Il Sistema Immunitario

La Corsa agli Armamenti Naturale

Il Sistema Immunitario

La Corsa agli Armamenti Naturale

Voi contro i virus, i batteri, i funghi ed i parassiti

Voi contro i virus, i batteri, i funghi ed i parassiti

Le due componenti dell'immunità

Le due componenti dell'immunità

InnataInnata• Risposta

immediata e generalizzata

• MacrofagiMacrofagi• GranulocitiGranulociti

– Neutrofili– Basofili– Eosinofili

• Natural KillersNatural Killers

AdattativaAdattativa• Risposta tardiva e

specifica• LinfocitiLinfociti

– Linfociti BLinfociti B•Umorale

– Linfociti TLinfociti T•Cellula-Mediata

Macrofagi e Neutrofili sono le classiche “cellule infiammatorie”

Macrofagi e Neutrofili sono le classiche “cellule infiammatorie”

• Antigeni (Ag)Antigeni (Ag)

– Il nome deriva dal fatto che sono antibody generating

– Normalmente grandi molecole estranee (…si spera!)

– Possono essere proteine e carboidrati

• EpitopiEpitopi

– Porzione specifica di un antigene, riconosciuta dall'anticorpo

• ApteniApteni

– Piccole molecole organiche legate dagli anticorpi, ma non attivano la risposta immunitaria

– Divengono antigenici se legati ad una molecola più grande

Cosa cerca il Sistema Immunitario

Cosa cerca il Sistema Immunitario

Differenziamento cellule del SI

Differenziamento cellule del SIMidollo osseoMidollo osseo

Staminale Staminale ematopoieticaematopoietica

Progenitrice Progenitrice linfoidelinfoide

ProgenitriProgenitrice ce

mieloidemieloide

MacrofagiMacrofagigranulocitigranulociti

MegacariocitMegacariocitii

EritrocitiEritrociti

ProgenitriciProgenitrici

MegacariociMegacariocitata

EritroblastoEritroblasto

LinfocitiLinfociti

B TB T

Plasmacellula T Plasmacellula T attivatoattivato

GranuclocitiGranuclociti

Neut Eosi Baso Indiff Mono Dendri Piastrine Eritrocita Neut Eosi Baso Indiff Mono Dendri Piastrine Eritrocita

Mastocita Macrofago Dendri Dendritica Mastocita Macrofago Dendri Dendritica

Immunità InnataImmunità Innata

…la prima a presentarsi…la prima a presentarsi

• MacrofagiMacrofagi• NeutrofiliNeutrofili

– Fagocitosi dei detriti/patogeni

• EosinofiliEosinofili– Agiscono sui

parassiti

• BasofiliBasofili– Simili ai Mastociti

• Natural KillerNatural Killer– Colpiscono le

cellule infettate da virus

Cellule dell'immunità innata

Cellule dell'immunità innata

Immunità AdattativaImmunità Adattativa

…spostando il bilancio…spostando il bilancio

Origine & Sviluppo dei Linfociti

Origine & Sviluppo dei Linfociti

• Linfociti BLinfociti B– Originano e maturano nel midollo osseo

• Linfociti TLinfociti T– Originano nel midollo osseo, ma migrano e

maturano nel Timo• Attivazione dei TCR (espressione di CD3, CD4,

CD8)• Subiscono selezione sia positiva che negativa

Linfocita a riposo

Linfoblasto

Linfocita B effettore Linfocita T effettore

LinfocitiLinfocitiCitoplasma ridotto, no RER, cromatina condensata

Nucleo ingrandito, cromatina diffusa, citoplasma “attivo”

Citoplasma abbondante, molto RER.

• Due classi principali– TThelperhelper, T, Tcitotossicicitotossici

• Una terza classe, meno caratterizzata– TTsoppressorisoppressori

• Linfociti T contribuiscono all'eliminazione dell'antigene– Direttamente, attività citotossica nei confronti

delle cellule infettate da virus– Indirettamente, attivando Linfociti B o i macrofagi

Linfociti TLinfociti T

T citotossico riconosce complesso peptide virale-MHC I ed uccide la cellula infettata

T helper (Th1) riconosce complesso peptide batterico-MHC II ed attiva il macrofago

T helper riconosce complesso peptide antigenico-MHC II ed

attiva il linfocita B

• Esprimono CD4•Riconoscono antigeni presentati

dal MHC II• Inducono differenziamento dei

linfociti B in plasmacellule•Produzione di anticorpi

•Regolano l'attività dei linfociti T citotossici

•Attivano i macrofagi•Secernono le citochine

(interleuchine)

Linfociti T HelperLinfociti T Helper

• TThh11– Importanti nel controllo dei batteri

aptogeni intracellulari•Mycobacterium tuberculosis e M.

leprae

•Si trovano in vescicole che non si fondono con i lisosomi

• TThh22– Forniscono il segnale ultimo di

attivazione ai linfociti B che hanno riconosciuto un'antigene estraneo

Perchè esistono sottotipi di Th?

Perchè esistono sottotipi di Th?

Linfociti T citotossiciLinfociti T citotossici• Esprimono CD8

• Riconoscono gli antigeni presentati dal MHC I

• Colpiscono selettivamente cellule infettate da virus e cancerogene

• Regolati dai T Helpers

Cos'è l’MHC?Cos'è l’MHC?• Major Histcompatibility ComplexMajor Histcompatibility Complex

– Sono proteine di membrana– Sono codificate dai geni più polimorfici del nostro

genoma– Maggior problema nei trapianti

• MHC IMHC I– Espresso da cellule somatiche “normali”,

presenta antigeni originati nel citosol– Endogeni ed esogeni– Riconosciuto da linfociti T

• MHC IIMHC II– Espresso da Antigen Presenting Cells (APC’s)Antigen Presenting Cells (APC’s)

professionali– Presentano antigeni esogeni degradati dalle

vescicole intra-cellulari– Riconosciuto dai linfociti T

• Macrofagi

• Linfociti B

– Non quelli fagocitanti!

• Cellule dendritiche

• Istiociti

Antigen Presenting Cells (APC)

Antigen Presenting Cells (APC)

Cervello Microglia

PolmoneMacrofagi alveolari

Fegato Kupffer

Milza MacrofagiRene Fagociti

Sangue Monociti

Linfonodi Macrofagi

Precursori nel midollo

Articolazioni Cellule sinoviali

Pelle Langerhans

• Li mangianoLi mangiano– Tramite

fagocitosi

• Li digerisconoLi digeriscono– Enzimi

specializzati e recettori intra-cellulari

• Li sputanoLi sputano– MHC con

l'antigene vengono posizionate in membrana

• Aspettano i linfociti T

APC caricano gli antigeni sul MHC

APC caricano gli antigeni sul MHC

Attivazione Richiede Costimolazione

Attivazione Richiede Costimolazione

Stimolazione del linfocita T “naive”

Proliferazione del linfocita T Linfocita T effettore attivato uccide la cellula infettata da

virus

• Richiede i T helper

• L'attivazione induce Espansione Espansione ClonaleClonale

– Rapida divisione e proliferazione dei linfociti B

– Centri germinali (follicoli secondari)

• Sintesi di Ig con specificità “singola”

– Avviene il cambiamento di classe: da IgM a IgG

– Vanno incontro a iper-mutazioni somatiche

Attivazione dei Linfociti B

Attivazione dei Linfociti B

• Prodotti dalle plasmacellulle

• Possono essere tagliati in 2 frammenti– FFabab

• Contiene la regione ipervariabile

– FFcc

• Interagisce con i recettori espressi dalle cellule fagocitiche

Anticorpi(Immunoglobuline)

Anticorpi(Immunoglobuline)

•Originano da differenze nella Regione CostanteRegione Costante– IgEIgE

• Risposta allergica

– IgAIgA• Secreti dai tessuti linfoidi

della mucosa

– IgDIgD• Espressi dai linfociti B

maturi, naïve

– IgGIgG• Sono i più abbondanti• Maggior affinità

– IgMIgM• Prima classe che appare nei

linfociti B

Classi di AnticorpiClassi di Anticorpi

Immunologia Comparativa Immunologia Comparativa

•Natural KillerNatural Killer

– Sviluppano nel midollo osseo indipendentemente dal Timo

– Linfociti non-T/B grandi e granulari

Natural Born KillersNatural Born Killers

• Non hanno recettori per antigeni specifici, per cui sono parte dell'immunità innata

• NK attivati contengono le infezioni virali mentre la risposta immunitaria adattativa genera linfociti T citotossici specifici

• Uccidono cellule tumorali linfoidi e cellule infettate da virus

Evitiamo una strage

Evitiamo una strage

• Si pensa che i NK abbiano recettori “inibitori” che riconoscono MHC I “normale”

• Se l'espressione di MHC è attenuata o alterata, i NK uccidono selettivamente la cellula bersaglio

MHC I normale riconosciuta da recettori

inibitorii (KIRs) o da CD94:NKG2, che

inibiscono segnali di attivazione

NIK cells, Natural Inhibited Killer non uccide

la cellula normale

MHC alterato o assente non stimola inibizione. NK

attivato dai segnali che riceveUccide

NK attivato rilascia il contenuto dei suoi granuli

inducendo la morte per apoptosi della cellual

bersaglio

• Famiglia di 20 proteine del siero

• Prodotte dal fegato

• Facilitano l'opsonizzazione (rivestimento

del bersaglio con proteine specifiche) e la citotossicità

• Vie del complemento– ClassicaClassica

• Innescata direttamente da un patogeno o indirettamente da anticorpi legati a patogeni

– AlternativaAlternativa• Indipendente dagli anticorpi, attivata dalla

superficie batterica, non dagli anticorpi

Complemento Complemento

Tanto per complicare un po' le idee: la memoria

Tanto per complicare un po' le idee: la memoria

• Autotrapianto– La condizione

ideale!

• Isotrapianto• Allotrapianto

– È la tecnica normale!

• Xenotrapianto

Implicazioni ClinicheTrapianti

Implicazioni ClinicheTrapianti

• Tessuto cicatrizzato• Elevato numero di linfociti

T• Molti macrofagi

Rigetto Rigetto

Implicazioni ClinicheGraft Versus Host

Implicazioni ClinicheGraft Versus Host

• Osservabile in pazienti leucemici dopo trapianto di midollo, anche in fratelli con HLA compatibile

• Linfociti T maturi nel tessuto del donatore (midollo) riconoscono il nuovo ospite come estraneo

Implicazioni ClinicheVoi e vostra madre

Implicazioni ClinicheVoi e vostra madre

• Il feto è fondamentalmente analogo ad un allotrapianto

• Un tempo si pensava che la placenta fosse immunologicamente inerte– Cellule del trofoblasto esprimono MHC I

• Studi su modelli murini hanno dimostrato che la placenta sintetizza molecole degradanti che sopprimono l’attività dei linfociti T– Topi wild-type trattati con inibitori specifici

abortiscono

– Topi SCID trattati con inibitori specifici non abortiscono

Implicazioni ClinicheAltre patologie

Implicazioni ClinicheAltre patologie

• Sindrome dei linfociti nudiSindrome dei linfociti nudi

– Autosomica recessiva

– Non esprimono MHC II

– Trapianto di midollo, staminali ematopoietiche

• Goodpasture’s SyndromeGoodpasture’s Syndrome

– Accumulo di anticorpi nella membrana basale del glomerulo renale e degli alveoli polmonari

– Glomerulonefrite e sanguinamenti polmonari

• Toxic Shock Syndrome (TSST-1 superantigen)Toxic Shock Syndrome (TSST-1 superantigen)

– Causata da legame diretto antigene a MHC II

– Attivazione massiccia dei CD4 e produzione di citochine,porta ad immunosoppressione