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Immunothérapie dans le cancer du sein Luis Teixeira Journées de sénologie de Saint Louis
25 septembre 2015
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2
Titre de la partie
n Rationnel
n Différentes approches
n Arguments pour immunogénicité des cancers du sein
n Les « Check-points » inhibiteurs
n Autres approches
n Perspectives.
Plan
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3
Rationnel
Concept d’immunosurveillance et d’immunoediting: les 3E
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4
Rationnel
Intervention de l’immunité innée et acquise
Mellman, Nature 2011
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5
Principaux mécanismes d’échappement
Vesely M.D. et al Ann Rev Immunol 2011
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6
Théorie des Néoantigènes
Adapté de Lawrence et al, Nature 2013
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7
Différents types d’immunothérapies dans le traitement du cancer
Galuzzi et al Oncotarget 2014
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8
n Action des cytotoxiques en partie par un mécanisme immunologique
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n Action du Trastuzumab en partie médiée par l’activation du système immunitaire
Bianchini and Giani Lancet Oncol 2014
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n Infiltrat lymphocytaire: TILS
n Signatures Immunes pronostiques
n PD1 et PDL1: facteurs pronostiques
Implication du système immunitaire au cours du cancer du sein: arguments
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n TILS corrêlés à un meilleur pronostic
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Plusieurs signatures « immunologiques » Pronostiques
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Différentes approches en immunothérapie ciblant les Ly T
Martin SD et al Ann Oncol sous presse
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Pardoll et al Nat Rev Cancer 2012
n Activation des lymphocytes T: Synapse Immunologique
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Activation des lymphocytes T: « priming »
Ribas A NEJM 2015
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Activation des Lymphocytes T: phase effectrice
Ribas A NEJM 2015
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Stratégies d’activation des Ly T effecteurs
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Agonistes sur les activateurs Anticorps bloquants sur les inhibiteurs
Mellman I, Nature 2011
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Molécules actuellement en développement
Topalian et al, Cancer cell 2015
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n Les critères d’évaluation
n Le « spider plot »
Particularités des évaluations sous immunothérapies
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Ulram et al NEJM 2015
Les « indispensables »: Waterfall plot ou Représentation graphique « en chute d’eau »
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« Spider Plot » représentation dynamique pour chaque patient
Topalian et al NEJM 2012
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Historique: Observations cliniques sous Ipilimumab
Wolchok et al JNCI 2010
Patient atteint de mélanome Évolution sous Ipilimumab
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Nishino et al Eur J Radiol 2015
Evolution Radiologique sous IPI
Evaluation initiale
À 12 semaines
À 24 semaines
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Effet « classe » des « check-point inhibiteurs »
Cancer bronchique non a petites cellules: Evolution sous anti-PD1
Topalian et al NEJM 2012
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Données histologiques
Wolchok et al Clin Can Res 2009
•! Métastase pulmonaire de mélanome sous Ipilimumab
avec augmentation de taille
•! Flèche blanche infiltrat lymphocytaire
•! Flèche noire: zone de nécrose.
•! Plus de tissu tumoral
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Définition des critères irRC
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Toxicités des « check-point inhibiteurs »
Mellman I et , Nature 2011
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n Toxicités des « check-point inhibiteurs »
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Toxicités de classe: Maladies auto-immunes
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Essais en cours dans le cancer du sein
Gingras et al, Clinical Advances in Hematology & Oncology 2015
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n Cancer du sein Triple négatif
n HER2+
n Luminales ?
Quels sous types
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En plus des TILS: taux de mutations élevés dans les cancer triples négatifs
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•!Positivité de PD-L1 : 58 % des patientes testées avaient des tumeurs PD-L1+ •! Traitement : 10 mg/kg i.v. Q2W •!Évaluation de la réponse : toutes les 8 semaines par RECIST v1.1
Pembrolizumab chez les patientes atteintes d’un cancer du sein triple-négatif KEYNOTE-12
Triple-négatifs Méthodologie
•! Cancer du sein en récidive ou métastatique RO–/RP–/HER2–
•! ECOG PS 0-1 •! Tumeur PD-L1+ •! Pas de traitement corticoïde
systémique •! Pas de maladie auto-
immune (active ou antécédent)
•! Pas de métastase cérébrale active
Pembrolizumab 10 mg/kg
/2 sem.
Réponse complète
Réponse partielle ou maladie stabilisée
Progression confirmée
Arrêt autorisé
Traitement pendant 24 mois ou jusqu’à
progression ou toxicité intolérable
Arrêt
Les Coups de cœur 2014 – D’après Nanda R et al., abstr. S1-09 actualisé
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36
Pembrolizumab chez les patientes atteintes d’un cancer du sein triple-négatif
Triple-négatifs
Meilleure réponse globale (RECIST v1.1, revue centralisée)
Résultats
Patientes évaluables (n = 27)
Réponse globale, n (%) 5 (18,5) Meilleure réponse globale, n (%)
Réponse complète 1 (3,7) Réponse partielle 4 (14,8) Maladie stabilisée 7 (25,9) Maladie progressive 12 (44,4) Patientes non évaluées 3 (11,1)
Les Coups de cœur 2014 – D’après Nanda R et al., abstr. S1-09 actualisé
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La Lettre du Cancérologue La Lettre du Sénologue
37
-100 -80 -60 -40 -20
0 20 40 60 80
100
0 8 16 24 32 40 48 56
Varia
tion
depu
is l’
incl
usio
n (%
) Pembrolizumab chez les patientes atteintes d’un cancer du sein triple-négatif
Triple-négatifs
Variation depuis l’inclusion des lésions ciblées (revue centralisée)
Résultats
Sous traitement Traitement arrêté
Les Coups de cœur 2014 – D’après Nanda R et al., abstr. S1-09 actualisé
Semaines
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La Lettre du Cancérologue La Lettre du Sénologue
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•! Temps médian de traitement par pembrolizumab : 59,5 jours (1-383) •! Événements indésirables de grade 3 liés au traitement : anémie (n = 1),
maux de tête (n = 1), méningite aseptique (n = 1) et fièvre (n = 1) •! Événement indésirable de grade 4 lié au traitement :
baisse du fibrinogène sanguin (n = 1) •! Événement indésirable lié au traitement ayant conduit au décès :
coagulation intravasculaire disséminée
Pembrolizumab chez les patientes atteintes d’un cancer du sein triple-négatif
Triple-négatifs
Effets indésirables
Résultats
Les Coups de cœur 2014 – D’après Nanda R et al., abstr. S1-09 actualisé
Patientes évaluables (n = 32)
Tous grades, n (%) 18 (56,3) Grade 3, n (%) 4 (12,5) Grade 4, n (%) 1 (3,1) Sérieux, n (%) 3 (9,4) Décès dû au traitement, n (%) 1 (3,1)
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Keynote-12
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Inhibition of PD-L1 by MPDL3280A leads
to clinical activity in patients with metastatic triple-negative
breast cancer LA. Emens et al., PD1-06
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n MPDL3280A } Anticorps monoclonal anti-PD-L1
} Humain, avec fragment Fc modifié
n Phase I multicentrique avec une cohorte de cancers du sein métastatiques TPN avec expression de PD-L1 (TILs+ en IHC)
n Patients (N= 12) } Atteinte viscérale (foie) pour 4 patientes (33%)
} 92% pré-traitées par au moins 2 lignes de CT
• Anthracyclines (95%)
• Taxanes (75%)
• Platine (42%)
Inhibition of PD-L1 by MPDL3280A
LA.Emensetal.,SABCS2014,PD1-06
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n Evénements indésirables reliés au traitement
} Grade 3-4 = 8% (1 insuffisance surrénale)
} Evénements indésirables immunologiques
• (1 épisode Fièvre grade 2)
} Pas de décès toxique
n 9 patientes évaluables pour la réponse
} 3 réponses objectives (33% ; 1 RC et 2 RP)
} Obtenue dans les 6 semaines pour les 3 patientes
} 2 réponses supplémentaires mais avec apparition de nouvelles lésions (pseudoprogression ?)
} Durée médiane de réponse non atteinte
Inhibition of PD-L1 by MPDL3280A
LA.Emensetal.,SABCS2014,PD1-06
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Stratégies pour contourner les mécanismes de résistance à l’immunité adaptative
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n Perpectives; les combinaisons afin d’augmenter l’immunogénicité et/ou l’activation du système immunitaire
Pardoll et al Nat Rev Cancer 2012
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45
Combinaison anti-PDL1 + anti-CD40
Anti-CD40
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n Perpectives; les combinaisons afin d’augmenter l’immunogénicité et/ou l’activation du système immunitaire
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47
Combinaisons; retour du bevacizumab?
Hyang Y et al, Cancer Res 2013
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Les Vaccins
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49
Les approches « classiques » des vaccin thérapeutiques
Tartour E , Med science 2011
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60$
3%+789$3%$!:%;<3%$=$1
Electroporation
T0
Injection ID T-15
’
Préparation de l’électroporation
+ la zone de vaccination
T5’
Electroporation
injection préalable de LIDOCAINE 5 mg/ml
Une 1ere impulsion électrique de 1250 V/cm pendant 100!s, 1 temps mort d’une seconde, puis une 2e impulsion de 180 volts/cm pendant 400ms.
Les paramètres réels utilisés pour chaque électroporation seront enregistrés automatiquement par le Cliniporator®. Ils doivent être enregistrés dans une clé USB et imprimés pour classement dans les dossiers médicaux des patients
T60’
Evaluation de la douleur au point d’injection
Validation de l’injection et de l’électroporation
Si l’une ou l’autre des procédures n’est pas techniquement validée, le patient sera gardé dans l’étude pour un suivi de sécurité.
AUTOMATIQUE
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52
Stratégies pour les vaccins thérapeutiques
Schumacher T.N., Schreiber R.D., Science 2015
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Différentes approches vaccination+ « check-point » inhibiteurs
Schumacher T.N., Schreiber R.D., Science 2015
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56
« Monitoring » des réponses
Page D.B. et al, Ann Rev Med 2014
Différents niveaux d’analyse et de suivi sous traitement.