CO-27

Impacto de los polimorfismos genéticos de

marcadores de respuesta inflamatoria mediada

por NFKB en la resistencia a quimiorradioterapia

neoadyuvante del cáncer de recto

Ginés Luengo Gil1, Maia Dzhugashvili3, Teresa García1, Rocío González-Conejero1, Pablo Conesa Zamora2, Pedro Pablo Escolar Pérez3, Felipe Calvo Manuel4, Vicente

Vicente1 y Francisco Ayala de la Peña1

1 - Servicio de Hematología y Oncología Médica, HGU Morales Meseguer, Murcia. 2 – Servicio de Anatomía Patológica, HGU Santa Lucía, Cartagena. 3 – Departamento de Oncología Radioterápica, Instituto Oncológico del

Sureste, Murcia. 4 – Departamento de Oncología Radioterápica, HGU Gregorio Marañón, Madrid

1

INTRODUCCIÓN El cáncer de recto y la quimiorradioterapia como tratamiento estándar

CA CANCER J CLIN 2012;62:173-202

‘‘The Good, the Bad and the Ugly.’’ (A) Selection of neoadjuvant regimen. (B) Selection of surgical approach. LNs indicates lymph nodes; CRM, circumferential (radial) resection margins; RT, radiation therapy; CRT, chemoradiation therapy; TME, total mesorectal excision.

Evaluación endoscópica del tumor

Before neoadjuvant chemoradiation (cT3N0M0)

After the completion of neoadjuvant chemoradiation (ypT3N0M0)

1.5 cm residual focus of invasive cancer

INTRODUCCIÓN La inflamación inducida por QRT se asocia con mecanismos de resistencia y con toxicidad al tratamiento

2

IL1

TNFα

Prostaglandinas

NKFB

·NO OH −

H2O2

· O2 − 2

·O2 −

·OH ONOO−

MMPs

Inestabilidad de

microsatélites

HIF1α

·NO OH −

H2O2

· O2 − 2

·O2 −

·OH ONOO−

Tumor primario Células inmunes

Toxicidad Resistencia

3

INTRODUCCIÓN La variabilidad genética modula la magnitud de la respuesta inflamatoria

3’UTR

Promotor

rs28362491 [Zhou B et al.] Riesgo de cáncer de cérvix de células escamosas [Andersen V et al.] Riesgo de cáncer colorrectal [Mohd Suzairi MS et al.] Riesgo de cáncer colorrectal esporádico rs5789 [Agúndez J et al.] Farmacogenómica en intolerancia a la aspirina [Lee CR et al.] Riesgo de eventos cardiovasculares rs1213266 [Coghill AE et al.] Supervivencia en cáncer colorrectal rs5275 [Yang H et al.] Riesgo de cáncer de vejiga [Kim JG et al.] Supervivencia en cáncer colorrectal [Yu KD et al.] Riesgo de cáncer de mama [Lurie G et al.] Riesgo de cáncer de ovario [Pandey S et al.] Riesgo de cáncer de cérvix rs16944 [Burada F et al.] Riesgo de cáncer colorrectal [Zheng L et al.] Riesgo de cáncer de esófago [Ianni M et al.] Riesgo de cáncer de próstata rs1143627 [Hsing AW et al.] Riesgo de cáncer de tracto biliar [Ter-Minassian M et al.] Riesgo de cáncer de pulmón [Rizzato C et al.] Riesgo de cáncer de piel de células basales

Cambios en la capacidad de

unión de promotores

Cambios en la capacidad de

unión de miRNAs y proteínas

Modificación de las secuencias

consenso intrónicas

4

OBJETIVOS Y MÉTODOS

- Objetivo Determinar el impacto de los polimorfismos funcionales de genes clave para la respuesta inflamatoria (NFΚB1, COX1, COX2 e IL1B) en la respuesta anatomopatológica del cáncer de recto a la quimiorradioterapia preoperatoria y en el pronóstico de la neoplasia (supervivencia libre de enfermedad local y a distancia, supervivencia global). - Pacientes y tratamiento Estudio retrospectivo en pacientes con adenocarcinoma de recto T2-4 N0-2 M0 tratados con quimiorradioterapia preoperatoria. RT 3D 50,4 Gy en 25 fracciones + capecitabina (825 mg/m2/12 horas, continua). - Datos clínicos y evaluación de respuesta Recogida de datos de la neoplasia al diagnóstico, tipo y dosis del tratamiento preoperatorio, respuesta clínica y patológica, datos de cirugía y seguimiento. Respuesta patológica clasificada como: RCp: ypT0N0; RPp: ypT1-2N0; Rp pobre: ypT3-4 y/o N+ (IJ Park et al., JCO 2012). -Estudio genético Determinación de genotipo por PCR cuantitativa para los polimorfismos rs28362491 (NFKB1), rs1213266/rs5789 (PTGS1), rs5275 (PTGS2) and rs16944/rs1143627 (IL1B) utilizando sondas Taqman comerciales. -Análisis estadístico Utilizando los programas SPSS 18.0 y SNPstats. Se analizó la relación entre el genotipo y respuesta patológica (completa o intermedia Vs. pobre) utilizando modelos de regresión logística (ajustando por Karnofsky 90-100% Vs. 70-80%). Para la comparación entre genotipos de un mismo polimorfismo se utilizaron los modelos dominante, recesivo, sobredominante y codominante. La SLE y la SG se analizaron utilizando curvas Kaplan-Meier y modelos de regresión de Cox. Los resultados fueron considerados estadísticamente significativos para valores de p<0,05.

5

RESULTADOS I

Variable Univariate

analysis

P

Multivariate analysis

OR (95% CI) P

Sex 0.59 ---- ---

IK 90-100 (vs.

70-80%)

0.001 5.17 (1.83-14.57) 0.002

cT3-4 (vs. T0-

2)

0.69 0.79 (0.13-4.68) 0.80

cN0 (vs. cN+) 0.26 0.89 (0.36-2.24) 0.81

Grade (G3 vs.

G1-2)

0.19 ---- ---

Localization

(Up-Med-Low)

0.31 ---- ---

Age 0.60 ---- ---

Initial tumor

size (cm)

0.56 ---- ---

Age (>65 years) 0.34 ---- ---

Análisis uni/multi-variante de factores clínicopatológicos predictivos de respuesta patológica

Variable SLE

HR (95% CI)

P

OS

HR (95% CI)

P

Pathologic

response

(complete

or partial

response)

0.07 (0.02-0.20)

<0.001

0.11 (0.04-0.27)

<0.001

Mesorectal

excision

(Quirke

grade 1)

2.34 (0.97-5.67)

0.06

3.07 (1.23-7.67)

0.016

Perineural

invasion

3.18 (1.18-8.55)

0.02

------

Age (>65

years)

----- 3.58 (1.38-9.22)

0.008

Modelos de regresión de Cox para SLE y SG después de quimiorradioterapia primaria

6

RESULTADOS II

los pacientes con genotipo NFKB1 rs28362491

DEL/DEL responden mejor a la quimiorradioterapia

preoperatoria

N=30

N=109

N=1

N=19 p=0,03

7

RESULTADOS III

TFII RNA pol II

Li P et al., PloS One 2013 Huo ZH et al., Genet Mol Res 2013

8

CONCLUSIONES Las variaciones genéticas en el microambiente tumoral pueden ser determinantes en la respuesta al tratamiento con nQRT

- El hallazgo más importante del presente estudio es que los pacientes

con genotipo NFKB1 rs28362491 DEL/DEL responden mejor a la quimiorradioterapia preoperatoria Teniendo en cuenta el efecto funcional del alelo DEL nuestros

resultados podrían explicarse por la asociación entre la mayor respuesta inflamatoria y la resistencia al tratamiento

- Mediante el análisis de genotipos múltiple, identificamos a un grupo de pacientes (13’7% de los casos) altamente sensible a quimiorradioterapia preoperatoria (rs28362491-DEL/rs1143627-A/rs1213266-G/rs5789-C/rs5275-A/rs16944-G)

- Los datos de supervivencia sugieren que el genotipo NFKB1 rs28362491 DEL/DEL podría servir como marcador de buen pronóstico; sin embargo, debido a la limitación del tamaño muestral, esta posibilidad deberá ser confirmada o desmentida en series clínicas prospectivas más amplias

AGRADECIMIENTOS Equipo investigador y Servicios Médicos implicados.

SERVICIO DE HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA MÉDICA EQUIPO INVESTIGADOR Sº Hematología y Oncología Médica HGU Morales Meseguer (Murcia) Francisco Ayala de la Peña Vicente Vicente García Rocío González Conejero-Hilla Teresa García García Sº de Anatomía Patológica Sº de Oncología Radioterápica HGU Santa Lucía (Cartagena) Pablo Conesa Zamora Pedro Pablo Escolar Pérez Departamento de Oncología HGU Gregorio Marañón (Madrid) Felipe A. Calvo Manuel Departamento de Oncología Radioterápica Grupo IMO (Madrid) Maia Dzhugashvili