgG oranının >%40 olması üzerine temellendirdi.

Buna zıt olarak IgG4-RD için Massachusetts General Hospital Center;lakrimal bezin IgG4-ROD için >100 IgG4 plazma hücresi/HPF cutt-off değeri uyguladı.Bu,kronik sklerozandakriyoadenitli 6 vakanın tek çalışmasına dayanmış gibi görünüyor.

Deschamp ve arkadaşları HPF başına 100 eşik değerinin geçerliliğini sorgulamış;daha önce bildirilen orbitalinflamasyon vakaların önemli bir kısmı için bu eşik değerinin yetersiz kaldığını;bu değişken cutt-off değerinin HPF’nin boyutları ve sayımı için seçilme alanlarının çeşitliliğine,IgG4 immun boyamanın heterojenitesineyansıdığını bildirmiştir.

Japon IgG4-ROD çalışma grubu;IgG4/IgG oranının>%40 ve IgG4 hücre sayısının >50 hücre/HPF olarak benimsemiştir.


Storiform fibrozis ve obliteratif flebit gibi tipik

histolojik bulgular lakrimal gland tutulumunda

olmayabilir. Hâlen;IgG4-RD için önerilen 3 katmanlı

diagnostik terminoloji kullanılarak IgG4-ROD

teşhisinin yapılması yüzde yüz kesinlik

sağlamamaktadır.

Tablo2’de IgG4 ROD’lı hastaların 6 geniş vaka

serisinin demografik verileri özetlenmektedir.

IgG4-RD için erkek predominansı karakteristik

olmasına rağmen ;IgG4 –ROD’da cinsiyete

yatkınlık yoktur.

Lakrimal Gland Tutulumu

Lakrimal bez;IgG4-ROD ‘un en sık alanı ve genellikle

bilateral tutulmaktadır.Yamamoto ve arkdaşları;ilk

defa artmış serum IgG4 düzeylerini, lakrimal

ve/veya major salivatör glandların simetrik şişmesiyle

karakterize Mikulicz hastalarında rapor etmiştir.

Japon Sjogren Sendromu Topluluğu tarafından

yapılan çalışmalardan; SjS ve Mikulicz hastalığının

ayrı klinik antiteler olduğu net hâle gelmiştir.

Lakrimal Gland Tutulumu

En ayırt edici özellik Mikulicz hastalığının IgG4 oranının >%40 olduğu,IgG4 plazma hücreli infiltarasyonbulgularıyla karakterize patolojik görünümünde yatmaktadır.Bu SjS’li hastalarda çok nadir görülür.

SjS’ye zıt olarak;Mickulicz hastalığı ANA veya Anti-Ro,Anti-La ile ilişkili değildir.

Mickulicz hastalığı;hastalığın ekstraglandüler bozukluk-alerjik rinit,intertisyel pnömoni,otoimmun pankreatit ve intertisyel nefrit ile ilgisi dökümente edilene kadar sistemik hastalık olduğu kabul edilmemiştir.

Mickulicz’li 44 hastanın raporunda;yaklaşık olarak tamamı-yarısında IgG4-RD ile uyumlu uzak lezyonlar vardı.

Ekstraokuler Kas Tutulumu

Ekstraokuler kas tutulumu izole olarak değil,daha

ziyade lakrimal gland,infraorbital sinir ve/veya

çevreleyen orbital doku tutulumuyla beraber rapor

edilmiştir.

Sogobe ve arkadaşları;IgG4 ilişkili orbital hastalıklı

16 hastada herhangi özel kas için yatkınlık

bulmamıştır.16 hastanın sadece 3’ünde göz

hareketleri kısıtlanmıştır.

Ekstraokuler Kas Tutulumu

BT’de ekstraokuler kasların genişlemeleri ve görece

korunmuş göz hareketleri arasındaki uyumsuzluk

IgG4 ilişkili orbital myoziti düşündürüyor gibi

görünmektedir.

Biyopsiyle doğrulanmış IgG4 ilişkili orbital myozit

vakasında;lateral rektus kası >%90 üzerinde

IgG4+ olan bol plazma hücreleri ve lenfoid

folliküllerden oluşan inflamatuar infiltrat ile diffuz

genişlemişti.

Bazen;IgG4 ilişkili orbital hastalığı tiroid göz

hastalığından ayırmak zor olabilir.

Optik Sinir Tutulumu

Litaratürde;optik sinir tutulumlu 16 hasta rapor

edilmiştir.(yaş aralığı 28-73,erkek/bayan 13 /3)

Optik nöropatinin tahmin edilen nedenleri;

5 hastada infraorbital sinir genişlemesinin orbital

apekste optik siniri komprese etmesini

3 hastada orbital apekste ekstraokuler kasların

genişlemesini

2 hastada orbital yağ lezyonunun optik siniri

çevrelemesini

1 hastada lokalize orbital kitlenin optik siniri

komprese etmesini içerir.

Optik Sinir Tutulumu

4 hastada Inoue ve arkadaşları IgG4 ilişkili

kompresiv optik nöropatinin steroid duyarlı; 1

hastada steroid tedavisi sırasında artmış steroid

dozuna hızlı yanıt olarak rekürrensi içerdiğini

bildirmiştir.

MR’da lezyon boyutlarında küçülme vardı fakat hâla

mevcuttu.

Optik nöropatinin;trigeminal sinir boyunca IgG4

plazma hücrelerinin perinöral yayılımı izlenimi

vereb;infiltratif veya enflamatuar süreç nedenli

oluşabilmesi mümkündür.

Nörooftalmolojinin alanına giren diğer IgG4-

RD

IgG4-RD MSS tutulumu hipofizit veya hipertrofikkranial pachymenenjit formları olarak bildirilmiştir.

İlk patolojik olarak kanıtlanmış IgG4 ilişkili hipofizitvakası;otoimmun panreatit ve sklerozan kolanjitiolan ve son birkaç aydır görsel kayıp rapor eden 72 yaşında bir adamdı.Suprasellar kitleye bağlı optik atrofiye sahip olduğu bulundu.Transsfenoidalrezeksiyon IgG4-RD ile uyumlu histopatolojikdeğişiklikler saptadı.

Pankreatik biyopsi ve kolesistektomiörneği;immunohistokimyasal çalışmalarda IgG4 plazma hücre infiltrasyonu gösterdi.


RD

35 IgG4 ilişkili hipofizit pituiter biyopsinin histopatolojikbulgularıyla ve/veya yüksek serum IgG4 ile ilişkili pituiterve sap lezyonları varlığı temelinde rapor edildi.

12 biyopsi Ig G4 plazma hücre infiltrasyonu gösterdi.

29 vaka erkek ve yaş aralığı 3. dekaddan 9.dekada idi.

Primer olarak bayanları etkileyen lenfositik hipofizite zıt olarak IgG4 ilişkili hipofizit yaşlı erkekleri etkiliyor gibi görünmektedir.

Nörogörüntülemede vakaların 2/3’ünde hem pituiter hem sap genişlemesi görüldü.

25 hasta ;hipoptiuitarizm ve 31 hasta DI ile prezenteidi.5 hasta herhangi diğer lezyon olmadan izole hipofizitesahipti. (5/35)


RD

Hipertrofik pachymenenjit cranial ve spinal dura

materin lokalize veya diffuz kalınlaşmasına neden

olan kronik inflamatuar fibrozi yapan bir bozukluktur.

Japonya ‘da(n=159) son ülke çapında hipertrofik

pachymenenjit surveyine göre; baş ağrısı en genel

başlangıç semptomu (56/159, 35%), olup; vizüel

kayıp(21/159, 14%), veya diplopi (20/159, 13%).gibi

oftalmojik semtomlar ikinci sıradadır.

Lenfoma Komplikasyonlu IgG4-ROD

Japon çok merkezli çalışma grubunun prevelansçalışmasına göre;Japonya’da,IgG4-ROD, orbitallenfoproliferatif bozukluğu olanların yaklaşık çeyreğini oluşturmaktadır.Bu raporda MALT’ınekstranodal marjinal B hücre lenfomanın 448 vakanın 48’inde IgG4 plazma hücreli infiltratlara sahip olduğu tespit edildi.

Diğer organlardaki IgG4-RD zıt olarak; reaktif lezyonlar ile kapsamlı morfolojik benzerlik düşük grade B hücre lenfoma IgG4 ilişkili orbital hastalıkta rapor edildi.

İlk defa Cheuk ve arkadaşları IgG4 ilişkili kronik dakrioadenit ile ilişkili okuler adneksiyel lenfomalı 6 hastayı rapor etti.

Lenfoma Komplikasyonlu IgG4-ROD

Monoklonal B hücre proliferasyonu – Monklonal

immunglobulin ağır zincir gen düzenlemesi ya da

hafif zincir sınırlama varlığıyla gösterildiği gibi -IgG4

ilişkili orbital hastalığı olan 14 hastanın 2’sinde

ve 17 hastanın 2’sinde gösterilmiştir.

MALT lenfomanın IgG4 ilişkili orbital inflamasyondan

veya IgG4 üreten hücreler de novo IgG4 orbital

MALT lenfoma dönüşme yeteneğinden mi geliştiği

konusunda vaka serileri sayısı artmaktadır.

IgG4-ROD’un Ayırıcı Tanısı

ANCA ilişkili vaskülitler okuler adneksi etkileyebilir

ve IgG4+ plazma hücre sayısı artışı ve hiper IgG4

gamaglobulinemi tarafında idiopatik orbital

inflamasyon klinik görünümü oluşmasına eşlik

edebilir.ANCA vaskülitler;mikroskopik

polianjisitis,polianjitis ile granulomotoz(eskiden

Wegener olarak bilinen) ve polianjitis ile eozinofilik

granulomotozisi(eskiden Chaug-Stauss olarak

bilinen) içerir.

Bu lezyonlar ;nekroz ve vaskülit ile granulomotoz

lezyonun varlığıyla karakterizedir.

IgG4-ROD’un Ayırıcı Tanısı

Periokuler ağrı; bu hastaları ağrı şikayeti olmayan

IgG4 ilişkili orbital hastalığı olanlardan ayırıcı

olabilir.

Multisentrik Castleman hastalığı; dokunun

fibrosklerozu ile IgG+ plazma hücre infiltrasyonu ve

IgG4 gamaglobulinemi sergilenmesi ile

tanımlanmaktadır.

Bu gibi vakalarda ;Serum IL-6 ölçümü;Castleman

hastalığını, IgG4-ROD’dan ayırmak için ve

kortikosteroidlere başlanıp başlanmayacağını tespit

için önerilmektedir.

IgG4-ROD’un Tedavisi Şu an için;hem IgG4-ROD hem IgG4-RD için kanıta dayalı tedavi

guideline’ı yoktur.Daha doğrusu tedavi bireysel olmalıdır.IgG4-ROD’un bazı vakalarında spontan remisyon görülebilir.

Genel olarak ,IgG4-ROD;hastalık seyrinde erken dönemde kortikosteroidlere belirgin yanıt ile karakterizedir.Ancak genellikle IgG4 hastalığı steroid tedavisi sırasında tekrarlayabilen ve genellikle uzun süreli tedavi gerektiren olarak bilinir.

Ritüksimab kullanarak-anti CD20 monoklonal antikor-Khosroshahi ve arkadaşları steroid refrakter IgG4-RD’li 10 ardışık hastada nüksolmadan sistemik steroid durdurulmasını başardı.

IgG4 –ROD kesin ve olası vakalarının bir metaanalizinde (n=59) ;erkek ve kadınlar bir veya daha fazla tedavi modalitelerine eşit rezistans gösterdiler.

IgG4-ROD tedavisinde daha fazla veri;devam eden klinik çalışmlarınyayımlanması ile mevcut olacak.

TEŞEKKÜRLER

Journal of Neuro-Ophthalmology 2014;34:400–407

doi: 10.1097/WNO.0000000000000193

© 2014 by North American Neuro-Ophthalmology

Society

igg4 ilişkili hastalık: nörooftalmolojik perspektif

Health & Medicine