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  • Pathologe 2014 · 35:152–159 DOI 10.1007/s00292-013-1848-0 Online publiziert: 14. März 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

    A. Agaimy1 · S. Ihrler2, 3 1 Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Erlangen 2 Labor für Dermatohistologie und Oralpathologie, München 3 Pathologisches Institut, Ludwig-Maximilians-Universität, München

    Immunglobulin-G4(IgG4)- assoziierte Erkrankung Gesichertes und Kontroverses der  häufigsten Kopf-Hals-Manifestationen

    Die Entdeckung der sog. Immunglo- bulin-G4(IgG4)-assoziierten Erkran- kung geht auf die Anfang der 90er Jahre erkannte Entstehung einer sklerosierenden Pankreatitis bei Pa- tienten mit primär sklerosierender Cholangitis zurück [22]. Yoshida et al. [39] postulierten 1995 das Konzept einer Autoimmunpankreatitis. Im Verlauf hat sich gezeigt, dass viele Pa- tienten mit Autoimmunpankreatitis einen erhöhten IgG4-Spiegel im Se- rum haben [16]. Seitdem wurden zu- nehmend weitere, histologisch ähn- liche Organmanifestationen bei Pa- tienten mit Autoimmunpankreatitis dokumentiert, was schließlich zum Konzept der IgG4-assoziierten Er- krankung geführt hat [6, 23, 27].

    Hintergrund

    Betroffene Organe weisen histopatholo- gisch meist tumorbildende chronisch-in- flammatorische Infiltrate vorwiegend aus Lymphozyten, sehr vielen (zum großen Teil IgG4-positiven) Plasmazellen und einem variablen Anteil eosinophiler Gra- nulozyten auf [6, 10, 23]. Die Entzündung wird meist von einer prominenten, teils feinretikulären, teils kompakten, keloidar- tigen Fibrosklerose begleitet (. Abb. 1a). Gehäuft, jedoch nicht zwangsläufig, findet sich eine obliterative Phlebitis kleiner oder mittelgroßer Gefäße (. Abb. 1b; [27, 36]). Eine variable Anzahl von Lymphfollikeln wird häufig beobachtet. Auch xanthoma- töse Veränderungen wurden beschrieben,

    insbesondere bei orbitalen Manifestatio- nen [33].

    Die Pathogenese dieser Erkrankung bleibt im Wesentlichen ungeklärt [29]. Diskutiert werden sowohl autoimmu- nologische Phänomene (Autoantigene als Folge molekularer Mimikry) als auch allergische Mechanismen [26]. Die Be- obachtung einer erhöhten Zahl von regulatorischen T-Zellen in den betrof- fenen Organen spricht für eine primäre T-Zell-Dysregulation als Ursache für die vermehrten sekretorisch aktiven (IgG4- exprimierenden) Plasmazellen. Hierbei scheinen diverse B-Zellen-aktivierende Faktoren der Tumornekrosefaktor(TNF)- Familie eine Rolle zu spielen. Unabhän- gig von den exakten ursächlichen Patho- mechanismen kommt es offensichtlich zu einer charakteristischen Verschiebung des Gleichgewichts verschiedener Zytoki- ne, v. a. die Interleukine betreffend (IL-4, 5, 10, 13; [26]).

    Die therapeutische Konsequenz dieser Diagnose ist erheblich, da eine Gluko- kortikoidtherapie zumindest bei syste- mischen Formen einen signifikanten the- rapeutischen Erfolg verspricht [26, 34, 35]. Über diese Erkrankung wurde bis- her weitaus am häufigsten in Asien, ins- besondere in Japan publiziert [27, 39]. Ob diese Erkrankung in Asien bzw. Japan tat- sächlich häufiger auftritt oder hier nur ein stärkerer wissenschaftlicher Fokus be- steht, ist ungeklärt.

    Schwerpunkt: Kopf-Hals-Pathologie: Infektion und Inflammation

    Infobox 1  Gesicherte und  mutmaßliche Organmanifesta- tionen der IgG4-Erkrankung

    Gesicherte Manifestationen

    F  Lymphoplasmazytische sklerosierende  Pankreatitis/Autoimmunpankreatitis

    F  Chronisch-sklerosierende Sialadenitis der  Glandula submandibularis (sog. Küttner- Tumor)

    F  Chronische sklerosierende Dakryozystitis/ orbitaler Pseudotumor

    F  Fibrosierende Mediastinitis F  Sklerosierende Mesenteritis F  Retroperitoneale Fibrose (Morbus 

    Ormond) F  Periaortitis/Periarteritis F  Riedel-Struma F  Multifokale Fibrosklerose F  IgG4-reicher (sog. idiopathischer) 

    inflammatorischer Pseudotumor F  IgG4-assoziierte hypertrophe Pachy-

    meningitis F  IgG4-assoziierte tubulointerstitielle 

    Nephritis F  IgG4-assoziierte (idiopathische) zervikale 

    Fibrose F  Eosinophile angiozentrische Fibrose (EAF)

    Mutmaßliche Manifestationen

    F  Inflammatorisches Aortenaneurysma F  Manche kutane Pseudolymphome F  Morbus Wegener F  Churg-Strauss-Syndrom F  Plasmazytische Lymphadenitis F  Manche sklerodermiforme dermale 

    Veränderungen F  Diverse sklerosierende unifokale Läsio-

    nen mit vermehrten IgG4-Plasmazellen.

    152 |  Der Pathologe 2 · 2014

    Schwerpunktherausgeber S. Ihrler, München A. Agaimy, Erlangen

  • Allgemeines zu IgG4-assoziierten Erkrankungen

    Aufgrund ihrer relativen Häufigkeit und der charakteristischen klinisch-patho- logischen Erscheinung gelten bestimm- te Organmanifestationen als sehr typisch für die IgG4-assoziierte Erkrankung und sie werden als deren prototypische Verän- derungen betrachtet (. Infobox 1). Dazu zählen die F  Autoimmunpankreatitis [10, 22, 23,

    39], F  chronisch-sklerosierende Cholangitis

    und Pericholangitis [22, 23, 27], F  chronisch-sklerosierende Sialadenitis

    der Glandula submandibularis (sog. Küttner-Tumor [12, 17, 18, 23]),

    F  chronisch-sklerosierende Dakryoade- nitis mit Überlappung zum sog. orbi- talen Pseudotumor [33] und

    F  idiopathische retroperitoneale Fibrose (Morbus Ormond [34, 35]).

    Ferner sind diverse seltene Organmanifes- tationen beschrieben worden, bei denen es sich möglicherweise auch um poten- zielle Kandidaten dieser Erkrankung han- delt, jedoch bleibt die Zuordnung dieser seltenen Manifestationen z. Z. noch unsi- cher [1, 5, 7, 25].

    Betrachtet man die Liste bisher gut charakterisierter Manifestationen der IgG4-assoziierten Erkrankung, wird schnell klar, dass nach der Autoimmun- pankreatitis Manifestationen im Kopf- Hals-Bereich dominieren [3, 11, 34, 35]. Im Folgenden werden die Diagnosekri- terien der IgG4-assoziierten Erkrankung definiert, die Kopf-Hals-Manifestationen detailliert dargestellt und differenzialdia- gnostische Aspekte aufgeführt.

    Nomenklatur und Diagnosekriterien

    Der Begriff „IgG4-related disease“ wur- de von einem Expertenkonsensus für die Erkrankung empfohlen [34]. Für die ein- zelnen Organmanifestationen soll nach diesem Konsensus der erweiterte Begriff „IgG4-related ….“ verwendet werden, er- gänzt durch die jeweilige Organerkran- kung. Es besteht Einigkeit, dass es sowohl Formen mit solitärer Läsion als auch die

    klassische multifokale Manifestation gibt [27, 28, 34, 35]. Letztere ist wesentlich leichter zu diagnostizieren [17, 28].

    Zur Diagnosestellung obligat ist die histologische Untersuchung mindestens einer Läsion mit den oben genannten ty- pischen histologischen Kriterien und dem obligaten immunhistologischen Nachweis einer deutlichen Vermehrung IgG4-posi- tiver Plasmazellen und einem erhöhten IgG4-IgG-Verhältnis. Der parallele klini- sche Nachweis eines erhöhten IgG4 im Se- rum (>135 mg/dl) gilt zwar als Surrogat- marker für die Erkrankung, kann jedoch v. a. bei solitären Läsionen fehlen [14, 33]. Zudem weisen 7% der Patienten mit Pan- kreaskarzinom ohne Hinweise auf eine Autoimmunpankreatitis einen erhöhten IgG4-Spiegel im Serum auf [30].

    Eine Fragestellung primär aus der Klinik nach einer IgG4-assoziierten Lä- sion ist bislang selten, meist kommt dem Pathologen die Aufgabe zu, die initiale Verdachtsdiagnose zu stellen. In einer Be- fundkommentierung sollte der Pathologe eine klinische Suche nach anderen typi- schen Manifestationsorten und eine sero- logische IgG4-Bestimmung anregen. Eine optimale klinisch-pathologische Zusam- menarbeit ist in jedem Fall unabdingbar zur definitiven Diagnosestellung.

    Die absolute Zahl IgG4-positiver Plas- mazellen als ein Kriterium für eine zu- grundeliegende IgG4-Erkrankung sollte mit Vorsicht verwendet werden, da ver- gleichbare hohe Zahlen IgG4-positiver Plasmazellen auch in sporadischen un-

    Infobox 2  Checkliste Diagnose- kriterien der IgG4-Erkrankung

    F  Typische (definierte) Lokalisation  (Organmanifestation, s. . Infobox 1)

    F  Plasmazellreiche chronische Entzündung  mit/ohne Tumorbildung

    F  Variable (meist prominente/storiforme)  Sklerose

    F  Erhöhte Anzahl IgG4-positiver Plasma- zellen mit/ohne Clusterbildung

    F  Erhöhte IgG4:IgG-Ratio (>40%) F  Mit/ohne (obliterative) Phlebitis F  Mit/ohne andere Organmanifestationen F  Mit/ohne erhöhten IgG4-Spiegel im 

    Serum (normal 52–1250 mg/l) F  Keine andere spezifische Ursache für 

    Entzündung nachweisbar

  • spezifischen Entzündungen vorkommen können [36]. Auf der anderen Seite ver- liert eine zu hoch angesetzte Schwelle an Sensitivität für die Diagnosestellung. Da- her wird als Konsensus empfohlen, unter- schiedliche Schwellenwerte für verschie- dene Organe zu verwenden [38]. So variiert die erforderliche Anzahl von >50/ HPF (z. B. bei Pankreasresektaten) bis zu >100/HPF bei den Speicheldrüsen/ Tränendrüsen bzw. >200/HPF (z. B. bei Haut). In kleinen Biopsien (im typischen klinisch-pathologischen Kontext) reicht der Nachweis >10 IgG4-positiver Plasma- zellen/HPF als Kriterium aus [38]. Zu- nehmend hat sich allerdings die Bestim- mung der IgG4:IgG-Ratio als aussagekräf- tiger und spezifischer herauskristallisiert (>4

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