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Research Collection
Doctoral Thesis
Synthese einiger Ureide aliphatischer Sulfosäuren
Author(s): Hofstetter, Alfred
Publication Date: 1957
Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000099262
Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted
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ETH Library
Prom. Nr. 2712
Synthese einiger Ureide
aliphatischer Sulfosäuren
VON DER
EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN
HOCHSCHULE IN ZÜRICH
ZUR ERLANGUNG
DER WÜRDE EINES DOKTORS DER
TECHNISCHEN WISSENSCHAFTEN
GENEHMIGTE
PROMOTIONSARBEIT
VORGELEGT VON
Alfred Hofstetter
dipl. Ingenieur-Chemiker ETH
von Luzern
Referent: Herr Prof. Dr. J. Büchi
Korreferent : Herr Prof. Dr. E. Hardegger
Zürich 1957
Offsetdruck : Schmidberger & Müller
MEINEN LIEBEN ELTERN
IN DANKBARKEIT GEWIDMET
Meinem verehrten Lehrer
Herrn Prof. Dr. J. Büchi
möchte ich für sein stetes Interesse und sein Wohlwollen,
das er der vorliegenden Arbeit entgegenbrachte, herzlich
danken.
Herrn Dr. A. Aebi
danke ich bestens für seine Hilfe und seine, zu jeder Zeit
erteilten, praktischen Ratschläge.
INHALTSVERZEICHNIS
Seite
NLEITUNG
LGEMEINERTEIL 3
HYPNOTICA UND SEDATIVA SAEUREAMIDARTIGER STRUKTUR 3
1. Gruppierung nach chemischen Körperklassen 3
2. Beziehungen zwischen Konstitution und Wirkungbei den Acetamiden und Acetureiden 11
SULFONAMIDE UND SULFONUREIDE 30
1. Gruppierung nach chemischer Konstitution 30
2. Gruppierung nach pharmakologischer Wirkung 38
3. Zusammenhange zwischen Konstitution und Wirkung 40
PROBLEMSTELLUNG 46
EZIELLERTEIL 48
ARBEITSPLAN UND REAKTIONSSCHEMA 48
THEORETISCHE GRUNDLAGEN ZU DEN IM EXPERIMENTELLEN
TEIL BESCHRIEBENEN VERSUCHEN 51
1. Vergleiche zwischen der Carbonylgruppe -CO- und
der Sulfonylgruppe -SO2- auf Grund elektronen¬
theoretischer Ueberlegungen 51
2. Synthese von aliphatischen Sulfosäuren und
Sulfonen mit Halogen am oC-C-Atom 56
3. Synthese von Alkan-sulfonamiden und -ureiden
mit und ohne verzweigtes oc-C-Atom 64
a) Darstellung der Bromalkane (VI) 64
b) Darstellung der Alkan-sulfochloride (VIII) 65
c) Darstellung der Alkan-sulfonamide (IX) 69
d) Darstellung der Alkan-sulfonureide (X) 72
e) Versuche zur Synthese von 1-Phenyl-äthan-
sulfonamid-(l) 80
Seite
III. EXPERIMENTELLER TEIL 82
1. Versuche zur Synthese von 2-Chlor-propan-sulfochlorid-(2) 82
2. Synthese der Alkan-sulfonamlde und -urelde 84
a) Darstellung der Bromalkane (VI) 84
b) Darstellung der Alkan-sulfoohlorlde (VIII) 87
c) Darstellung der Alkan-sulfonamlde (IX) 93
d) Darstellung der Alkan-sulfonurelde (X) 100
e) Versuche zur Synthese von 1-Phenyl-ttthan-sulfonamid-(l) 108
ZUSAMMENPASSUNG
LITERATUR
* *
- 1 -
A. EINLEITUNG
Viele Arzneimittel mit depressiver Wirkung auf das Zentral¬
nervensystem haben die allgemeine Formel I,
I1 9R„— C — C-NH- I2
I
d.h. sie enthalten mindestens eine Säureamidgruppe. Es sind dies
die substituierten Acetamide und -ureide, Hydantoine, Barbitur-
säuren usw. Wir finden darunter meistens Sedativa und Hypnotica,
aber auch Analgetica, Antipyretica, Antiepileptica und Spasmolyti-
ca. Andere Depressive haben keine Säureamidstruktur, dafür besit¬
zen sie eine Ester- oder Ketogruppe. Dazu gehören die Analgetica
Dolantln (II) und Cllradon (III). Im Jahre 1952 wurden am pharma¬
zeutischen Institut der ETH von Büchi und Prost (l) Sulfoanaloga
(IV) des Cliradons hergestellt und untersucht, wobei festgestellt
wurde, dass die schwefelhaltigen Verbindungen die analgetische Wir¬
kung beibehielten.
OÇj-1 OC2H5 £}-p^-C2H5 £3-^C~IKH55H
V0R V
°
I I I
CH3 CH3 CH3
II III IV0II
R — Hj —CH_J —C—CR«
Es lag nun nahe, das Prinzip des Ersatzes der Carbonylgruppe
-CO- durch die Sulfonylgruppe -S02- auf weitere Depressive anzu¬
wenden, die Säure- oder Ketogruppen enthielten. Mit den substitu¬
ierten Acetamiden (Va) und -ureiden (Vb) als Vorbild entschieden
wir uns, substituierte Methan-sulfonamide (Via) und -ureide (VIb)
herzustellen und der pharmakologischen Prüfung zuzuführen.
"l 0 9 9 ?1 9 ? °
R2— c — C-NH2 -C-NH-C-NH2 R2 — C S-NH2 -S-NH-C-NH2
Va Vb Via VIb
- 2 -
R = Alkyl oder Aryl
R„ = Alkyl oder Halogen
R„ = Alkyl,Halogen oder H
Wir untersuchten zunächst, theoretisch und praktisch, die Möglich¬
keiten zur Einführung von Halogen am «.-Kohlenstoff zu einer Sul-
fogruppe (VII); nachher stellten wir eine Anzahl Sulfonamide und
-ureide der Struktur (VIII) her. Die einfachsten Amide waren be¬
reits bekannt, die höheren konnten wir nur ausnahmsweise rein dar¬
stellen, weil die Aufarbeitung grosse Schwierigkeiten bereitete.
Wir bewiesen aber ihre Existenz, indem wir aus den rohen Amiden
die entsprechenden Ureide als funktionelle Derivate rein herstel¬
len konnten.
R2—Ç—S-NH2 ^CH—S-NH2Hlg.° R2
5 « 2 ?bzw. -S-NH-C-NH„ bzw. -S-NH-C-NH«
6 *0
*
VII VIII
R. = Alkyl oder Aryl
R2 = Alkyl oder H
Wegen ihrer Aehnlichkeit mit den Sulfanilamid-Derivaten sahen wir
vor, die Substanzen nicht nur auf ihre Eignung als Hypnotica und
Sedativa zu prüfen, sondern auch auf chemotherapeutische und blut¬
zuckersenkende Wirkung untersuchen zu lassen.
- 3 -
ALLGEMEINER TEIL
I. HYPNOTICA UND SEDATIVA SAUREAMIDARTIGER STBHKTUK
Hypnotisch und sedativ wirkende Substanzen gibt es in den
verschiedensten Körperklassen. Ueber das Zustandekommen der de¬
pressiven Wirkung bestehen eine ganze Reihe von Theorien, von de¬
nen keine das Problem restlos löst. Erwiesen ist bisher nur, dass
gewisse physikalisch-chemische Eigenschaften, wie ein bestimmter
Verteilungskoeffizient Wasser-Lipoid, unerlässlich sind, sei es
auch nur zun Transport der Wirksubstanz vom Ort der Verabreichung
zu dem zu beeinflussenden Zentrum. Bei Hypnotics und Sedativa säu-
reaaldartiger Struktur wird die Ansicht vertreten (2), dass sie,
dank ihrer Fähigkeit in mehreren tautomeren Formen aufzutreten,
auf Gehirn- und Nervenzellen elektromere Effekte ausüben, die den
beruhigenden Einfluss erzeugen. Werden z.B. wirksame Barbiturate
an beiden Stickstoffen alkyliert, geht einerseits die hypnotische
Wirkung, anderseits auch die Möglichkeit zur Tautomeric an den
Stickstoffen verloren. Zur weiteren Beantwortung dieser Frage möch¬
te die vorliegende Arbeit einen Beitrag leisten, je nach den Ergeb¬
nissen der Prüfung auf depressive Wirkung der substituierten Me-
than-sulfonamlde und -urelde, die kaum zur Tautomeric neigen, wird
diese Theorie an Gewicht verlieren oder gewinnen.
1. Gruppierung nach chemischen Körperklassen
Sämtliche säureamidartigen Verbindungen lassen sich struktu¬
rell vom Acetamid (IX) ableiten, indem dieses nach folgenden For¬
meln (X, XI) abgewandelt wird:
Rl Rl0 | 0 B4 \ 0 0
CH -C-NH- K0-—C C-N^ R„ C fc-NH-6-NH R.•Je i j Nj ^ | 4
R 5 RM3 3
Acetamid substituierte Acetamide substituierte Acetureide
IX X XI
Die Reste R„ und R_ können zwischen dem d-C und dem Stick¬te 5
Stoff eine Brücke und damit einen heteroeyclischen Ring bilden.
- 4 -
Derartige oyollsohe Verbindungen sind die Hydantoine (XII), Barbi-
tursäuren (XIII) und die Diketopiperldlne (XIV).
R, .C N—R.
/\R2 NH—C=0
R3 = Rg = -NH.
XII
l
R ^è—N—R4
R; ^Ç NH
0 0
R„ = R= = -C-NH-6-
XIII
R, -C NHV
R3 = R5 = -C-CH2CH2-
XIV
Wir vollen in diesen ersten Absohnitt, naoh Verbindungsklas¬
sen geordnet, einen Ueberbllok Über die wichtigsten therapeutlsoh
verwendeten Präparate geben und in einem zweiten die Beziehungen
zwischen Konstitution und Wirkung der Aoetamide und -ureide einge¬
hender besprechen.
a) Aoetamide (X)
Die meisten Präparate dieser Gruppe sind sohon längere Zeit
bekannt. Es finden sich darunter einige gute Sedativa und Hypnoti-
oa von geringer Toxizität und praktlsoh frei von Nebenwirkungen,
sowie einige Spasmolytics. Sie sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
fl 0 /R4
B3 R5X
Tabelle 1
Therapeutisch verwendete Aoetamide
Nf. »l R2 R3 R4 R5 Name Therapeuti¬sche Wirkung
Toxi¬
zität
1 C2H5- C2H5- Cl- H H Ditithyl-chlor-
acetamld,Declonal
hypnotisch,rasch,tief
gering
2 sv C2H5- »r- H 11 Diäthyl-brom-
acetamid,
Neuronal
hypnotisch,rasch,tief
gering
3 C2V 1C3H7- Br- II M Aethy 1-isopropyl-brom-aeetamid
,
Neodorm
sedativ gering
- 5 -
Tabelle 1
Fortsetzung
Nr. Bl h B3 ") R5 Name Thcrapeuti-sche Wirkung
Toxi¬
zität
4
R
6
7
S
C2H5-
H
H
C4H9-
11
C2"r-
II
H
C4H9-
H
H
ICgV
C4H9-
CH2CH2C1-
H
-<
-°2H5
H
_CH2C6H<S
H
II
-C2H5
H
II
DUthyl-ellyl-
acetemid,Novonal
Trichlor-acetal-
dehyd-aretamid.Chloralamid
Isovaleriansäure-
diäthylamid,Valyl
Tri-n-butyl-
aeetamid,Jurundal
(N-Ben/yl)-(S-chlorpropion-amid, Hibicon
hypnotisch,mild
hypnotisch
sedativ
spastnoly-tisch
anti-
epileptisch
gering
stärker
gering
gering
Mit Ausnahme von Chloralamid (Nr.5), dessen Wirkung dem an¬
gelagerten Chloral zuzuschreiben ist, sind alle Hypnotica am <*-C
dialkyliert und halogeniert oder trialkyliert. Declonal (Nr.l)
und Neuronal (Nr.2) führen einen raschen und tiefen Schlaf herbei,
ohne dass beim Erwachen unangenehme Nebenwirkungen auftreten, wie
dies bei den Barbltursäuren gelegentlich der Fall ist. Das Neodorm
(Nr.3) ist ein gutes Sedativum, das Novonal (Nr.4) ein mildes Se¬
dativum und Hypnotioum, Valyl (Nr.6) ist ein Sedativum mit ähnli¬
chen Eigenschaften wie die Baldriantinktur, im Gegensatz zu letz¬
terer aber frei von unangenehmem Geruch. Jucundal (Nr.7) wurde als
Spasnolyticum gebraucht, Hibicon (Nr.8) ist ein in den letzten Jah¬
ren entwickeltes Antiepilepticum.
b) Aooeturelde (XI)
Auch von dieser Stoffgruppe sind mehrere der therapeutisch
verwendeten Verbindungen Ergebnisse von Forschungen älteren Datums.
Es finden sich darunter gute Sedativa, Hypnotica und Analgetica von
geringer Toxizität und fast frei von Nebenwirkungen. Die hypnoti¬
sche Wirkung ist gegenüber den Amiden verstärkt. In den letzten Jah¬
ren kamen einige Antiepileptica hinzu.
- 6 -
Tabelle 2
?1 0 01 I II
R- C C-NH-C-NH-R Therapeutisch verwendete Acetureide
«3 XI
Nr. Bl R2 R3 R4 Name Therapeuti¬sche Wirkung
Toxi¬
zität
9 C3H5- 1C3H7- H H Allyl-isopropyl-acetureld,Sedormld
rasch,
sedattv,
hypnotisch
gering
10 C2H5" C2H5" Br- H Diàthyl-brom-
acetureid,Adalin
sedativ,
hypnotischgering
11 H 1C3H7- Br- H Isopropyl-brom-acetureid,
Bromural
sedativ,
hypnotisch
gering
12 H 1C3H7- I- R
0
Jsopropyl-iod-
acetureid,Iodival
sedativ gering
13 C2V C2H5- Br- -C-CH3
*/ ,
-C-CH(C3H5)2
Acetyl-diäthyl-brom-acetureid,
Abasin
hypnotisch,analgetisch
gering
14 H 1C3H7- Br- Diallylacetyl-iso-
propyl-brom-acet-
ureid, Dormèn
hypnotisch
analgetisch
gering
15 C6H5- H H H Phenyl-acetureid,Phenuron
anticonvulsiv massig
16 C6H5CH(OH)- H H H p -Phenyl- fî -oxy-propionureid,Themison
anticonvulsiv
17 C6H5- H Cl- H ot -Chlor-phenyl-acetureid
Comitiadon
anti-
epileptisch
gering
Das halogenfreie Sedormid (Nr.9) nimmt zwischen den Barbitur-
säuren und den nur sedativ wirkenden Baldrianpräparaten eine Mit¬
telstellung ein. Adalin (Nr.10) ist ein mildes Hypnoticum, das
dann am Platze ist, wenn die Barbiturate nicht vertragen werden.
Bromural (Nr.11) wirkt je nach der Dosis wie das Sedormid als Se¬
dativum oder Einschlafmittel, Iodival (Nr.12) wirkt nur noch seda¬
tiv. Das Abasin (Nr.13) oder Acetyl-Adalin wirkt milder als das
Adalin selber und besitzt auch analgetische Eigenschaften. Jas
Gleiche ist zu sagen von Dormèn (Nr.14), dem Diallylacetyl-bromu-
ral. Phenuron (Nr.15) ist ein Antiepilepticum und Spasmolyticum,
das mit Vorsicht zu verwenden ist, das Comitladon (Nr.17) ist ein
neues Antiepilepticum.
- 7 -
In neuerer Zeit wurden Verbindungen folgenden Typs (XV) ent¬
wickelt (3):
C6H5NCH-NH-C-NH-R R = l**1 > Acetyl Benzoyl>» Chloracetyl, Butyryl
6 5XV
Derivate dieser Konstitution werden als Sedativa, Hypnotica und
Analgetica beschrieben.
c) Hydantoine (XII)
Die Hydantoine zeigen im allgemeinen wenig oder keine hypno¬
tische, dafür aber gute anticonvulsive Wirkung. Dadurch besitzen
sie die Eigenschaften guter Antlepileptica; man ist daran, diese
Gruppe von der therapeutischen Stoffklasse der Hypnotica und Se¬
dativa zu streichen, und sie den Antlepileptica zuzuordnen. Wegen
ihrer grossen Toxizität sind bisher verhältnismässig nur wenige
in den Arzneischatz aufgenommen worden. Wir geben die bekannteren
Derivate auf Tabelle 3 wieder.
Das Nirvanol (Nr.18) ist ein Hypnoticum von geringerer Wir¬
kung als Veronal. Wegen seiner relativ grossen Toxizität und uner¬
wünschter Nebenwirkungen wie Hautausschläge, Oedème, Fieber etc.
hat es an Bedeutung verloren (4,5). Durch Acetylierung in H3
(Nr.23) wurde die Toxizität etwas abgeschwächt. Das Dilantin
(Nr.19) besitzt keine depressiven Eigenschaften, dafür gute anti¬
convulsive. Seine Toxizität ist gering. Nebenwirkungen verschwin¬
den, wenn die Therapie mit geringeren Dosen fortgesetzt wird.
Archibromin (Nr.20) und Archiiodin (Nr.21) sind je nach den Do¬
sen Sedativa oder Hypnotica. Mesantoln (Nr.22) erwies sich bei
der Behandlung der Epilepsie als praktisch frei von Nebenwirkun¬
gen (6). Das Anirrit (Nr.24) ist ein Sedativum, das insbesondere
übermässigen Appetit dämpft, ohne unangenehm zu wirken. Das
Thiantoin (Nr.25) ist ein neues Antiepilepticum.
0II
NH C
-N R„
XII
Tabelle 3
Therapeutisch verwendete Hydantoine
Nr. Hl R2 B3 Name Therapeutische
Wirkung
Toxizi¬
tät
18 C2H5- C6H5- H 5-Phenyl-5-athyl-
hydantoin,Nlrvanol
sedativ,
hypnotisch,anticonvulsiv
gross
19 C6H5- C6H5- H 5,5-Dlphenyl-hydantoinDilantin
gutanticonvulsiv
gering
20 (CH3)2CH0H-C-Br 0
H H 5-Brom-lsovaleryl- sedativ,
hydantoin,Archibromln
hypnotisch
21 (CH3)2CHÇH-Ç-I 0
H H 5-Iod-isovaleryl-
hydantoin,Archiiodin
sedativ
22 C2H5- C6H5- -CH3 5-Phenyl-5-athyl-
3-methyl-hydantolu,Mesantoin
anticonvulsiv massig
23 C2H5- C6H5- -Ç-CH30
5-Phenyl-5-athyl-3-acetyl-hydantoin,Acetvl-Nlrvanol
sedativ,
hypnotischanticonvulsiv
geringer
24 C.H.-CH-CH-6 5 | i
Br Br
CH3- H 5-(l-Phenyl-l,2-dl-brom-äthyl)-5-methyl-hydantoln. Anlrrlt
sedativ gering
25 C6H5- <?H S-Thienyl-5-phenyl-
hydantoin,Thiantoln
anticonvulsiv assig
d) Barbiturstturen (XIII)
Es sind viele hundert Barbitursäuren bekannt und ständig er¬
scheinen darüber neue Arbeiten. In der Literatur finden sich gute
Zusammenstellungen über die therapeutisch verwendeten Barbiturate,
so bei BUchi und Enezian (7), sodass wir uns hier auf eine Zusam¬
menstellung der Beziehungen zwischen Konstitution und Wirkung mit
Hinweis auf die verschiedenen Wirkungstypen beschränken.
- 9 -
Zusammenstellung der Beziehungenzwischen Konstitution und Wirkung
0il
R C—NH
X >2 II |
0KR3
XIII
Die unsubstituierte Barbitursäure, sowie ihre 5-Monoalkylde-
rivate sind unwirksam, 5,5-Dimethyl-barbitursäure wirkt nur unge¬
nügend. Alle 5,5-Dialkylbarbltursäuren wirken hypnotisch, sofern
jeder Alkylrest mindestens 2 C aufweist und die Summe aller am Cg
hängenden Reste 8 nicht übersteigt, z.B. Veronal, 5,5-Diäthyl-bar-
bitursäure; Ausnahmen: z.B. Evipan, l-Methyl-5-methyl-5-cyclohexe-
nylbarbitursäure. Ein Substituent in C5 (8) darf aromatisch sein,
wie z.B. in Phénobarbital, 5,5-Phenyl-äthyl-barbitursäure. Ver¬
zweigte, ungesättigte und bromierte Alkylreste in Cg verstärken
die Wirkung (9). Beispiele: Dial, 5,5-Diallyl-barbitursäure; 5-
(|J-Bromallyl)-5-(i-propyl)-barbitursäure. Alkylreste mit polaren
Gruppen (Oxy-, Alkory-, Carbonyl-, Carboxyl- und Aminogruppen)
zerstören die hypnotische Wirkung (10). 1,5-disubstituierte und
1,3,5-trisubstituierte Barbltursäuren sind therapeutisch ungeeig¬
net oder noch zu wenig erforsoht (11,12). l-Methyl-5,5-disubstl-
tulerte Barbltursäuren sind Intensiv, rasch und kurz wirkende Ein-
schlafmittel (13) und finden zum Teil auch Verwendung als Narcoti-
ca. 5,5-Dialkyl-2-thiobarbitursäuren wirken anästhetisch.
Therapeutisch gehören die Barbltursäuren zu verschiedenen
Wirkungstypen, die sich durch die Geschwindigkeit der Resorption,
den Abbau und die Ausscheidung unterscheiden.
- 10 -
a) Einschlafmittel: Evipan:
orale Verabreichung
1,5-Dimethyl-5-cyclo-hexenyl-barbitursBure
b) Durchschlafmittel:
orale Verabreichung
Dial: 5,5-Dlallyl-barbitursaure
Allonal: 5-Allyl-5-isopropyl-barbi-tursäure
Amytal: 5-Aethyl-5-lsoamyl-barbi-tursÄure
c) Dauerschlafmittel: Veronal: 5,5-Diathyl-barbitursäure
orale Verabreichung Ipral: 5-Aethyl-5-isopropyl-barbi-tursäure
Neonal: 5-Aethyl-5-(n-butyl)-barbi-tursäure
Luminal: 5-Aethyl-5-pbenyl-barbitur-säure
Als weitere wichtige therapeutische Verwendungen bestimmter Bar-
bitursäuren sind zu erwähnen:
1) Antiepileptica:
orale Verabreichung
Luminal mit gleichzeitig hypnotischerund antiepileptischer Wirkung
Prominal: l-Methyl-5,5-phenyl-äthyl-bar-bltursäure ohne hypnotische
Wirkung bei antiepileptischenDosen
2) Kurz- und Baslsnarcotlca:
für Intravenöse Injektion
Evlpan-Natrium
Eunarcon: l-Methyl-5-isopropyl-5-(|i-Brom-allyl)-barbitursäure ohne hyp¬notische Wirkung bei antiepi¬leptischen Dosen
e) 2,4-Diketo-3,3-dlalkyl-plperldine (XIV) und 2,4-Dlketo-3,3-di-
alkyl-tetrahydro-pyridlne
Von diesen beiden Gruppen ist nur je ein Vertreter in den Arz¬
neischatz aufgenommen worden.
0 0
C2H5.
"2%
-CH.
-NH
2\
j>H2
Nr.26
C2H5.
C2H5'
-CH
'CH
C OTK
Ô Nr.27
2,4-Diketo-3,3-diäthyl-piperldin 2,4-Dlketo-3,3-diäthyl-tetra-Sedulon hydro-pyridin Persedon
- 11 -
Das Sedulon (Nr.26) ist ein leichtes Sedativum mit speziel¬
ler Wirkung auf das Hustenzentrum. Das Persedon (Nr.27) ist ein
rasch und kurz wirkendes Hypnoticum. Beides sind gebräuchliche
Arzneimittel.
2. Beziehungen zwischen Konstitution und Wirkung der Acetamide
und Acetureide
a) Acetamide (X)
Das einfachste Säureamid, das Formamid (XVI),
0
H-C-NH2 XVI
entbehrt jeglicher depressiver Wirkung. Substitution am Stick¬
stoff verursacht konvulsive Wirkung. Das einfachste Säureamid mit
einer minimalen sedativen Wirkung ist das Acetamid (IX), durch
Substitution der Wasserstoffe am oC-C-Atom
0
CH3-C-NH2
IX
und am Stickstoff (X) erhält man Substanzen mit vor allem hypno¬
tischer und sedativer, in vielen Fällen mit spasmolytisoher, sel¬
tener mit analgetischer und antipyretischer Wirkung.
Wir besprechen die verschiedenen Substitutionsmöglichkeiten
und ihren Einfluss auf die Wirkung in der in Tabelle 4 angegebe¬
nen Reihenfolge.
-C C n'I \n
K3X
- 12 -
R2 ?"6—N\
Tabelle 4
Abwandlung des Acetamids
R! h "3 R4 ». Name
1. Alkyl H 11 H H m-Monoalkyl-acetamlde
2. Alkyl,
Aryl
Alkyl, Cyolo-
alkyl, Aralkyl
H H H oc,0L-Dl alky 1-aoetamlde
K-Alkyl-X-oryl-aoetauide
3. Alkyl Alkyl, Aryl,
Aralkyl
Alkyl,Aryl
H H «,«,<<.-Trlalkyl-aoetaalde<v<*-Dialkyl-t(-aryl-aoetamlde*-Alkyl-Ä,ot-dlaryl-aoetamlde
4. Alkyl,H Alkyl, H Halogen H H oC-Halosen-aoetamlde
5. Alkyl,H Alkyl, Aryl,H Aoyl, N- od.
O-Funktlon
Weitere «-substituierte
Aoetamlde
6. belle-
big
beliebig beliebig Alkyl
Aryl
Aoyl
AlkylH
N-substltuierte Aoetamlde
1. ct-Monoalkyl-aoetamlde (Fettsäureamlde)
Acetamid besitzt eine geringe sedative Wirkung, Propionaaid
(Methyl-acetamid) wirkt bei Fischen sohwach narootisoh, Valeramid
(n-Propyl-acetamid) fuhrt bei Kaninchen in grossen Dosen zun
Schlaf (14). Die Verlängerung der aliphatischen Kette führt zur
Verstärkung der zentralhemmenden Wirkung.
2. ol-Dialkyl-acetamlde
Eine depressive Wirkung 1st im allgemeinen vorhanden, aber
sie 1st besoheiden. Keines wurde In den Arzneischatz aufgenommen.
Lyster. Nelson und Cartland (15) haben eine Reihe dlalky-
lierter Aoetamlde (XVII) durch Intraperitoneale Injektion an Rat¬
ten untersucht, darunter auch solche mit N-Substltuenten. Die am
stärksten wirksamen Substanzen wurden ferner an Kaninohen per os
verabreicht; dabei wiederholten sich die teilweise vielverspre¬
chenden Ergebnisse der Rattenversuche nicht, einzig das Aethyl-
butyl-acetamld wies eine mit Adalin vergleichbare hypnotlsohe
Wirkung auf. Die Rattenversuche sind auf Tabelle 5, die Kanlnohen-
versuche auf Tabelle 6 wiedergegeben (N-substltuierte Verbindungen
sind auf Seite 25 besprochen).
- 13 -
Tabelle 5
Hypnotische Wirkung von A.,°c-Dialkyl-
acetamiden bei intraperitonealer In¬
jektion an Ratten nach Nelson, Lyster
und Cartland (15)
Nr. Rl R2 Name TherapeutischerIndex*
Min MlfD rast ke
28 °2H5- CH3- Aethyl-methyl-acetamid >1000 >1000
29 C2»5- C2V Diathyl-act tamid r00 1000 >300
30 C2»=T nC3H7- Aethyl-propyl-acetamid ^00 200 -2,5
31 C2HT "C4H9- Aethyl-butyl-acetemid 350/100 -3.5
32 °2V nC5"u- Aethyl-amyl-acetamid 400 100 - 4,0
33 C2H5- iC5Hir Aethyl-isoamyl-acetamid 425 L2r = 3,6
34 C2H,- n°6H13- Aethyl-htxyl-acetamid M50/150 = >3,0
35 C2V C6HuCH20H2- Aethyl-([i-cyclohexyl- >500/ >500
athyl)-acetamid
36 C2H5" C6HSCV Aethyl-benzyl-acetamid 425/175 =2,4
37 C2H5- C6H5CH20H2- Aethyl-(fi-pheny lathy 1 )-acetamid
325/120 = 2,7
38 C6H11CH20H2" C6H110H2CH2" ni-(fl-cyclohexyläthyl)-acetamid
>650/>650
39 C4H9 C6H11CH2CH2" Butyl-(ft-cyclohexyl-athyl)-acetamid
40 C6IIt.CH2CH2- C6II5CH2CII2- Di-(fS-phenylathyl)-acetamid
>500/>500
41 nC3"7- C,HCCH,CH.-D T d £
Propyl-(fb-ph.enyla.thyl ) - 500/200 - 2,5acetamid
42 ir3H7- C6H5CH2CH2- Isopropyl-(ß-phenyl-athyl)-acetamid
400/150 = 2,6
43 "C4Hq- C6H5CH2CV Butyl-(fr-phenyläthyl)-acetamid
>1000/>1000
44 SV C6H5CH2CH2- Allyl-(fl-phenyläthyl)-acetamid
350/125 = 2,8
45 iC4H9- C6H5CH2CH2- l9obutyl-([i-phenyla,thyl)- 450/125 =3,6acetamid
* ULD = mittlere letale Dosis (in mg/kg)MHD = minimale hypnotische Dosis (in mg/kg)
*1\ °
^CH-C-NH2
- 14 -
Die stärksten Wirkungen besitzen die Verbindungen Nrn. 31,
32 und 33, d.h. bei «-Aethyl-«c-alkyl-acetamiden wird die Wirkung
durch Vergrössern des Alkylrestes verstärkt bis Amyl, durch länge¬
re Reste wird sie wieder vermindert. Gute Wirkungen zeigen im all¬
gemeinen die Verbindungen mit einem Benzyl- oder (J-Phenyläthyl-
rest; Hydrierung des aromatischen Kerns hebt die Wirkung auf (Nrn.
35 und 38).
Tabelle 6
Hypnotische Wirkung von <*,oC-Dialkyl-
acetamiden, Verabreichung per os an
Kaninchen, nach Lyster, Nelson und
Cartland
Nr. Rl R2 Name TherapeutischerIndex MHD/mLD
31 C*V DC4H9- Aethyl-butyl-acetamid 12 50/150 =8,3
32 C2H5- nC5Hir Aethyl-amyl-acetamid 1750/400 =4,4
33 C2H5- 1C5H11- Aethyl-isoamyl-acetamld 2000/300 =7,0
36 C2H5- C6H5CH2" Aethyl-benzyl-acetamld 3000/1000-1500 =2,0
37 C2H5- C6H5CH2CH2" Aethyl-(fi -phenyl äthyl)-acetamid
>2000/750 = 2,6
44 C3H5- C6H5CH2CH2" Allyl-(ß-phenyläthyl)-acetamid
>2000/>2000
Adalin Diäthyl-brom-acetureid 1500/175 = 8,6
Die Kaninchenversuche der Nrn. 31 und 33 verliefen am erfolg¬
reichsten. Dies bestätigt die Tatsache, dass Aethyl-butyl- und
Aethyl-isoamyr-aeetamid die stärkste hypnotische Wirkung der Ver¬
suchsreihe besitzen. Ihre Wirkungsstärke kommt dem Adalin nahe.
Junkmann (16) untersuchte neben vielen trialkylierten auch
einige dialkylierte Acetamide per os an Kaninchen (Tabelle 8).
Dläthyl-acetamid bewirkte erst in grossen Dosen (0,7 g/kg) Schlaf,
Dipropyl-acetamid hingegen bereits bei 0,12 g/kg. Dlallyl-acetamid
\0
,C-C-NH„
XVII
- 15 -
zeigte sich unerklarlicherweise als ausserordentlich giftig, wirk¬
same und tödliche Dosis (0,24 g/kg) fielen zusammen.
Micucci und Mitarbeiter (17) haben eine Anzahl Alkyl-aralkyl-
acetamide auf hypnotische und sedative Wirkung untersucht und da¬
bei vor allem den Einfluss von Substltuenten am aromatischen Kern
studiert. Die Verbindungen sind in Tabelle 7 zusammengestellt.
V,CH-C-NH2
Tabelle 7
rt,*-Dialkyl-acetamide nach Micucci
und Mitarbeiter (17)
Nr. Rl R2 Nr. Rl R2
37 C2H5- C6H5CH2CH2- 52 C3H5- o-CH3C6H4CH2-46 C3H5- C6H5CH2CV 53 C6H5CH2- C6H5CH2"47 C3H5" C6H5CH2- 54 C6H5CH2CH2- C6H50CH2CH2-48 C3H5- p-ClCgH4CH2- 55 lC3H7" C6H5CH2~49 C3H5- p-CHg0C6H4CH9- 56 1C3H7- C6H5CH(CH3)-50 C3V p-CHgC6H4CH2- 57 1C4H9- C6H5CH(CHg)-51 C3H5" m-CH3C6H4CH2- 58 lC4H9" P-C1C6H4-
Die Wirkung der in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen wurde durch
folgende Faktoren begünstigt
1. durch den Allylrest,
2. bei Substituenten mit aromatischem Kern durch den
Benzylrest,
3. durch o-Substitution am aromatischen Kern.
Verschlechternd wirkte die m- und p-Substitution am aromatischen
Kern. Die Verbindungen wirkten in grossen Dosen hypnotisch, in vie-
lenmeren Dosen sedativ. Die grosse therapeutische Breite liess die
Substanzen mit der besten Wirkung für die klinische Prüfung als ge¬
eignet erscheinen.
- 16 -
Chapman und Mitarbeiter (18) prüften neben vielen «,ct-Dialkyl-
phenyl-acetamiden einige «c-Alkyl-phenyl- sowie Di- und Trialkyl-
phenyl-acetamide auf ihre hypnotische Wirkung durch perorale Ver¬
abreichung an Mäusen. Als Vergleichssubstanz wählten sie Methyl¬
pentynol. Diäthyl- und Dipropyl-acetamid waren ungefähr gleich
wirksam wie letzteres, aber toxischer. Von den oi-Alkyl-phenyl-ace-
tamiden zeigte nur das eC-Aethyl-phenyl-acetamid (Nr.87) gleiche
Wirkung wie Methylpentynol, alle andern mit höhern Alkylresten wa¬
ren weniger wirksam oder unwirksam. Eine Zusammenstellung findet
sich in Tabelle 9, Seite 19.
3. aC.aCjot-'Trialkyl-, ct,c<-Dlalkyl-phenyl- und «-Alkyl-diphenyl-
acetamide (XVIII)
Unter den *,<<,<t-TriaIkyl-acetamiden befinden sich solche, die
ausgesprochene Schlafmittelwirkung besitzen, besonders wenn ein
oder zwei Alkylreste ungesättigt sind. Junkmann (16) hat eine An¬
zahl solcher Verbindungen durch perorale Applikation an Kaninchen
auf ihre hypnotische und spasmolytische Wirkung geprüft, die Anga¬
ben darüber sind auf Tabelle 8 zusammengefasst.
Die hypnotische Wirkung ist maximal, wenn jeder Alkylrest 2-3
C-Atome aufweist (Nrn. 60 und 61). Mit der Einführung höherer Al¬
kylreste nimmt die Schlafmittelwirkung rasch ab; sie verschwindet,
wenn die Summe der Alkyl-C-Atome 12 ist. Die hypnotische Wirkung
und die therapeutische Breite werden durch Einführung eines All yl-
restes wesentlich verbessert (Nrn. 4 und 77). Von diesen Substan¬
zen wird nur das Diäthyl-ellyl-acetamid (Nr.4) als Novonal thera¬
peutisch verwendet. Eine nochmalige Verbesserung der hypnotischen
Wirkung lasst sich erreichen durch Einführung einer zweiten Allyl-
gruppe (Nrn. 79-84).
Sämtliche untersuchten Acetamide besitzen eine gewisse peri¬
phere, wahrscheinlich direkt muskulär angreifende spasmolytische
Wirkung. Im Gegensatz zur hypnotischen Wirkung ist sie bei Acetami-
den mit Allylgruppen schwach. Die stärkste spasmolytische Wirkung
wurde bei den narcotlsch unwirksamen Verbindungen mit 12-17 C-Ato-
men gefunden (Nrn.7,72,74,75). Einführung längerer Alkylreste
- 17 -
fuhrt zum raschen Verlust der spasmolytischen Wirkung. Letztere
geht ziemlich parallel der Verringerung der Oberflächenspannung
Wasser-Luft, die durch die einzelnen Substanzen hervorgerufen wird.
Das Tri-n-butyl-acetamid (Nr.7) wurde eine Zeitlang unter der Be¬
zeichnung Jucundal als Spasmolyticum gebraucht.
Chapman und Mitarbeiter (18) fanden das Triàthyl-acetamid
(Nr.60) als ebenso wirksam wie Methylpentynol, das Tripropyl-acet-
amid (Nr.67) als weniger wirksam, und das Tributyl-acetamid (Nr.7)
als unwirksam. Die Resultate sind auf Tabelle 9 zusammengestellt.
Tabelle 8
0i
-C-NH0
XVII
XVIII
Pharmakologische Wirkung ot,<*-di- und
Ä,«,«-trialkylierter Acetamide nach
Junkmann (16)
R = H
R^ = Alkyl
Nr. Rl R2 B3
Thera¬
peuti¬sche
Breite
*)
Minima]
Dosis
Kaninc
veral
Erze
Schlaf
L notwendige) in mg/kg-hen peroral>reicht zur
;ugung von
Narkose
Spas¬moly-tIsche
WirkungNovo¬
cain^
29 C2H5- C2H5- H 2,7 750 1500;2000L»* -
59 C2H5- C2H5- CH3- 3,0 240 750L 0,25
60 C2H5" C2H5" C2H5" 3,0 120 360L 0,50
61 C2H5- C2H5- nC3H7- 6,0 120 360; 750L 1,50
62 C2H5- C2H5" DC4H9- 4,0 240 750; 1000L 5,00
63 C2H5- C2H5- DC6H13- - 2000 15,00
64 nC3H7- nC3H7- H 5,0 120 360 500L 0,85
65 nC3H7" nC3H7- CH3- 4,0 180 500 750L 1,80
66 nC3H7- nCgH7- C2H5" 2,7 180 360 500L 6,00
67 uC3H7- nC3H?- nC3H7- 4,7 180 360 750L 16,00
68 nC3H7- nC3H7- nC4H9- 2,7 750 2000L 75,00
Portsetzung n&chste Seite, desgleichen Erklärungen für * und **.
- 18 -
Nr. Rl R2 R3
Thera¬
peuti¬sche
Breite
*)
Minima
Dosii
Kaninc
veral
Erze«
Schlaf
L notwendigeî in mg/kg;hen peroraljreicht zur
igung von
Narkose
Spas-
moly-tische
WirkungNovo-
cain=l
69 nC4H9~ nC4V C2H5~ 500 2000L** 10,00
70 nC4H9- nC4H9- nC3H7- 1000 87,00
7 nC4Hg- nC4Hg- nC4Hg- 100,00
71
72
73
nC6H13-
nC6H13-
nC6H13-
nC6H13-
nC6H13-
nC6H13-
H
CHg-
DC6H13-
100,00
0,00
74
75
1C5H11-1C5H11-
iC5Hll-
1C5H11-
C2H5-
iC5Hll-
150,00
100,00
4 C2H5" C2V C3H5- 3,5 60 120; 180L 0,50
76 nC3H7- nC3H7- C3H5- 2,4 180 360L -
77 nC3H7- C2H5- C3H5~ 3,0 60 120; 180L 3,00
78 C3H5- C3H5- H 240L 0,20
79 C3H5- C3H5- CH3- 5,6 90 360; 500L 0,50
80 C3H5- C3H5- C2H5~ 5,3 45 180; 240L 2,00
81 C3H5- C3H5- nC3H7- 5,8 45 180L 6,00
82 C3H5- C3H5- 1C3H7- 5,6 90 180; 500L 3,00
83 C3H5- C3H5- C3H5- 5,3 45 180; 240L 2,80
84 C3H5- C3V nC4H9- 6,2 120 180; 750L 8,00
10 Adalln 2,7 500 750;1000L
9 Sedormid 4,0
2,7
120
180
240; 500L
240; 500LVeronal
) Therapeutische Breite = Quotient aus minimal wirksamer und mi¬
nimal tödlicher Dosis
Dosen mit dem Vermerk "L" sind gleichzeitig Letaldosen
- 19 -
Die <x,oc-Dialkyl-phenyl-acetamide besitzen nach Bayer (19)
wertvolle sedative, hypnotische und antipyretische Eigenschaften.
Lumière und Perrln (20) beurteilen ihre therapeutischen Eigen¬
schaften weniger günstig, bei Hunden liegt die wirksame Dosis sehr
nahe der tödlichen, vielfach treten Nebenwirkungen auf, oder die
Wirkung tritt verspätet ein. Nach beiden Autoren sind die höheren
Homologe [Dipropyl- (Nr.99), Propyl-allyl- und Diallyl-phenyl-
acetamid] wirksamer als die niederen [Dimethyl- (Nr.86) und Di-
äthyl-phenyl-acetamid (Nr.91)].
Diese Angaben werden durch Chapman und Mitarbeiter (18) teil¬
weise widerlegt. Sie fanden bei peroraler Applikation an Mäusen
eine maximale hypnotische Wirkung beim Diäthyl-phenyl-acetamid
(Nr.91). Aethyl-propyl-phenyl-acetamid (Nr.96) ist bereits weni¬
ger wirksam. Mit der Zunahme der Wirkung geht im allgemeinen auch
eine Zunahme der Toxizität einher. Der Allylrest (Nrn.101-102)
scheint die Wirkung nicht zu verstärken. Am Schluss wurde an eini¬
gen Beispielen (Nrn.103-108) der Einfluss von Substituenten am aro¬
matischen Kern auf die hypnotische Wirkung und die Toxizität unter¬
sucht. Für eine Diskussion sind zuwenig Resultate vorhanden.
Tabelle 9
<x-Mono- und c*,<x-dialkylierte Phenyl-acetamide nach Chapman und Mitarbeiter
(18)
H
Alkyl
Hypnotische Wir¬ Toxizität
Nr. Rl R2 R3 kung bezüglich bezüglich
Methylpentynol Methylpentynol
29 H C2V C2H5- gleich grösser
60 C2HB- C2HB" C2H5" gleich viel grösser
64 H nC3H7- nC3H7- gleich grösser
67 nC3H?- nC3H7- nC3H7- schwächer
85 1C,H7- iC3H7- iC3H7- unwirksam
7 nC4V »C4H9- nC4H9" unwirksam
I1 °
R2_ç_C-NH2R2
XVII H,
XVIII Ho
- 20 -
Tabelle 9
Portsetzung
Nr. Rl H2 R3Hypnotische Wir¬
kung bezüglichMethylpentynol
Toxizität
bezüglichMethylpentynol
86 CH3- CH3- C6H5- schwächer
87 H C2H5" C6H5- gleich gleich
88 CH3- C2H5- C6H5- gleich viel grösser
89 CH3- nC3H7- C6H5" schwächer gleich
90 CH3- iC3H7- C6H5- gleich grösser
91 C2H5- C2H5- C6H5- doppelt so stark grösser
92 H DC4H9- C6H5" unwirksam
93 CH3- HC4H9- C6H5" unwirksam
94 CH3- iC4H9" C6H5- schwächer
95 CH3- sec,C,H,4 ?" C6H5" schwächer
96 C2H5- BC3H7- C6H5~ gleich kleiner
97 C2H5- iC3H7- C6H5" schwächer gleich
98 H nC5Hll- C6H5" schwächer grösser
99 nC3H?- nC3H7- C6H5" schwächer kleiner
100 H C6H5" C6H5" unwirksam
101 H C3H5" C6H5" schwächer
102 C2H5- C3H5" C6H5" schwächer kleiner
103 CH3- CH3- p-CH3C6H4- unwirksam
104 CH3- CH3- °-CH3C6H4- gleich viel grösser
105 CH3- CH3- p-ClC 6H4- gleich kleiner
106 CH3- CH3- m-ClC6H4- gleich kleiner
107 CH3- CH3- o-C1C„H.-6 4
bedeutend stärker viel grösser
108 C2H5- C2H5- P-C1C6H4- gleich gleich
Die cc-Alkyl-diphenyl-acetamide besitzen nach Fränkel (21)
gegenüber den «,c<,-Dlalkyl-phenyl-acetamiden keine bessere depressive
Wirkung, wie dies bei den «-Alkyl-<x,«-diallyl-acetamiden gegen¬
über den «,c<-Dialkyl-«r-allyl-acetamiden der Fall ist. Diphenyl-
acetamid ist nach Chapman und Mitarbeiter (18) nicht wirksam.
- 21 -
4. ct-Halogenierte Acetatnide
Bei den Acetamiden berücksichtigt die Literatur vor allem
die «f-Bromierung, die andern Halogene treten in den Hintergrund,
insbesondere fehlen vergleichende Angaben über die Wirkung der
verschiedenen Halogene. Wir werden bei den Acetureiden auf diese
letzte Frage eingehen.
a2_^-Chlorierte_Acetamide: Nach Bergmann und Haskelberg (22)
steigt die narcotische Wirkung des Acetamids durch successiven
Ersatz aller Wasserstoffe des c<-C durch Chlor. Eine starke Wirkung
besitzt das Trichloracetamid (Nr.112).
Tabelle 10
Narcotische Wirkung der chlorierten Acetamide
Nr. Verbindung
Konzentration
der wassrigen
Lösung
Maximal
tolerierte
Dosis
Minimale
letale
Dosis
Narcotische
Wirkung
109
110
111
112
CH C0NH2
C1CH2C0NH2
C12CHC0NH2
ClgCCONH2
10 <f>
2 f
2 %
2 fo
12,0 g/kg
0,1
1,5
1,75
15,0 g/kg
0,15
1,75
1,1
sehr schwach
schwach
sehr stark
Gegenüber dem fast unwirksamen Diàthyl-acetamid ist das Di-
àthyl-chlor-acetamid (Nr.l), das als bewahrtes Hypnoticum und Se¬
dativum unter der Bezeichnung Declonal gebraucht wird, sogar dem
Diàtbyl-brom-acetamid überlegen (Nr.2).
b)_ <<-Bronnerte Acetamide: Die Monoalkylderlvate oc-Brom-butyr-
amid (Aethyl-brom-acetamid) und «-Brom-isovaleramid (Isopropyl-
brom-acetamid) erwiesen sich an Kaninchen als unwirksam, oder es
fielen wirksame und tödliche Dosis zusammen (23). Von den dialky-
lierten Verbindungen war das Dimethyl-brom-acetamid beim Hund wir¬
kungslos, Diathyl-brom-acetamid, Aethyl-propyl-brom-acetamid und
Dipropyl-brom-acetamid waren dem Chlorhydrat überlegen (24).
- 22 -
Diäthyl-brom-acetamid, Neuronal, und Aethyl-isopropyl-brom-acet-
amid, Neodorm, sind therapeutisch verwendete Verbindungen. Erste-
re wird als Hypnoticum und Sedativum, letztere vor allem als Se¬
dativum gebraucht.
5. Weitere ^-substituierte Acetamide (XIX bis XXII)
Lumlere und Perrin (25) berichten, dass von den vier Verbin¬
dungen Diäthyl-, Dipropyl-, üiallyl- und Aethyl-isobutyl-oC-acetyl-
acetamid die ersten zwei narcotisch wirksam seien, das dritte nur
venig und das letzte inaktiv.
In den letzten Jahren haben La Forge und Mitarbeiter (26)
eine Anzahl weiterer derartiger, teilweise auch N-substituierte
Verbindungen (XIX) synthetisiert und untersucht. Als N-Derivate
stellten sie einige N-Phenetidide und N-Phenylureide her. Von den
21 Substanzen zeigten nur fünf eine gewisse depressive Wirkung
bei peroraler Verabreichung an Ratten, die N-Derivate hatten kei¬
ne Wirkung, eines wirkte sogar als Reizmittel (Nr.122); Einfüh¬
rung von «t-Halogen brachte keinen Vorteil (Nrn. 113-133).
Tabelle 11
Sedative und hypnotische Wirkung eini¬
ger oc,oc-Dialkyl-acetessigsäureamidenach La Forge und Mitarbeiter (26)
Nr. Rl R2 R3 Wirkung
113 CH3- H H 500mg/kg schwach sedativ
114 CH3- CH3- H unwirksam
115 CH3- H -C0NHC„Hc unwirksam
116 CH3- CH3- -CONHC.H,. unwirksam
117 C2H5" H H unwirksam
118 C2H5- c?.v H 1000mg/kg massig sedativ
119 C2H5- C2H5" -C0NHC.Hc unwirksam
120 nC3H7- H H unwirksam
CH3C-
XIX
- 23 -
Tabelle 11
Fortsetzung
...— —1
Nr. Rl R2 R3 Wirkung
121 DC3H7- nC3H7" H 500mg/kg hypnotisch, mitt¬
lere Schlafdauer 25 Minuten
122 nC3H7- nC3H7- -C0NHC.Heb o
100-140mg/kg betont aufrei¬
zend, 500mg/kg todlieh
123 C3H5" C2V H 600-1000mg/kg Verlust der
Kontrolle über die Bewegun¬
gen, Pupillenkontraktion
124 H H -C6H40C2H5(p) 100-300mg/kg gesteigerte
Atemtàtigkeit
125 C2H5- H -C6H40C2H5(P) unwirksam
126 nC3H7- H -C6H40C2H5(p) unwirksam
127 C2H5- C2H5- -C6H40C2H5(P) unwirksam
128 lC3H7" H H 100-300mg/kg stimulierend
300-600mg/kg sedativ
600-1000mg/kg stark sedativ
129 nCgH7- HC3H7- -C6H40C2H5(p) unwirksam
130 1C3H7- H -C6H40C2H5(P) unwirksam
131 Cl- nCgH7- H unwirksam
132 Cl- nC3H7- -C6H4OC2H5(p) unwirksam
133 Cl- iC3H7- -C6H40C2H5(p) unwirksam
Auf Grund dieser Ergebnisse lässt sich sagen, dass die Einführung
der Acetylgruppe in Acetamide mit sedativer und hypnotischer Wir¬
kung letztere auf keinen Fall verstärkt, sondern eher vermindert.
Büchi und Schneeberger (27) stellten einige «-Diäthyl-ct-
acyl-acetamide (XX) her. Die pharmakologische Untersuchung auf
hypnotische und sedative Wirkung erfolgte peroral an Mäusen. Nur
drei der Derivate, nämlich die Propionyl-, Isobutyryl- und Hexa-
hydrobenzoylverbmdung zeigten eine analgetische Wirkung, die aber
weniger stark war als bei Pyramidon.
(*).schwächerlen
Fäl¬weiterndreiin(**),Pyramldonwiewarstarkgleichungefährle
Fal¬einemindieWirkung,analgetischegewisseeinezeigtenDerivate
neundervierNurMäusen.anperoralerfolgteWirkungspaamolytlsche
undanalgetischehypnotische,aufUntersuchungpharmakologischeDie
-OC2H5(p)-0C2H5(o)-0CH3(p)-0CH3(o)
*HC„H^-C^H,,-XXIII
**H
HC6H5-CH3-
R3
*H
H
R„
C6H5-C6H5"
C6VC6H5-
C6H5"C6H5-
C6H5-C6H5-C6H5-C6H5-
C6VC2H5"
C6H5"CH3-
C2H5-C2H5-
CH3-CH3-
R2Rl
NH
R.-Ç-C-^0
R,
(XXIII):warenkernsubstituiertweise
teil¬diedar,«,oc-Diphenyl-N-phenyl-glycinenundcc-Alkyl-<n.-phenyl-
<*,«l-Dialkyl-,vonAmideeinigestellten(30)PfiffnerundBucht
sedative.schwacheeineweise
ausnahms¬nuraberspasmolytIsche,undanalgetischeeineauchlich
gelegent¬Wirkung,antiepileptischeguteeinehattenDerivateViele
XXIIXXI
NH-R30-R3
I4I2R.C-NHCR„R.C-NH—CR„
i?I1?I1R,R,
oc-Substituenten,als(XXII)Stickstoff-Funktionoder(XXI)stoff-
Sauer¬einermitVerbindungenüberberichtenu.a.(30)Pfiffnerund
BUchi(29),Wilson(28),BlllmanwieAutoren,vonReiheEine
XX
Cyclohexyli-Propyl,
n-Arayl,n-Propyl,
*2H5c—c-NHa—c
i-Butyl,Aethyl,
n-Butyl,Methyl,=R
g1Ilo5I20
-24-
- 25 -
6. N-Substituierte Acetamide
1 0
R9—C-2 I
XXIV
Es wurden in der Literatur folgende N-Substitutionsmöglich-
keiten beschrieben:
Monoalkylierung, bzw. Monoarylierung R.= Alkyl od. Aryl, R =H
Dialkylierung, bzw. Alkyl-Arylierung R.= Alkyl od. Aryl, R_= Alkyl
Acetylierung R. = Acetyl, Rc = Hb
N-Monoalkylierte Acetamide: Alkylierung am Stickstoff verrin¬
gert die hypnotische Wirkung (15, Tabelle 12), dafür tritt eine
konvulsive Wirkung auf (15,31). Letztere wird abgeschwächt, wenn
der N-Alkylrest eine Hydroxylgruppe trägt, oder wenn die ».-Stel¬
lung durch einen ß-Cyclohexyläthylrest substituiert ist.
\,CH C- •NH R„
Tabelle 12
N-Substituierte Ä,c*-Dialkyl-acetamide
nach Lyster, Nelson und Cartland (15)
XXV
Nr. Rl R2 R3MLD
mgAgMHD
mg/kgTherapeuti¬scher Index
Bemerkungen
134 sv C4Hq" H 350 100 3,5 -
135 C?V C4Hq- CH3- 300 150 2,0 convulsiv
136 C?HT C4Hq" C2H5- 2 50 200 1,25 convulsiv
137 C?HT C4HP- |î-C2H4OH- 500 300 1,66 -
138 C2H5" C4H9- C4H9- convulsiv
(Intraperitoneale Injektion an Ratten)
Monoarylierte Acetamide: Acetanilide der Formel XXVI, wobei R
einen p-ständigen Substituenten bedeutet, sind gute Antipyretica
und Analgetica. Sie sind alle mehr oder weniger toxisch, da ihr
- 26 -
Grundstoff, das Anilin, das im Körper abgespaltet wird, als star¬
kes Blutgift wirkt. Tabelle 13 enthält einige Angaben über diese
Substanzen.
Tabelle 13
0e—x Die wichtigsten Acetanilide mit anal-
CH-C-NH-/ VR getischer und antipyretischer WirkungW/ nach BUchi und Dietrich (31)
XXVI
Nr. R Name Anti-
pyrese
Anal-
gese
Depres¬sion
Toxi¬
zität
139
140
141
142
143
H
-OH
-OCHg
"0C2H5-OCHg-CH^Hg
Antifebrin
Acetamido-
phenol
Metacetin
Phenacetin
Allyloxy-acetanilid
++
++
+++
++
++
++
+++
++
+
+
+
1 : 6,5
+
+
+
In letzter Zeit wurden viele Patente über kernsubstituierte
«-(N-Dialkyl-amino)-acetanilide (XXVII) als Lokalanästhetika ver¬
öffentlicht.
R-, = Alkyl oder H
R2 = Alkyl
R„ = H, selten Alkyl
R. = Kernsubstituenten
(maximal 4)
Die ersten Arbeiten stammten aus Skandinavien (32-34), 1956 wurden
von der Cllag eine Anzahl Patente publiziert (35-39), sowie eines
von Hoechst (40).
N-Dialkylierte Acetamide: Der Ersatz beider Wasserstoffe des
Stickstoffs durch organische Reste hebt im allgemeinen jede depres¬
sive Wirkung auf, eine Ausnahme bildet das Valyl (XXVIII), das Di-
äthylamid der Isovaleriansäure, welches bei Hysterie und Neura¬
sthenie ein gutes Sedativum ist.
Rx 0 R4
N-CH0-C-N-^~\2
I W
»3
- 27 -
0
CH-CH2-C-N(C2H5)2
XXVIII
N-Alkyl-arylierte Acetamide: Das N-Methyl-acetanilid (XXIX),
das Exalgin, besitzt eine gute analgetische Wir- 0
kung, fur die klinische Verwendung erwies es sich CH.C-N-<^ ^aber zu toxisch, unter den obenerwähnten <x.-(N-Di- CH„
YYTY
alkylamino)-acetaniliden (XXVII) sind einige N-al-
kylierte Verbindungen genannt, ohne dass etwas Spezielles Über ih¬
re Wirkung ausgesagt wird.
N-Acetylierte Acetamide: Die N-Acetylierung der trialkylier-
ten Acetamide mit oder ohne ungesättigte Reste verwandelt ihre Wir¬
kung als Elnschlafmittel von kurzer, intensiver Dauer in eine lang¬
anhaltende, milde sedative Wirkung (16,41).
Zusammenfassung der Zusammenhange zwischen der chemischen Konsti¬
tution und der physiologischen Wirkung der Acetamide
Die umfangreichen Untersuchungsresultate über die Acetamide
lassen sich bezüglich Konstitution und Wirkung wie folgt zusammen¬
fassen:
1. Unter den oc-di- und -trialkylierten Acetamiden mit 4-12 C
in oc-stellung für die hypnotische und 12-17 C für die spasmolyti-
sche Wirkung finden sich gute Sedativa, Hypnotica und Spasmolytica
von geringer Toxizität.
2. Ein bis zwei ungesättigte <x.-Alkylreste erhöhen die hypno¬
tische Wirkung und vermindern die Toxizität und die spasmolytische
Wirkung der trialkylierten Acetamide.
3. Die Einführung von Phenylresten in ex.-Stellung von mono- und
dialkylierten Acetamiden verbessert deren depressive Wirkung, er¬
höht aber gleichzeitig ihre Toxizität.
4. oc-Halogenierung, besonders Bromierung, von mono- und di¬
alkylierten Acetamiden erhöht ihre hypnotische Wirkung.
- 28 -
5. N-Alkyl1erung vermindert die hypnotische und bewirkt con¬
vulsive Wirkung; letztere verschwindet, wenn der Alkylrest eine
Oxygruppe trftgt.
6. N,N-Dialkylierte Acetamide haben keine hypnotische Wirkung
mehr.
7. Am Stickstoff aromatisch substituierte Acetamide sind gute
Antipyretlca und Analgetica.
8. N-Acetylierte, «t-trlsubstltuierte Acetamide sind milde Se¬
dativa von langer Wirkungsdauer.
9. «c-Acylgruppen vermindern eher die sedative Wirkung.
10. Acetamide mit basischen Resten in «-Stellung rufen nur aus¬
nahmsweise sedative Wirkung hervor; oft wirken sie analgetisch.
b) Acetureide (XI)
I1 ? « ? <rR„ C— C NH C NH R.
2,
4
R3 XI
Der Uebergang vom Ammoniakrest -NH„ der Acetamide zum Harn¬
stoffrest -NHCONH- der Acetureide hat in der Regel einen gunsti-
gen Einfluss auf die pharmakologische Wirkung. Im allgemeinen gel¬
ten bei den Acetureiden für die Konstitution und Wirkung weitge¬
hend die gleichen Gesetze wie bei den Acetamiden. Der N-Substitu-
tion der Acetamide entspricht die fj-Subst itution der Ureide.
1. Monoalkyl-acetureide: Valerylhärnstoff (n-Propyl-acetureid)
ist bei Warmblutern unwirksam (42).
2. Dialkyl-acetureide: Lyster, Nelson und Cartland (15) ha¬
ben neben vielen dialkylierten Acetamiden auch eine Anzahl Dialkyl-
acetureide auf ihre hypnotische Wirkung untersucht. Die Ergebnisse
waren gegenüber den Acetamiden bei den Versuchen an Ratten weniger
- 29 -
gunstig, wahrscheinlich wegen der schlechten Löslichkeit der
Acetureide. Ungesättigte Alkylreste sind fur die hypnotische Wir¬
kung gunstig. Das Allyl-isopropyl-acetureid (Nr.9), das Sedormid,
ist als Sedativum und Hypnoticum in den Arzneischatz aufgenommen
worden.
3. «-Halogen-acetureide: «-Halogene sind ausgesprochen wir-
kungssteigernd. Die <*.-Halogen-acetureide haben durchwegs eine bes¬
sere Wirkung als die entsprechenden Acetamide. Besonders schon wur¬
de schon früh von van der Eekhout (23) der Einfluss der verschiede¬
nen Halogene auf die pharmakologische Wirkung untersucht. Isovale-
ryl-harnstoff (Isopropyl-acetureid) ist fast unwirksam (Schlafrig-
keit beim Kaninchen bei 1 g/kg per os). Isopropyl-chlor-acetureid
bewirkt am Kaninchen in peroralen Dosen von 0,5 g Narkose, Isopro-
pyl-brom-acetureid (Bromural) bereits bei 0,2-0,3 g. Isopropyl-iod-
acetureid (lodival) wirkt nicht mehr narcotisch, auch nicht mehr
hypnotisch, es ist stark giftig. Monoalkylierte oc-Brom-acetureide
mit unverzweigtem Alkylrest sind unwirksam («.-Brom-butyryl-, -vale-
ryl- und -caproyl-harnstoff). Auffallend ist die Wirkungssteigerung
beim Uebergang von «.-Brom-caproyl-harnstoff zum isomeren «.-Brom-
isovaleryl-harnstoff (Isopropyl-brom-acetureid), einem Monoalkyl-
derivat mit verzweigtem Rest (23). Von den dialkylierten «-Brom-
acetureiden hat das Diathyl-brom-acetureid (Bromural) die besten
Eigenschaften. Das Dimethylderivat hat keine Wirkung (23), die Me-
thyl-äthyl-verbindung wirkt schwächer als Bromural und ist viel
giftiger.
e
4. N-Substituierte Acetureide: Nach Lyster, Nelson und Cart-
. ®land (15) ergibt H_Alky_l^erung eine convulsive Wirkung, auch wenn
ader N-Alkylrest eine Oxygruppe enthalt. Die Einführung von Acy_l-
©~
resten am jj von therapeutisch verwendeten üreiden mildert deren
hypnotische Wirkung, daneben tritt Analgesie auf. Beispiele sind
das Acetyl-Adalin, das Abas in (Nr.13), und das Diallyl-acetyl-
Bromural, das Dormèn (Nr.14).
- 30 -
II. SULFONAMIDE UND SÜLFONUREIDE
1. Gruppierung nach chemischer Konstitution
Die Sulfonamide R-SOg-NHg und Sulfonureide R-SOg-NH-CO-NHglassen sich in zwei Gruppen einteilen, in aromatische und alipha¬
tische Sulfonamide, bzw. -ureide.
Aromatische Sulfonamide und -ureide
Beides sind sehr gut ausgebaute Verbindungsklassen, die Zahl
der bekannten Verbindungen ist sehr gross, wir werden im Abschnitt
über Konstitution und Wirkung auf diejenigen Substanzen zurückkom¬
men, die pharmakologisch wirksam sind.
Aliphatische Sulfonamide und -ureide
Aliphatische Sulfonamide (XXX) sind ebenfalls viele bekannt,
doch gibt es noch ganze Gruppen, von denen die Literatur nichts
oder nur wenig berichtet. Die Sulfonureide (XXXII) sind praktisch
unbekannt.
Sulfonamide (XXX): Bei den meisten bekannten Sulfonamiden ist
die -S0„NH2-Gruppe an ein primäres C-Atom gebunden. Sulfonamide mit
sekundärem cC-C kennt die Literatur nur zwei, das Propan-sulfonamid-
(2) (Nr.17) (44,55,65) und das Cyclohexan-sulfonamid (Nr.20) (57);
zwei weitere, das Butan- und Octan-sulfonamid-(2) (Nrn.18-19) lies-
sen sich nicht rein isolieren (53,48). Von Sulfonamiden mit tertiä¬
rem t<-C ist nur eine erfolglose Synthese des tert. Butan-sulfon-
amids (Nr.21) beschrieben (54). Alle bekannten aliphatischen Sul¬
fonamide samt der dazugehörigen Literatur sind auf Tabelle 14 zu¬
sammengestellt .
43,44
14-16°
sulfonamid-(l)
2-Methyl-propan-
IIH
CH3y
-XCH
12
49
erwähnt
produkt
Zwischen¬
als
nur
Octadecan-sulfonamid-(1)
HH
5~
C17H3
11
57
96,5-97,5°
Hexadecan-sulfonamid-(l)
HH
C15H31"
10
49
erwähnt
Verwendung
praktische
nur
Tetradecan-sulfonamid-(l)
HH
C13H
27~
9
57
93-94°
Dodecan-sulfonamid-(1)
HH
C11H23"
8
48
70,5-71,5°
Octan-sulfonamid-(l)
HH
C7H1
5-7
47
74-75°
Heptan-sulfonamid-(1)
HH
C6H1
3"6
46
erwähnt
produkt
Zwischen¬
als
nur
Hexan-sulfonamid-(1)
HH
C5H11-
5
544,6
47,5-49°
45°,
Butan-sulfonamid-(l)
HH
C3H7-
4
43,44
52°
Propan-sulfonamid-(l)
HH
C2H5
-3
43,44,45,65
60°
58°,
Aethan-sulfonamid
HH
CH3-
2
43,44,65
89-91°
90°,
Methan-sulfonamid
HH
H1
Literatur
Smp.
Name
R3
R2
Rl
Nr
Alkyl
oder
H=
Rund
R2,
Ra)
(XXX)
Sulfonamide
aliphatischen
benen
beschrie¬
Literatur
der
in
die
über
Uebersicht
NH„
-S
CR.
iiI
0,2
14
Tabelle
R-
54
Oel
Tertiar-Butyl-sulfonamid
sulfonamid-(1)
1,1-Dimethyl-aethan-
CH3-
CH3-
CH3-
21
57
94-95°
onamîd
Cyc1ohexan-sulf
H&
=R2
Rl=
20
48
Oel
Octan-sulfonamid-(2)
HCH3-
C6H1
3"19
53
Oel
Butan-sulfonamid-(2)
HCH3-
C2H5"
18
44,55,65
61-65°
65,7°,
60°,
Propan-sulfonamid-(2)
HCH3"
CH3-
17
52
122-123°
sulfonamid-(l)
2,2-Dimethyl-propan-
HH
CH3-
ÇCH3-
Ç«3
16
51
96-97°
onamid-(l)
sulf
3,3-Dimethyl-butan-
HH
CH2-
CHg
1O
-C
CH„-
ÇH3
15
50
48-49°
sulfonamid-(l)
2,3-Dimethyl-butan-
HH
CH3
-CH
CH3
1O
-CH
CH„-
14
43,44
3°
onamid-(l)
suif
3-Methyl-butan-
HH
CH2-
-
/CH
13
Literatur
Smp.
Name
R3R2
RlNr
(XXX)
Alkyl
oder
H=
Rund
RR,,
a)
(Fortsetzung)
14
Tabelle
59
43°
AIlylsulfonamid
Propen-(2)-Sulfonamid-(l)
HH
-CH
=CH2
26
Literatur
Smp.
Name
R3R2
RlNr
Gruppen
ungesättigten
mit
Sulfonamide
Aliphatische
c)
aufgenommen.
nicht
Camphers
des
Sulfonamide
die
ind
Tabelle
dieser
auf
die
Kern,
substituiertem
mit
sebenfalls
werden,
weggelassen
Benzylsulfonamlde
viele
sind
Es
57
171-172°
sulfonamid
»C-Naphtyl-methan-
HH
Cö
25
56
35°
sulfonamid-(l)
3-Phenyl-propan-
HH
1
CH2
Ö"CH2CH2CH2-
24
47,58
121,5-122,5°
sulfonamid-(l)
2-Phenyl-äthan-
HH
O"0H
2CH2~
23
56
105°
Phenyl-methan-sulfonamid,
HH
0-H2-
22
Literatur
Smp.
Name
R3R2
RlNr
Kernen
aromatischen
mit
Sulfonamide
Aliphatische
b)
XXX
(Fortsetzung)
14
Tabelle
78
73°
-72
sulfonamid-(l)
7,5-Dichlor-heptan-
HH
C1CH2CH2-CHC
1-(C
H2)3
-33
56
fest
Stehen
rem
länge¬
bei
wird
sulfonamid
Dichlor-methan-
HCl
Cl
32
67
angegeben
Smp.
kein
Jod-methan-sulfonamid
HJ
H31
58
63°
sulfonamid-(l)
3-Chlor-propan-
HH
C1-CH2CH2-
30
66
74°
sulfonamid-(1)
4-Chlor-butan-
oder
3-
HH
CHg-CHCl-CH2-
oder
CH2C1-CH2C
H2-
29
62,63,64,65
66°,(62-64°)
sulfonamid-(l)
1-Chlor-aethan-
HCl
CH3-
28
50,61,62
(74°
)60°
Chlor-methan-sulfonamid
HCl
H27
Literatur
Smp.
Name
R3R2
BlNr
Kohlenstoff-Kette
der
In
Halogen
mit
Sulfonamide
Aliphatische
d)
XXX
(Fortsetzung)
14
Tabelle
78
78
69°
-68
68°
-
67,5
sulfonamid
1,2-Dithiolano-3-butan-
heptan-éulfonamid
5,7-Di-(Benzylthio)-
HH
HH
CH0CHoCH„—
/—r—
CH2C6H5
CH2C6H5
11
SSf2-C
H2-y
H-CH2CH2CH2CH2-
40
39
Kohlenstoff-Kette
der
in
Schwefel
zweiwertigem
mit
Sulfonamide
Aliphatische
f)
72
127-128°
sulfonamid-(l)
6-Guanyl-hexan-
HH
H2N\
38
70
126,5-129°
onamid-(l)
suif
5-Amlno-pentan-
HH
H2N-
CH2C
H2CH
2CH2
-37
68,69,70
129-129,5°
sulfonamid-(l)
4-Amino-butan-
HH
H2N-CH2CH2CH2-
36
68,69,70
161-163°
sulfonamld-(l)
3-Amino-propan-
HH
H2N-CH2CH2-
35
68,69,71
134°
-132,5
131-133°
Taurylamid
sulfonamid-(l)
2-Amino-äthan-
HH
H2N-CH2-
34
Literatur
Hydrochloride
der
Smp.
Name
R3
R2
Rl
Nr
Kohlenstoff-Kette
der
in
Aminogruppen
mit
Sulfonamide
Aliphatische
e)
(Fortsetzung)
14
Tabelle
76
87-90^5
HH
C2H5
-
5^.C
HdC2H5s
51
76
85-867
8H
HC2H5v
50
75
130-132°
benzoë-saure
p-(4-Heptan-sulfonamldo)-
90-92/
2H
C3H7"
C3H7
-49
75
125-127°
benzoë-saure
p-(3-Pentan-sulfonamldo)-
77-78/
6H
C2H5
"C2
H5-
48
48
75
95,5-96,5°
161-163,5°
N-Phtalimid
benzoë-saure
p-(2-0ctan-sulfonamido)-
94-9872
HCH
3-C6
H13-
47
75
171-173°
benzoë-saure
p-(2-Heptan-sulfonamldo)-
99-100/5
HCH
3-C5
H11-
46
75
162-164°
benzoë-saure
p-(2-Hexan-sulfonamldo)-
94-95/6
HCH3-
C4H9
-45
75
110-121°
benzoë-saure
p-(2-Pentan-sulfonamido)-
79-8l/l
HCH3-
C3H7
-44
53
85°
N-Cyclohexylamid
85°/l5
88-89°/l8
HCH3-
C2H5
-40
74
88-89°
Bis-(n-Hexan-sulfosäure)-amid
110-112/11
HH
c5Hir
42
73
183-184,5°
N-Pentan-sulfonyl-sulfanilamid
76-800/1
75-76°/l,
HH
C4H9
-41
Literatur
Smp.
N-Derivate
Bekannte
Suifochlorids
des
Sdp.
R3R2
RlNr
XXXI
sind.
bekannt
Aalde,
kristallinen
keine
alle«
vor
N-Derivate,
keine
gar
oder
ne
einzel-
nur
denen
von
(XXXI),
Sulfochloride
Aliphatische
erwähnte
Literatur
der
In
15
Tabelle
CO
tur
Litera¬
65
186-188°
65
118,5-121°
65
119-121°
65
130,5-132°
65
205,5-209°
77
156-57°
Smp.
kein
77
kristallin,aber
77
Oel
braunes
zähes
Smp.
Bis-(phenylmethansulfon)-ureid
-
1,3
Bis-(2-propansulfon)-ureid
-
1,3
Bis-(l-butan-sulfon)-ureid
-
1,3
Bis-(äthansulfon)-ureid
-
1,3
Bis-(methansulfon)-ureid
-
1,3
Hexadecan-sulfonureid-(1)
Cyclohexan-sulfonureid
Hexan-sulfonureid-(1)
Name
ö"2
'2
o- CH„S0„-NH-C0-NH-S0o-CHo
iCgH7-S02NH-
CO-N
H-S0
2-C3
HTi
94
22
94
nC/,H-S0o-NH-C0-NH-S0o-C.HQn
-S02NH
-C0-
NH-S
02-C
2H5
CgH
-so2-nh-
co-n
h-so
2-ch
3CHnC16H33-S°2-
NH-C
°-NH
£
/h\-so2-nh
-co-
nh2
nCgH13-S02-NH-CO-NH2
Formel
XXXII
Bis-(alkansulfon)-ureide
und
Alkan-Sulfonureide
beschriebene
Literatur
der
In
16
Tabelle
54
76
95-96/9
CH3-
H
CH3"
CH3-
"
CH3
C»3
-
°^CH-CH
53
52
Literatur
Smp.
N-Derivate
Bekannte
Sulfochlorids
des
Sdp.
R3R2
RlNr
(Fortsetzung)
15
Tabelle
XXXI
- 38 -
Von vielen aliphatischen Sulfosäuren mit sekundärem ec-C sind
die Sulfochloride (XXXI), die Vorstufe aller N-Derivate, bekannt.
Die Darstellung von kristallinen N-Derivaten dieser Verbindungen
muss sich aber als recht schwierig erwiesen haben. Von einem gros¬
sen Teil dieser Sulfochloride ist erst 1953 ein kristallines N-De-
rivat hergestellt worden (75). Ueber diese Sulfochloride samt ih¬
ren kristallinen N-Derivaten und der Literatur orientiert Tabelle
15.
Es sind ferner eine Anzahl Sulfonamide mit weiteren funktio¬
nellen Gruppen in der Kohlenstoffkette hergestellt worden, von de¬
nen uns die Amino-alkansulfonamide H"2N-(CH2)x-S0 -NH (Nrn.34-38)
(68,69,70,71,72) und die <-Halogen-alkan-sulfonamide (Nrn.27-33)
(60-65,66) interessieren. Die ersteren werden im Abschnitt über
Konstitution und Wirkung erwähnt, die letzteren waren Gegenstand
unserer praktischen Arbeiten.
Sulfonureide (XXXII) (Tabelle 16): Von den Mono-(alkan-sulfon)-
ureiden (Nrn.54-57) existiert nur von einem Vertreter, dem Hexade-
oan-sulfonureid-(l) (77) ein Schmelzpunkt, zwei weitere, das 1-He-
xan- und das Cyclohexan-sulfonureid (77) wurden ohne Schmelzpunkts¬
angabe synthetisiert. Im Jahre 1953 wurden von Field und Grunwald
(65) einige Bis-(alkan-sulfon)-ureide (Nrn.57-61) hergestellt und
in verschiedener Hinsicht pharmakologisch untersucht. Darüber siehe
folgenden Abschnitt.
2. Gruppierung nach pharmakologischer Wirkung
a) Dépressive
Die von Field und Grunwald (65) hergestellten Verbindungen
waren nach peroraler Verabreichung an Ratten hypnotisch unwirksam.
Im Zusammenhang mit der Synthese von Analgetica des Dolantin-
Typus (II) wurden von Eisleb (79) eine Anzahl Verbindungen folgen¬
der Konstitution (XXXIII) dargestellt:
wird.KörpersdesAbwehrkräfteder
Opferleichteseinessodassanfangen,nichtseskannFermentten
gefälsch¬sodemMiteinbaut.AntivitamindasoderPABdienunes
obUnterscheidungsvermögen,keinhatBakteriumDasgungsreaktion.
Verdrän¬gehorchendeMassenwirkungsgesetzdemeineumsomitsich
handeltEsist.grosshinreichendBakterienderNährsubstratim
HjN-fyS-H2N-(^\-S-0HH2N-/~~\-C-0H0
00
SulfanilamidSulfanilsäureH',PABVitamin
p-Aminobenzoesäure,0
-S-NH0Ä
00
SubstanzdieserKonzentrationdiesofernwerden,verankertFermenten
gefälschteninAmid,derenoderSulfanilsäureentsprechendePAB
derdiez.B.Sulfosäure,einenunkannPABderAnstelleeinbauen.
CofermentalsProtoplasmaihremInundvorfindenOrganismusimse
normalerwei¬siedie(PAB),p-AminobenzoesäuredieoderH'Vitamin
dasExistenzihrerzubenötigenKrankheitserregerDieAuffassung:
folgendermanistsobetrifft,WirkungsmechanismusdenWas
nimmt.SchadenwesentlichPatientendesOrganismusderdassne
oh¬gehen,zugrundedamitundwerdenberaubtLebensbedingungenrer
ih¬Erregerdieetc.GonorrhoeLungenentzündung,wieinfektionen
Bakterien¬beidassdarin,bestehtstanzen
Sub¬dieserWirkungDiebereichert.parateXXXIV
Prä-wertvollerausserordentlichZahlgrosseo\=/
eineumArzneischatzderwurde(XXXIV),\-S-NHN-/H
SulfanilamidsdesSulfanilsäure,derAmids
desEigenschaftenantibakteriellenderEntdeckungderMit
Chemotherapeuticab)
kunft.
Aus¬keinePatentediegebenWirkungpharmakologischedieUeber
\lVXXXIIIiH3
..0~CH3=R/R0
-39-
- 40 -
c) Blutzuckersenkende Wirkung
Vor ganz kurzer Zeit kamen zwei Präparate der Formel
H-C6Hs-S02-NH-C0-NHC4H9, das Nadisan (R = HgN-.XXXVa) und das
Artosin (R = CH.-.XXXVb), also p-substituierte N-Arylsulfonyl-N-
(n-butyl)-ureide, auf den Markt, die bei der Therapie des Diabetes
mellitus in gewissen Fallen imstande sind, bei oraler Verabrei¬
chung das Insulin zu ersetzen oder dessen benötigte Menge zu ver¬
ringern.
02-NH-C0-NHC4Hg 02-NH-C0-NHC Hg
3. Zusammenhänge zwischen Konstitution und Wirkung
a) Depressiva
Da keine Resultate vorhanden sind (65,79), erübrigt sich eine
solche Beschreibung.
b) Chemotherapeutica
Die bakteriziden Eigenschaften wurden zuerst am 2,4-Diamino-4'-sulfonamido-azobenzol (XXXVI), dem Prontosil rubrum, einem Azo-
farbstoff festgestellt. Die Untersuchung ergab dann, dass das
h2n-i-0"n=n^v}_nH2XXXVI
nicht diazotierte Sulfanilamid eine sehr ähnliche Wirkung ausübt.
Dieses wurde nun zum Grundkörper der meisten Sulfonamide. Es er¬
wiesen sich spater noch einige Verbindungen mit sulfanilamid-ahn-
licher Struktur als bakterizid wirksam, von denen noch die Rede
sein wird. Die wichtigste Gruppe des Sulfanilamid-Molekuls ist die
-S(>2NH2-Gruppe, sie erhalt die Stellung 1. Substituenten am Sulfon-
amid-Stickstoff heissen N^-Substituenten; die p-standige -NH2-Grup-pe hat somit die Stellung 4, Substituenten an diesem Stickstoff
heissen ^-Substituenten. An sich 1st noch Substitution am Kern
möglich, damit geht aber die chemotherapeutische Wirkung verloren.
- 41 -
Von diesen zwei Möglichkeiten ist die Nj-Substitution von
überragender Bedeutung. Der Nx~Substltuent bestimmt im allgemei¬nen die spezifische Wirkung eines Präparates. Jeder ^-Substituenthebt an sich die Wirkung auf, die freie Aminogruppe in p-Stellunghat sich als unentbehrlich erwiesen. Ein ^-Substituent kann aber
sehr wertvoll sein, wenn er im Organismus durch Verseifung abge¬
spaltet werden kann. Es besteht damit die Möglichkeit, Nebenwir¬
kungen aufzuheben und Eigenschaften wie die Geschwindigkeit der
Resorption, des Abbaues und der Ausscheidung zu modifizieren. Die
Wirkung der einzelnen Präparate gegen einzelne Bakterienarten ist
nicht besonders spezifisch, im Zusammenhang mit weiteren Eigen¬
schaften, wie Toxizität und Verträglichkeit, bestehen aber doch
fur die meisten Präparate besondere Indikationsgebiete.
Im folgenden wird versucht, bei den wichtigsten Präparatenden Zusammenhang zwischen Konstitution und Wirkung aufzuzeigen.
aa) Sulfanilamid (XXXIV)
Dieses einfachste Sulfonamid leistete wertvolle Dienste bei
Streptokokken-Infektionen, wegen seiner relativ grossen Toxizität
ist es teilweise durch andere Präparate verdrangt worden.
bb) Ni-Substituierte Sulfanilamide
1. NT-Alkylierung: N^-alkylierte oder -cycloalkylierte Pro¬
dukte sind auf keinen Fall wirksamer als Sulfanilamid. Durch lang-
kettige Alkylreste oder durch solche mit polaren Gruppen (z.B. Oxy-und Carboxylgruppen) wird die Wirkung auf einen Bruchteil vermin¬
dert.
2. NT-Arylierung: Auch die Einfuhrung von aromatischen Resten
in N^-Steilung bewirkt keine Verbesserung.
3. ^-Derivate mit heterocyclischen Ringen: Diese Gruppe ent¬
hält die wirksamsten Sulfonamid-Praparate. Bei allen klinisch ver¬
wendeten Verbindungen weist der heterocyclische Ring mindestens
ein N-Atom, eventuell ein N- und ein S-Atom, zwei N-Atome oder
zwei N- und ein S-Atom, aber nur in einem Fall, dem Gantrisin
(XXXXII), ein N- und ein O-Atom auf.
Sulfapyridin (XXXVII) (2-Sulfanilamido-pyridin) war zunächst
das unübertroffene Mittel gegen Pneumokokken (Pneumonie, Mengitisund Peritonitis), es leistet gute Dienste auch bei andern Infek¬
tionskrankheiten. Man hat es zum Teil verlassen, weil seine
Schwerloslichkeit zu unliebsamen Nebenwirkungen gefuhrt hatte, wie
Konglomeratbildung und Leberschadigungen. Leichter loslich ist
sein Ca-Salz, das Cibagen 4.
Sulfathiazol (XXXVIII) (2-Sulfanilamido-thiazol) ist das Sul¬
fonamid mit der grossten Anwendungsbreite. Es ist sehr wirksam bei
einer grossen Zahl gefährlicher Infektionserreger, wie Pneumokokken,
Staphylokokken, Gonokokken und bei Infektionen der Harnwege. Wegenseiner verhältnismässig grossen Toxizität verwendet man aber in
vielen Fallen andere Präparate.
- »2 -
Sulfadiazin (XXXIX) (2sonders gute Resorptions- un
sich vor allem bei Streptoko
Sulfamerazln (XXXX) und
4-methyl- und -4,6-dimethyl-als Sulfadiazin, so gegen Pn
ken und Colibakterien.
Gantrisin (XXXXII) (3-Sdem Vorteil, dass es auch i
deshalb wird es sehr schnell
der Harnwege verwendet.
0
2 Wo1 \JXXXVII
Sulfanilamido-pyrimidin) besitzt be-
d Ausscheidungsverhältnisse, es bewährte
kken-Inf ekt ionen.
Sulfamethazin (XXXXl) (2-Sulfanilamido-pyrimidin) sind allgemeiner verwendbar
eumokokken, Streptokokken, Staphylokok-
ulfanilamido-isoxazol) hat den beson-
n saurem .Medium gut wasserlöslich ist;resorbiert und wird bei Infektionen
«2<}f-0XXXVIII
H.N-çVs-NH-,;'2W6
XXXIX
x; "•oHo-CH„
XXXX
0
h2n-(3"»"nh~ï' CH„
XXXXICH„
Ho"-f\-S-NH-( X
XXXXII
4. N^-Acylierung: Nj^-Acylierte Sulfanilamide sind relativ
starke Säuren, der Säurecharakter wird durch das unsubstituierte
H-Atom am N^ verliehen. Die Natriumsalze sind nur schwach alkalisch
und gut löslich, wodurch günstige Voraussetzungen für gute Resorp¬tions- und AusschMdungsverhältnisse geschaffen werden. Das ein¬
fachste Glied der Heihe, das Nj-Acetyl-sulfanilamid, das Sulfacet-
amid oder Albucid (XXXXIII), eignet sich wegen seiner guten Ver¬
träglichkeit und Löslichkeit für intravenöse Injektion in maxima¬
len Dosen. Von ca 200 weiteren untersuchten Verbindungen zeigtenur das 3,4-Dimethylbenzoyl-sulfanilamid, das Irgaphen (XXXXIV),ausserordentliche Eigenschaften, es weist ausgesprochene Pneumo-
kokkenwirkung auf, die zur Behandlung notwendigen Dosen sind klein.
/—\° v
H2N-\J>~t"NH"(i"CH3^0 0 fH3
H2N \/~?_NH~^ \/-CH
XXXXIII XXXXIV
- 43 -
5. Nt-Derivate der Kohlensaure: Suifanilylharnstoff (Euver-nil) (XXXXV) geht rasch in den Harn über und leistet gute Dienste
bei Infektionen der Harnwege und der Darmgegend; zu grösserer Be¬
deutung gelangte das schwer resorbierbare und gut verträglicheSulfaguanidin (XXXXVI). Sulfanilylthioharnstoff, das Badional
(XXXXVII), Tat wirksam gegen Staphylokokken, wird aber mehr als
Komponente von Kombinationspräparaten denn als solches verwendet.
92NH0"""NH_(i"NH2 H2N"0-|-
N—'0 N—' 0
NH
XXXXV XXXXVI
H2H /)-rm-°-m2
XXXXVII
oc) Nj-Substituierte Sulfanilamide
Wie bereits erwähnt, ist die Substitution der freien Amino-
gruppe nur dann sinnvoll, wenn der Substituent im Organismus wie¬
der entfernt und die freie Aminoverbindung wirksam werden kann.Als abspaltbar erwiesen sich niedere Alkylreste, der Benzylrest,Acylreste, angelagerte Aldehyd-Bisulfite und die Azogruppe.
Von Bedeutung waren eine Zeitlang das N4-Benzylsulfanilamid(Septazin), einige N4~Azoverbindungen (Prontosile) und die p-Sul-
fanilyl-sulfanilamide (Diseptale, ülirone).
Das Septazin (XXXXVIII) wurde in der Anfangszeit der Sulfon-
amid-Therapie als Streptokokkenmittel gebraucht; die Ulirone
(IL a-c) sind die ältesten Staphylokokkenmittel, ferner ermöglich¬ten sie zum ersten Mal die perorale Applikation bei Gonorrhoe; un¬
ter den Prontosilen befindet sich bekanntlich die Substanz XXXVI,an der die hervorragenden Eigenschaften der Sulfonamide entdeckt
wurden.
0 Rl 0 0
Q-ch2-nh^Q-1-nh2 ^jQ-k-m-Ç)-Lm2y—' x—'
0 rN—'
o>—'
0
2
XXXXVIII IL
Rl R2
a) CHgb) CH,
c)3
CHg-H
Uliron
Neoullron
H Uliron C
- 44 -
dd) NiN4-Substltulerte Sulfanilamide
Aus dem Gesagten ergibt sich, dass ein ^-Substituent die
spezifische Wirkung eines N^-Derivates nur modifizieren kann, z.B.
eine Aenderung der Wirkungsdauer oder der Verträglichkeit hervor¬
rufen.
ee) Sulfanilamid-ähnliche Strukturen
Aromatische Sulfonamide: Neben dem Sulfanilamid wurden eini¬
ge Grundkörper mit ähnlicher Struktur untersucht, von denen Meta-
nilamid, Orthanilamid, Bis-(p-amino-phenyl)-sulfon, p-Nitrophenyl-sulfonamid, p-Sulfonamido-benzylamin (Homosulfanilamid) die wich¬
tigsten sind.
Metanilamid (L) und Orthanilamid (LI) waren nicht wirksam,
Bis-(p-amino-phenyl)-sulfon (LH) wirkte stärker als Sulfanilamid,erwies sich aber als viel toxischer, dennoch wurden einige seiner
Derivate in den Arzneischatz aufgenommen. Von p-Nitrophenylsulfon-amid (LUI) gelangten einige Abkömmlinge mindestens bis zur klini¬
schen Prüfung; es hatte sich gezeigt, dass die Nitrogruppe im Or¬
ganismus (Leber) zum Amin reduziert werden kann. Das p-Sulfonamido-benzylamin, das Marfanil (LIV), leistete gute Dienste bei der Be¬
kämpfung von anaeroben Infektionserregern, heute wird es mit Be¬
stimmtheit noch als Bestandteil von Kombinationspräparaten verwen¬
det.
NR NH9
o"—' ^^
0
LH LUI
0
0
S-NH„i £
0
LI
0
.MTI
2
H2N-CH2-^Vs-NH,2Ö
LIV
Aliphatische Sulfonamide: Aliphatische Verbindungen der Formel
H2N-(CH2)X-S02-NH2 (Tabelle 14 Nrn.34-38) erwiesen sich als chemo¬
therapeutisch unwirksam, ein Derivat der Pantothensäure, das Pan-
toyltaurin (LV) zeigte schwache Sulfanilamidwirkung.
CH3 0 0
H0-CH„-C-CH(0H)-C-NH-CHoCH_-S-NHoC. \ C, di II Ci
CH3LV
45
e) Blutzuckersenkende Wirkung
Die beiden blutzuckersenkenden Substanzen Nadisan (XXXVa)und Artosin (XXXVb) haben als gemeinsames Element die aliphatisch
jpsubstituierte Aryl-sulfonureid-Funktion. Wirkung und Indikatio¬
nen bei Diabetes mellitus sind bei beiden dieselben. Sie sind bei
peroraler Verabreichung imstande, das zugeführte Insulin mengen-
mässig herabzusetzen oder gar überflüssig zu machen, wenn folgen¬de Bedingungen erfüllt sind:
Der Patient sollte von sthenisch-adipbsen Typ und mindestens
40 Jahre alt sein; die Krankheit sollte bei Beginn der Kur nicht
länger als fünf Jahre gedauert haben, sofern eine Insulinbehand¬
lung bisher nicht durchgeführt worden war; wurde vorher Insulin
verwendet, so sollte der Beginn der Insulin-Therapie nicht mehr
als fünf Jahre zurückliegen; ausserdem sollte der Patient bei re¬
lativ guter Gesundheit sein (nicht geschwächt durch Operationsfol¬
gen, Leberschädigungen etc.).
Die beiden Substanzen unterscheiden sich eigentlich nur dar¬
in, dass die eine, das Nadisan (XXXVa) wegen der p-ständigen Ami-
nogruppe gleichzeitig eine Sulfanilamidwirkung aufweist, die an¬
dere, das Artosin (XXXVb) dagegen nicht, weil die Aminogruppedurch einen Methylrest ersetzt ist.
d) Anhang: Angaben über pharmakologische Eigenschaften von
N-Derivaten aliphatischer Sulfosäuren
Von gewissen N-Derivaten aliphatischer Sulfosäuren wird in
der Literatur gelegentlich über die pharmakologische Wirkung be¬
richtet. Die in Tabelle 16 erwähnten aliphatischen Sulfonureide
(XXXII, Nrn.54-57) sollen bakterizide Eigenschaften haben (77),lod-methan-sulfonamid (Nr.31) wird diuretische Wirkung zugesehrie¬ben (67), die Umsetzungsprodukte von p-Aminobenzoesäure mit sekun¬
dären Alkan-sulfochloriden (LVI, Nrn.44-49) werden als ausschei-
dungshemmende Mittel zur Erhaltung eines hohen Blutspiegels an
Penicillin und p-Salicylsäure beschrieben (75).
-NH-^A-C-OH
Rl und Rg sind nach Ta¬
belle 15, Nrn. 44 - 49
Alkylreste
Rl 0x\ ii
CH — s./ 1
R„ 02
LVI
- 46 -
III. PROBLEMSTELLUNG
Aus unserem Literaturstudium (Seite 30-38, aliphatische Sul¬
fonamide) hat sich ergeben, dass die aliphatischen Sulfonamide
noch venig chemisch und praktisch überhaupt nicht pharmakologisch
untersucht wurden. Wir stellten uns daher zur Aufgabe, <x,<x-Dialkyl-
(LVIIIa, LVIIIb) und o(,oc-Dialkyl-oC-halogen-methan-sulfonamlde und
-ureide (LXa, LXb) zu synthetisieren und der pharmakologischen
UeberprUfung zuzustellen.
Unser Arbeitsplan ergab sich auch aus folgenden Ueberlegun-
gen. Wie verschiedene Autoren (30,79) schon früher gezeigt haben,
lässt sich in analgetisch wirksamen Verbindungen die -CO-Gruppe
durch die -SOp-Gruppe ersetzen, ohne dass diese Wirkung dabei ver¬
loren geht (III,IV).
Ç S-C2H5
I I
CH3 CH3
III IV
So ist das Sulfoanalogon (IV) des Cllradons (III) ebenfalls
mit analgetischer Wirkung ausgestattet. In gleicher Weise hatten
wir nun die Absicht, Sulfoanaloga (LX, LVIII) der Dialkyl- und
Dialkyl-chlor-acetamide und -ureide (LVII, LIX) herzustellen und
zu untersuchen, ob auch bei diesen aliphatischen Verbindungen die
sedative und hypnotische Wirkung der Grundstoffe erhalten bleibt.
°2H5\ 0 C2H5^ 0
XCH-C-NH„ CH-S-NH0
/ 2 y » 2
C2HS C2H5 °
LVIIa* D
LVIIIa
C2H5V p 0 C2H5^ ç 0
,CH-C-NH-C-NH„ CH-S-NH-C-NH„
y i. y II 2
C2H5C2H5
°0
LVIIb* B
LVIIIb
- 47 -
Ç2H5C2H5— C-
Cl
LIXa
•C-NH„ C2H5-
C2H5
-C
CI
LXa
0
S-NHn
Ç2H5
C2H5- -C —
ICI
LIXb
0
-C-NH-C-NH,-C- C2H5-
C2H5
-C
CI
LXb
0
-NH-C-NH0
Ueberlegt man sich die chemische Reaktionsfähigkeit der Carbonyl-
und Sulfonylverbindungen elektronentheoretlsoh, so sind zvar deut¬
liche Unterschiede zwischen diesen beiden Stoffklassen zu erwarten.
/u
X-NHo
-C=
iH
OH1
=C— •NH„
fi
I-C-
!H
»St±-NH0
XOH
-c =
i
NH
Wie In einem der nächsten Kapitel (Elelctronentheoret Ische Betrach¬
tungen, Seite 51 ff) noch eingehend besprochen wird, sind Carbonyl-
verbindungen imstande, mit den benachbarten Atomen tautomere For¬
men zu bilden, Sulfonylverbindungen nicht.
48 -
C. SPEZIELLER TEIL
I. ARBEITSPLAN UND REAKTIONSSCHEMA
Um die in der Problemstellung gesteckten Ziele zu erreichen,
gingen vir bei den praktischen Arbeiten wie folgt vor:
1. Versuche zur Darstellung von 2-Chlor (bzv. Brom)-propan-8Ul-
fonamid-(2), bzv. -ureid-(2) (iVa, IVb, Va, Vb)
CH,
a) Durch direkte Bromierung von Propan-sulfochlorid-(2) (I) zum
2-Brompropan-sulfochlorid-(2) (IIa), und nachfolgender Um¬
setzung zum Amid und Ureid (IVa, Va)
b) Durch chlorierende Oxydation von Trithioaceton (III) zum
2-Chlor-propan-sulfochlorid-(2) (IIb) und nachfolgender Um¬
setzung zum Amid und Ureid (IVb, Vb).
3 ?-c—-s-
I I
H 0
-Cl
CH^
?H3?-C-
I
Br
S—NH-C-NH
Ö
N-Brom-succinimid
1. C2Hg0-C-NH2 + 0H-
i
2. H+
CH„
CHtI
-C S—ClI
Br
13 0
-S-
ö
IIa
NH,
*3 0
CH„
Va
CHr,I
C S—NH„I ' "
Br0
IVa
CH„
C=0
CH„
H2S
ZnCl2
CH„
ÇH30C— s-
1 i
Cl 0
Vb
(CH3)2 rSy (CH3)2 Cl2,verdI I Essigsre. ÜH3
0
•NH-C-NH„
S^S(CH3)2III
1. C2H50-C-NH2 + 0H-
2. H+
CH0
CH3 0
C S—Cl
ciô
IIb
NH„
?H3 9-C S—NH„
I u 2
Cl 0
IVb
- 49 -
2. Versuche zur Herstellung von «c,«-Dialkyl-methan-sulf onamlden
und -ureiden
Nachdem die Versuche zu keinem Erfolge geführt hatten, ver¬
zichteten wir auf die Einführung von Halogen und stellten eine
Beihe Alkan-sulfonamide und -ureide mit und ohne verzveigtem
oC-Kohlenstoff her nach untenstehendem Schema:
/"CH- -Br
l.(H2N)2C=S
2.0H-
l\CH S-H
VI VII
NCH— S— NH„
/ i d
V°
IX
R,
NH„
1. C„H.O-C-NH„ + KOHd D d
2. H+
0
^CH— S-
r/ o
-NH-C-NH„
Cl2>verdünnteEssigsäure
'1 * 0
\CH— S Cl/ •
H2
VIII
- 50 -
Das Programm umfasste folgende Derivate von IX und X
Rl R2 Nr. Rl
H CH3- 10 CHg-H C2H5- 11 CHg-H C3H7- 12 C2H5-H C4H9" 13 C2H5-H C6H5" 14 C2H5-CHg- CHg- 15 C2H5-
CHg- C2H5" 16 C3H7-
CHg- C3H7- 17 C4H9-
CHg- C4H9- 18 CHg-
Kristallisierte Amide erhielten wir nur bei den Verbindungen
Nrn. 1-6, alle andern sind Oele, von denen nur die Nrn. 7 und 12
kleine Mengen analysenreinen Produktes ergaben. Alle Synthesen
lieferten kristallisierte Ureide, ausgenommen die Nrn. 9,14,15,17
und 18. Aus dem Reaktionsschema geht jedoch hervor, dass die Amide
(XX) ohne Zweifel gebildet werden mussten, wenn ein Ureid (X) er¬
halten wurde. Aus diesem Grunde können wir alle jene Synthesen als
erfolgreich bewerten, die ein üreid ergaben. Die Ureide Nrn. 9 und
14 sind bisher noch nicht kristallisiert, aber mit grosser Wahr¬
scheinlichkeit gebildet worden, Nrn. 15+17 lieferten bei der Um¬
setzung des Amids mit Urethan unschmelzbare Produkte, von Nr. 18
konnte nie ein Sulfochlorid oder Amid beobachtet werden.
Die Synthesen gestalteten sich damit wie folgt:
a) Herstellung der Bromalkane (Alkylbromide) (VI) als Ausgangs¬materialien
b) Ueberführung der Bromalkane in Thiole (Mercaptane) (VII) und
deren chlorierende Oxydation zu den Sulfochloriden (VIII)
c) Umsetzung der Sulfochloride zu den Amiden (XX)
d) Herstellung der Ureide (X)
e) Versuche zur Synthese von 1-Phenyl-äthan-sulfonamid-(1) (Nr.18)
R2
C5H11"
C6H13"
C2H5"
C3H7"C4H9"
C5H11-
C3H7"
C4H9"
C6H5-
- 51 -
II. THEORETISCHE GRUNDLAGEN ZU DEN IM EXPERIMENTELLEN TEIL
BESCHRIEBENEN VERSUCHEN
1. Vergleiche zwischen der Carbonylgruppe -CO- und der Sulfonyl¬
gruppe -SO?- auf Grund elektronentheoretischer Ueberlegungen
I— Ç c —C s—
Auf den ersten Blick sehen sich die beiden Atomgruppen sehr
ähnlich, in beiden Fällen sitzen die Sauerstoffe rein schematisch
doppeltgebunden am C- bzw. S-Atom. In der Bindungsart der Sauer¬
stoffe an das Zentralatom liegt aber der wesentliche Unterschied
zwischen den beiden Atomgruppen. Die Kohlenstoff-Sauerstoff-Bin¬
dung der Carbonylgruppe kann als echte Doppelbindung angesehenwerden, in der Sulfonylgruppe sind die Sauerstoffe in Wirklichkeit
einfach an den Schwefel gebunden.
Elektronenstruktur und Eigenschaften der Carbonylgruppe
Die Carbonylgruppe ist eine Resonanzstruktur, deren Grenzfor¬
meln durch die reine Doppelbindung einerseits (I) und die semi¬
polare (II) Bindung anderseits gebildet werden.
< > C Qi
/ II
Das TT -Elektronenpaar der C=0-Doppelbindung ist stark polarisiert;da der Sauerstoff seiner Lage entsprechend im periodischen Systemelektronenziehender ist als der Kohlenstoff, hat dieses Elektro¬
nenpaar das Bestreben, sich dem Sauerstoff zu nähern, wobei im
Grenzfall das C einfach positiv, das 0 einfach negativ geladen
würde, was eine typische semipolare Bindung darstellt. Dadurch ent¬
steht am Kohlenstoff ein Elektronensextett, bzw. eine Elektronen¬
lücke am Kohlenstoff. Diese LUckenbindung ist die Ursache für die
Reaktionsfähigkeit der Carbonylgruppe und des <*-C-Atoms. Letztere
nimmt erfahrungsgemäss in folgender Reihenfolge ab:
R-C-H R-C-R' R-C-OR' R-C-OH R-C-NHR''i h ii » ii
0 0 0 0 0
Am reaktionsfähigsten sind somit die Aldehyde, am wenigsten die
Säureamide.
Die Elektronenlücke am C-Atom der Carbonylgruppe ermöglichtdie Bildung der Enolform. Die Enolisierung besteht bekanntlich
darin, dass sich am *-C ein Proton löst, das Bindungselektronen¬
paar eine Doppelbindung zwischen den beiden C bildet, und das
- 52 -
T-Elektronenpaar der C=0-Doppelbindung zum 0 wandert, wobei die
dadurch bewirkte negative Ladung durch das Proton abgesättigt wird
(III) und (IV). Die Enolisierung wird durch H+-Ionen, also durch
saures Medium, begünstigt.
i i r\ ii.—C—;—C—<t —C C 0 H
H III IV
Von den Reaktionen der Carbonylgruppe sind für unsere Arbeit
in erster Linie die Untersuchung des Mechanismus der <x-Halogenie-
rung, d.h. der Ersatz der Wasserstoffatome des oc-C durch Halogene,in zweiter Linie die Untersuchung der Reaktion von Grigtiard-Ver-bindungen mit Carbonylverbindungen von Belang.
Die oc-Halogenierung geht in saurem und alkalischem Milieu.
Als saure Halogenierung bezeichnen wir alle jene Methoden, bei de¬
nen der entstehende Halogenwasserstoff nicht durch Basen gebunden
wird, als alkalische Halogenierung jene Methoden, wo der Halogen¬wasserstoff durch überschüssiges Alkali neutralisiert wird, als
Halogentiberträger wirkt dabei Hypohalogenit.
Die saure Halogenierung lässt sich sehr einfach über einen
cyclischen Ionenmechanismus erklären (V und VI).
\ /
« H
VI
Das Bindungs-Elektronenpaar des Halogenmoleküls verschiebt sich
teilweise nach dem einen Atom, wobei das eine Halogen eine posi¬tive, das andere eine negative Teilladung erhält. Dieses aktivier¬
te Halogenmolekül lagert sich an die enolisierte Carbonylverbin-dung in der Weise, dass das c*-C, das C, 0 und H der enolisierten
Carbonylgruppe und die beiden Halogenatome in der genannten Rei¬
henfolge einen Sechsring bilden. Der Ablauf der Reaktion wird
durch die Verschiebung des 5T-Elektronenpaares der Enol-Doppelbin-dung eingeleitet, welches eine normale Einfachbindung zwischen
dem <x-C und dem positiven Halogen bildet. Das Bindungs-Elektro¬
nenpaar des Halogenmoleküls wandert in der Folge zwischen das ne¬
gative Halogen und das H-Atom der OH-Gruppe. Durch die Ablösungdes Protons vom Sauerstoff wird die Carbonylgruppe regeneriertund der Stromkreis geschlossen. Als neue Produkte haben sich ein
Molekül monohalogenierte Carbonylverbindung und ein Molekül Halo¬
genwasserstoff gebildet.
Die Beantwortung der Frage, ob auch andere Ionenmechanismen
oder gar Radikalmechanismen möglich sind, würde zu weit führen.Als wichtige Tatsache sei erwähnt, dass im sauren Milieu die Ein-
\ /
a-C=C
\ fi y(^ H
V
- 53 -
fuhrung des zweiten und dritten Halogenatoms schwerer geht als
die des ersten, sodass monohalogenierte Produkte fassbar sind.
Fur die alkalische Halogenierung lautet die Interpretationwie folgt:
Ausgangsprodukt ist die Verbindung in der Ketoform. Die Base,meistens OH -Ion, löst vom oC-C ein Proton ab, sodass wie bei der
Aldolkondensation ein Carbanion zurückbleibt (VII und VIII).
©OH * H — C C— >• HÖH + SC C —
VIII VIII
An sich konnte auch dieses Carbanion mit einem zweiten Molekül
Carbonylverbindung eine Aldolkondensation eingehen (IX).
IOe 0
H — C C C C-
VIII VIII IX
In Anwesenheit genügender Mengen Halogen verlauft aber die Anlage¬
rung eines positiven Halogenatoms schneller als die Aldolkondensa¬
tion (X) :
I '$ I Vxe .
+ ©c c > x — c c —
Die Reaktion bleibt nicht bei der Monohalogenierung stehen,- der Er¬
satz der weitern H-Atome ist gegenüber dem ersten stark erleich¬
tert. Es lassen sich nur Produkte fassen, bei denen mindestens ein
<*-C alle Wasserstoffe durch Halogen ersetzt hat, bei Methylketonengeht die Reaktion weiter, zuerst werden alle H-Atome der Methyl¬
gruppe durch Halogen ersetzt, dann tritt die Haloform-Spaltung ein,wobei die Verbindung in ein Molekül Haloform und dem Alkalisalz
einer Carbonsàure gespalten wird, wie z.B. beim Aceton (80):
0 0
CHg-C-CH + 3 Xe + 3 ©OH CXg-C-CHg + 3 H20
[e0H0HCXg +
"'©0-6 "CHg
Die Reaktion der Carbonylverbindungen mit Grignard-Reagentienlasst sich zwanglos über folgenden Ionenmechanismus erklären. Als
Beispiel diene die Reaktion von Aethylmagnesiumbromld und Aceton;
- 54 -
C2H5-MgBr
CH„
CH.
\
/
CHo
IJ
C=0 C2H5"C O-UgBr
CHo
C2H5S
CH„
CH„
SC=0
?H3
CH„
XI XII XIII
Für die Reaktion verantwortlich ist der negative Alkylrest (XI)des Aethylmagneslumbromids, ein aktivstes Carbanion. Sein freies
Elektronenpaar greift am relativ positiven C der Carbonylgruppe
(XII) ein und geht mit ihm eine C-C-Einfachbindung ein, womit der
neue Körper, das Alkoholat-Ion von Amylenhydrat (XIII), bereits
gebildet ist.
Elektronenstruktur und Eigenschaften der Sulfonylgruppe (81)
Die Schwefel-Sauerstoff-Bindungen der Sulfonylgruppe sind
rein semipolare Bindungen ohne Möglichkeiten zur Resonanz.
I
s©2_
I
'%
Der Schwefel ist doppelt positiv, die Sauerstoffe sind je einfach
negativ geladen. Diese Ladungsverteilung sei in Analogie zu den
Ketonen am Beispiel der Sulfone erklärt. Sulfone entstehen bekannt¬
lich durch Oxydation der entsprechenden Thioäther (XIV).
,_s_h. 2-&U0II
R- S—R'li
0
XIV
Da der Schwefel auf Grund seiner Lage im periodischen System eine
Valenzelektronenschale besitzt wie der Sauerstoff (XV), XVI), so
sind auch die Valenzelektronen in den Thioäthern gleich verteilt
wie in den Sauerstoffäthern.
R—0—R'
XV
R—S —R'
XVI
Sauerstoff und Schwefel besitzen auf ihrer äussersten Elektronen¬
schale 6 Elektronen, wovon 4 zu zwei Paaren zusammengefasst sind
und 2 als einsame Elektronen existieren. Die letzteren 2 Elektro¬
nen gehen mit den Alkylresten die Bindungen ein.
vor.(85,86,87)50-60°beiSulfonenübrigen
denbei(84),ZimmertemperaturbeibereitsMethylsulfonenbeigeht
ReaktionDiese(84,85,86,87).b)unda(XXIabzulösenc\-C-Atoms
desWasserstoffatomezweiodereinBasenstarkealssind,stande
im¬Grignard-Reagentiendassgross,soEffektdieseristot-C-Atom
amWasserstoffeinemmitSulfonenallenBei(83).Charaktersauren
starkH-AtomverbleibendedashatTrisulfonenbeiBesonders
•'11
XX^HBr2+R-S-C-Bro-S-R'»—BrQ
00
II
-s-II
0
-R'
0H
-s--CH2-011
-S-R-
00
(82).(XX)möglichBromdurch
C-AtomsdiesesWasserstoffeverbleibendenderErsatzderwird
soTrlsulfonen),undDi-inAlkylsulfonylgruppenals(z.B.gruppe
°0H
IIXIXS®*-C—
0©
Sulfonyl-einealsmehrKohlenstoffgleichenamSitzenwird.kertgelok-merklichletzteredasanWasserstoffederBindungdiedass
(XIX),starksooi-C-Atom(e)die)(oderdasaufEffektinduktiveder
SchwefelsdesLadungpositivezweifachediedurchistImmerhin
sein.möglichnichtallgemeinen
imCarbonsäurenundKetoneAldehyde,derArtnach«C-Halogenierung
dieauchdürfteSoArt.allerReagentiengegenSulfosäurenund
SulfonederInertheitundBeständigkeitausserordentlichenderin
sichäussertTatsacheDiesehat.FolgezurKohlenstoffamnenlücke
Elektro-eineGrenzzustandessemipolarendesBildungdiewogruppe,
Carbonyl-einermitVerbindungendenzuGegensatzimbesetzt,nen
Elektro¬fürPlätzeallesindStruktursemipolarendieserBei
bleibt.stehen
be¬LadungsverteilungentstandeneXVIIindiewobei(XVIII),ein
EinfachbindungennormaleAtomedreidiegehenZustanddiesemIn
°e
XVIII.*]
[i§«]e2+S^®-R'R»x^fj[.Q.]2+R'SR
werden.geladennegativeinfachjeSauerstoffe
diepositiv,zweimalSchwefelderwodurch(XVII),wegnehmenfels
Schwe¬desElektronenpaareeinsamenderElektroneinjeH2O2)von
(z.B.Sauerstoffeaktivennotwendigenbeidendiedassdarin,steht
be¬OxydationsvorgangesdesInterpretationgebräuchlichsteDieden.
wer¬herangezogenSchwefelsdesElektronenpaareeinsamenbeidendie
somitmüssenSchwefeldenanSauerstoffederAnlagerungdieFür
-55-
- 56 -
C2H5-M6Br + CH3-S-(3 * °2H6 + BrM«-CH2"f-(30
XXIa°
0
C2H5~ + CH3-fO *°^ + "CH2iO0
XXIb
Sie bietet eine Möglichkeit zur Einführung von «-Halogen; es sind
davon zwei Beispiele in der Literatur bekannt (XXII, XXIII) (88,89).
0 0
BrMg-CH2-S-^A + Br2 * Br-CH2~S^\ + MgBr20 WTT
0XXII
ex ? exCH-C S-f\ + Br9 > CH-CHBr-S-f\
0
MgBrP
Das Brom wirkt hier als flektroplUles Reagens, d.h. positives Brom
greift das negative Carbanïôn~des SÜlfons an.
2. Synthese von aliphatischen Sulfosäuren und Sulfonen mit Halogen
am oC-Kohlenstoff
a) Diskussion der Literatur
Wie aus der Elektronenstruktur dieser Verbindungen zu erwar¬
ten ist, existiert keine allgemein anwendbare Synthese von ec-Halo-
gen-alkan-sulfosäuren und oC-Halogen-Sulfonen, wie dies bei Aldehy¬
den, Ketonen und Carbonsäuren der Fall ist. Es gibt nur Spezialme-
thoden von begrenztem Anwendungsbereich.
- 57 -
aa) Einwirkung von Chlor und Brom auf Thioaldehyde und -ketone
Aldehyde und Ketone setzen sich in der Kälte in Gegenwart
eines Kondensationsmittels (konzentrierte Salzsäure, Zinkchlorid)
mit Schwefelwasserstoff in polymère, meistens trimere Thioaldehy¬
de und -ketone (III) um. Zur Verdeutlichung werden unten die For¬
meln von Trithioformaldehyd (s-Trithian) (lila), Trithioacetalde-
hyd (Illb) und Trithioaceton (III) wiedergegeben.
^S\ /S\ /S\CH2 CH2 CHgCH ^CHCHg (CH3)2C C(CH3)2
SS SS s^ s
""CHg" XCH^ XC^
ck3 (CH3)2
lila Illb IIIc
Die Struktur besteht aus einem Sechsring mit je 3 C- und S-Atomen,
wobei jedes S von 2 C umgeben ist und umgekehrt. Durch Einwirkung
von Chlor oder Brom in der Kälte in Gegenwart von verdünnter Säu¬
re werden die Trithioaldehyde in <*.-Chlor-alkan-sulfochloride (IIb)
(90), bzw. in ot-Brom-alkan-sulfobromide (lie) (90,91) verwandelt:
0
3 Cl-CH-S-Cl
CH„-CH" "CH-CH„ -—«TÖ, w* CH3°
CH
CH,3
I I
S-v^/S„.
Hb
0
3 Br-CH-S-Br
Illb CH30
IIc
Ueber eine analoge Umsetzung von Trithioketonen ist fast
nichts bekannt. Aus Trithioaceton wurde durch Chlorierung in einem
inerten Lösungsmittel das 2-Chlor-propan-sulfenylchlorid-(2) der
Formel XI erhalten (92).
?H3Cl —C—S-Cl XI
I
CH0
Br2
02NXHIdoBr
>—i52i\_/-NaOC„H,
0-CH2-|^CH302NXHId
^^0Br^^
02N^yçH-|^ycH3j-\
°rX2
XIIIc
^—J0Br^-*
?^0^CH302N-O"^H"
NaOC2H5->
Br,
N02
XIIIc0Br
"bd v=,
5NaOCoHr
Br2
iOcH3Oh-N02
XHIa
<Q-CH2-|^CHg
XHIb
x=/
'
NaOC2H5
Br2
NO
XHIa
Na0C2H5
XHIe
«Q-CH2-|^CH302N
02N-O"CH2"l"O~CH302
°2N-0"cH2iH0~cH3
<Qm:h2J^>ch3N02
<Qkh2-JJ^>ch3(XHIe).tion
Reak¬dieversagtem-Nitrobenzyl-(p-tolyl)-sulfonBei(XHIa-d).
hergestelltMonobromderivateinNatriumäthylatvonGegenwartin
(93)GreenleeundShrinervonaberwurdebenzyl-(p-tolyl)-sulfon
2,6-Dinitro-sowiep-Nitro-undo-Vonbromieren.nichtsichlassen
Benzyl-(p-tolyl)-sulfonvonMethylengruppederH-AtomeDie
XII
HBr2+^y|_CBr2-S-^^Br22+S-Q<^J-S-CH2—0000
(XII).ersetztBromdurchWasserin
oderLösungsmittelpolareneinemIn(82)Baumannnachwerdenmethan
Bis-(phenyl-sulfonyl)-vonMethylengruppederWasserstoffeDie
waren.viert
akti¬besondersoC-CamH-Atomediewogelungen,Fälleneinigenin
ReaktiondieistSulfonenBeibekannt.nichtsistDerivatenihren
undSulfosäurenaliphatischenvonoC-Halogenierungdieüeber
(Basen)ProtonenacceptorenvonHilfemit
oderdirektSulfonylverbindungen,aufHalogenvonEinwirkungbb)
-58-
- 59 -
ot-Halogensulfone lassen sich aus Sulfonen durch Einwirkung
von Grignard-Reagens wie Aethylmagnesiumbromid und Brom herstel¬
len. Folgende zwei Beispiele sind aus der Literatur bekannt:
Kohler und Pot ter (89) stellten von (J-Diphenyläthyl-(p-tolyl)-
sulfon die Grignard'sche Verbindung dar und erhielten mit Brom das
X-Bromsulfon (XIV,XV):
Q 9, /^\ l.C2H5MgBr \=<, °/T\
CH-CH2-S-// VWj-^ > >H-CH-SY/ VcH3
0 ^^ 2/T\ Br 0
^^
6if \
XIV XV
Zlegler und Connor (88) erhielten auf dieselbe Welse aus Me-
thyl-(p-tolyl)-sulfon (XVI) das Brommethyl-(p-tolyl)-sulfon (XVII):
CH3-|^Q_CH3 2;B^5MgBr> BrCH2-?-(Q-CH3XVI XVII
Ueber die Umsetzung von Sulfonen mit Grignard'sehen Verbin¬
dungen ist noch mehr bekannt. Es gelang unter anderem, Methyl-,
Aethyl- und Isopropyl-(p-tolyl)-sulfon mit Aethyl-magnesiumbromid
in Reaktion zu bringen, wobei jedesmal ein <x.-Wasserstof f abgespal¬
ten wurde (84,85,86,87). Die Einwirkung von Halogen auf diese Ver¬
bindungen ist aber nicht weiter erforscht worden.
cc) Vereinzelte Synthesen
Oxydation von oC-Halogenthioathern: Aus Formaldehyd, einem Thiol
und Halogenwasserstoff entstehen nach folgender Gleichung oC-Halo-
genthioäther (XVIII) (94):
HCHO + R-SH + HCl -> R—S—CH Cl
XVIII
- 60 -
Diese lassen sich mit Monoperphtalsäure oder Peressigsäure zu den
entsprechenden Halogenmethyl-alkylsulfonen oxydieren (XIX) (94,95).
R_s_CHpciPeressigsäure r_Lch„C1
2 Monoperphtalsäure a 2
XVIII XIX
Einwirkung von Natriumhypobromit auf ct-Alkylsulfonylcarbonsäuren:
Nach Ziegler und Connor (88) entsteht aus diesen Verbindungen mit
Hypobromit unter Decarboxylierung das entsprechende ot-bromierte
Sulfon (XX).
0 C2H5 0 0 C2H5« • » NaOBr » '
nC.H„—S C C-OH > nC.Hn—S CH + C0o4 9 « i 4 9 « i ^
OH 0 Br
XX
Diese Methode eignet sich sehr gut für die Darstellung von n-Butyl-
ut-brompropylsulfon.
Einwirkung von Halogen auf a.-ArylsulfonyloarbonsSuren (96,97):
Chlor und Brom verwandeln Arylsulfonylessigsäuren unter Decarboxy¬
lierung in die entsprechenden Dihalogenmethylarylsulfone, andere
ol-Arylsulfonylcarbonsäuren in ot-halogenierte Alkylarylsulfone
(XXI, XXII) (97,98).
.—.0 0 2 Br i v
°
V Vs—CH2—C-OH - » ^ Vs—CH-Br2 + C020
XXI
. .0 0 Br 0
V Vs-ÇH—C-OH - > AA-S—CH-Br
XXII
co2
Natriumsalze von Arylsulfinsäuren setzen sich mit Methylen-iodid,
bzw. -bromid zum lod-, bzw. Brommethyl-arylsulfonen um (XXIII) (95):
0 0
<Q-S-Na + CH2I2 Q-S- CH2-I
XXIII
- 61 -
Aus Methylenchlorid, bzw. -bromid und Natriumsulfit erhält man in
wässrig-alkoholischer Lösung die Natriumsalze von Chlor-, bzw.
Brommethansulfosäure (XXIV), Umsetzung von XXIV mit Natriumiodid
ergibt Iodmethansulfonat (XXV) (100).
CH„C10 + Na—S—O-Nacd II
C1-CH„— S— O-Na + NaCl£ ii
0
XXIV
C1-CH„—S— O-Na£ it
NaI I-CH„—S—O-Na + NaCl£ n
0
XXV
Das Halogen der cC-Halogensulfone und -sulfosäuren ist durch
nucleophile Substituenten wie die Amino- oder Hydroxylgruppe nicht
ersetzbar. Mit Kaliumcyanid, Natriumacetat, Silbernitrat und Ami¬
nen reagiert das oC-Halogen nicht, Alkalien, Alkoholate, Phenolate
und Grignard-Reagentien bewirken den Ersatz des Halogens durch
Wasserstoff (XXVI),
Qfl0 °
/—^
S-CH-s/^> » \ /
0 Br 0 >—'
+ Na-O-H oMoXXVI
+ Na-O-Br
durch das entstehende Hypobromit wirken sie als Oxydationsmittel.
Das Bindungselektronenpaar bleibt also am Kohlenstoff, das Brom
reagiert somit mit einem Elektronensextett als Kation mit dem Al¬
kali, ganz im Gegensatz zu allen Regeln der Substitution.
b) Wahl der Methoden
Die erste Aufgabe war, das einfachste oc-Halogen-alkan-sulfon-
amid, bzw. -ureid herzustellen, bei dem auch das letzte H-Atom am
A-C durch einen Alkylrest ersetzt war, es war dies das Amid, bzw.
Ureid der Dimethyl-chlor-(brom)-methansulfosäure (2-Chlor-, bzw.
2-Brom-propan-sulfosäure-(2)) (iVa, IVb, Va, Vb). Auf Grund der
Literaturangaben suchten wir auf zwei Wegen zum Ziele zu gelangen,
- 62 -
durch direkte Halogenierung von Isopropylsulfochlorid (Propan-
sulfochlorid-(2)) (I), und durch die chlorierende Oxydation von
Trlthioaceton (III). Beide Methoden schlugen fehl, sodass wir das
Problem nicht weiter bearbeiteten.
c) Besprechung der Versuche
aa) Bromierung von Propan-sulfochlorid-(2)
Isopropylsulfochlorid wurde unter Belichtung bei 80° in Eis¬
essig mit Brom behandelt. Das Brom wurde zwar vollständig entfärbt,
es konnte aber nur Ausgangsprodukt isoliert werden, das wir als
Amid identifizierten.
Aequimolare Mengen Isopropylsulfochlorid und N-Brom-succinimid
wurden in Tetrachlorkohlenstoff am RUckfluss gekocht. Es wurde nur
Ausgangsmaterial isoliert.
Aequimolare Mengen Isopropylsulfochlorid und Brom wurden in
Tetrachlorkohlenstoff im Rohr auf Temperaturen von 110 bis 180°
erhitzt. Bei 180° trat Verkohlung ein, sonst wurde ausschliesslich
Ausgangsprodukt erhalten.
bb) Chlorierung von Trlthioaceton (III)
Als Vorversuch stellten wir nach der Literatur Chlor-methan-
sulfochlorid aus Trithloformaldehyd her (101). Zu diesem Zwecke
wurde Schwefelwasserstoff in eine Mischung von gesättigten wässri-
gen Formaldehyd und konzentrierter Salzsäure eingeleitet, wobei
der Trithioformaldehyd kristallin ausfiel. Dieser wurde, in ver¬
dünnter Essigsäure suspendiert, in der Kälte chloriert. Das Chlor¬
methansulfochlorid fiel als Oel aus.
Das Trithioaceton wurde aus Aceton und Schwefelwasserstoff in
Gegenwart von Zinkchlorid in der Kälte erhalten (102). Die Chlorie¬
rung wurde auf zwei Arten versucht. Zuerst wurde das Produkt wie
oben in wässrigem Milieu mit Chlor behandelt, wobei aber nur harzi¬
ge Massen erhalten wurden, aus denen wir keine Spur des gesuchten
Säurechlorids isolieren konnten. Hierauf chlorierten wir das Tri-
E'i
thioaceton in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlen¬
stoff und Pentan zum 2-Chlor-propan -suifenylehlorid-(2) (XI), das
wir mit verschiedenen Oxydationsmitteln wie Wasserstoffpcroxyd in
Eisessig, Kaliumpermanganat und Chromsaure behandelten. Wir konn¬
ten in keinem Falle das gesuchte Sauret blond isolieren. Hier ga¬
ben wir das Problem auf.
Anhang: Fur «(-Halogensulfonamide der Formel (XXVII), wobei R^ und
R2 II, Alkyl oder Aralkyl, R3 und R4 Alkyl,
0 „ Aralkyl oder Aryl, und X Halogen bedeuten,
-S—N, Hesse sich in Analogie zu dem cC-Halogen-
0 R4sulfonen XV und XVII folgender Synthese-
XXVII Vorschlag aufstellen:
T1-c—
I
«2
{3 C2H5MgBr
R4
BrMg C S-
RÔ
R2
Rl 0
Br— C S-
Br2
R20
,R3
+ C2H6
Die beiden freien Valenzen des Amid-Stîekstoffs dürfen nicht mit
H-Atomen besetzt sein, da in einem solchen Falle das Grignard-Re-
agens zuerst an den Stickstoff ginge, bevor die H-Atome des <x.-C-
Atoms abgelost wurden. Sulfonamide des Ammoniaks und primärer Ami¬
ne losen sich bekanntlich auf Grund der sauren Eigenschaften der
H-Atome am Stickstoff bereits in wassriger Lauge auf, während Sul-
fone erst mit stärksten Protonenacceptoren wie Grignard-Reagens in
Reaktion treten.
- 64 -
3. Synthese von Alkan-sulfonamiden und -ureiden mit und ohne ver¬
zweigtes oC-C-Atom
a) Darstellung der Bromalkane (VI) als Ausgangsmatenalien
Sofern diese Verbindungen im Handel nicht erhaltlich waren,
stellten wir sie aus den entsprechenden Alkoholen durch Umsetzung
mit Bromwasserstoff dar. Waren auch die Alkohole nicht zu kaufen,
so beschafften wir sie uns, da es sich in diesen Fallen ausschliess¬
lich um sekundäre Alkohole handelte, über eine Grignard-Synthese
aus dem entsprechenden Aldehyd und Alkylmagnesiumbromid, wie z.B.
Hexanol-(3) aus Propionaldehyd und Propylmagnesiumbromid:
n O-MgBr; i
CH CH2CH2-MgBr + CH CHg-C-H » CHgCHgCIIg-CH-CH CHg
H20, ff*
,, OH
I
CH„CH0CH ,-CH-CH\CH0o c, c do
Einzig Pentanol-(2) wurde durch Hydrierung des käuflichen Pentanon-
(2) (Methylpropylketon) erhalten.
Die Umsetzung der Alkohole mit Bromwasserstoff führten wir auf
zwei Arten durch. Nach der einfacheren Methode leiteten wir gas¬
förmigen Bromwasserstoff bei 60 in unverdünnten Alkohol, bis sich
zwei Schichten bildeten (Vlethode A) ; nach einer etwas umständliche¬
ren vlethode sattigten wir den Alkohol bei -10° mit Bromwasserstoff¬
gas, erwärmten den Ansatz unter leichtem Druck auf 60-70°, bis al¬
les Gas absorbiert war, und wiederholten die Operation, bis kein
Bromwasserstoff mehr aufgenommen wurde [Methode B (103)] .Die Me¬
thode B lieferte uns reinere Produkte in besserer Ausbeute als Me¬
thode A.
Darstellung der einzelnen Bromalkane
Aethyl- und Benzylbromid (Nrn. 1 und 5): Synthesen wurden mit
den Thiolen begonnen.
- 65 -
1-Brompropan, -butan und -pentan (Nrn. 2-4), 2-Brompropan
und -butan (Nrn. 6-7): Im Handel erhältlich.
2-Brompentan, -hexan, -heptan und -octan (Nrn. 8-11),
3-Brompentan, -hexan, -heptan und -octan (Nrn, 12-15): aus dem ent¬
sprechenden Alkohol nach Methode A oder B, Alkohole nach Grignard
aus entsprechendem Aldehyd und Alkylmagnesiumbromid, ausgenommen
Pentanol-(2), den wir teilweise durch Hydrierung des entsprechen¬
den Ketons erhielten, und Pentanol-(3), den wir kauften.
4-Bromheptan und 5-Bromnonan (Nrn. 16-17): aus entsprechendem
Alkohol nach Methode A; Alkohole nach Grignard aus einem Mol Aethyl-
formiat und zwei Mol Alkylmagnesiumbromid wie z.B. Nonanol-(5) (104):
0 O-MgBr
2 CHgCH2CH?CH2-MgBr + H-C-OCgHg CHgCHgCHgCHg-CH-CHgCHgCHgCHg
H20, H+
OH
CHgCH2CH2CH2-CH-CH2CH2CH2CHg
1,1-Phenyl-bromäthan (Nr. 18): schütteln von Phenyl-methyl-
carbinol mit wässrigem Bromwasserstoff (105).
b) Ueberführung der Bromalkane (VI) in die Thiole (VII) und deren
chlorierende Oxydation zu den Alkan-sulfochloriden (VIII)
aa) Besprechung der Literaturmethoden
Von den Bromalkanen zu den Alkyl-sulfochloriden führen eine
Reihe von Synthesen.
1. Einwirkung von Natriumsulfit auf Halogenalkane (Alkoholate,
Alkylsulfate) nach Strecker (106,107,108)
0 0
H-Hlg + Na—S—O-Na R—S—O-Na + NaHlgÖ Ô
XI PC1Cb
0 IR—S—Cl VIII
0
- 66 -
Aequimolare Mengen Halogenalkan und Natriumsulfit werden in
wäasrig-alkoholischer Läsung in Gegenwart von katalytischen Men¬
gen Natriumiodid unter Druck erhitzt, der Ansatz zur Trockene ein¬
gedampft, und das Salzgemisch (XI) direkt mit Pbosphorpentachlo-
rid umgesetzt. Die Methode geht bei primären Halogenalkanen bis zu
70 i°, mit sekundären bis zu 25 $, mit tertiären werden im allgemei¬
nen infolge Abspaltung von Halogenwasserstoff und Schwefeldioxyd
nur Olefine erhalten. Die Ausbeute an Sulfochlorid (VIII) wird bei
der Umsetzung mit Phosphorpentachlorid noch herabgesetzt, ausser¬
dem muss die erste Stufe im Autoklaven ausgeführt werden, sodass
die Methode nicht in Frage kam.
2. Umsetzung von Grlgnard-Verbindungen nach Cherbuliez und Schnauder
mit Sulfurylchlorid (109,48,110)
0 0
R-MgHlg + Cl—S—Cl R—S—Cl + ClMgHlg
Ô Ö
VIII
Die Methode ist an sich sehr interessant, weil sie in einer
Stufe vom Halogenalkan zum Sulfochlorid führt, die Ausbeuten wer¬
den aber schon bei primären Derivaten mit weniger als 25 fi angege¬
ben, über sekundäre ist nichts bekannt. Sie wurde von Scott und
Mitarbeiter (110) durch Verwendung von Schwefeldioxyd und Chlor an¬
stelle von Sulfurylchlorid verbessert, die Arbeit erschien aber zu
einem Zeitpunkt, da unsere Arbeit schon stark fortgeschritten war,
und es sich nicht mehr lohnte, die Methode zu wechseln.
3. Einwirkung von Oxydationsmitteln auf Verbindungen mit zweiwer¬
tigem Schwefel an der Kohlenstoffkette
9 ?R—S-OH (ev. -S-Cl)
n h
0 0
Thiol (Mercaptan)Thiocyanat (Rhodanid)Thiosulfat
S-Alkyl-isothioharnstoff-
hydrohalogenid
Disulfid
R—S—X + [0]
X = H
= CN
= S03Na= C=NH.HHlg
NH2= SR
- 67 -
Als Oxydationsmittel kommen Salpetersäure, Permanganat, Wasser¬
stoffsuperoxyd und andere Peroxyde, sowie Chlor in Gegenwart von
Wasser in Frage. Das letztgenannte Oxydationsmittel hat gegenüber
allen andern den Vorteil, dass es direkt zu den energiereichen
Sulfochloriden führt, während man mit den andern nur die Sulfosäu-
ren oder ihre Salze erhalt, die dann noch mit Phosphorpentachlo-
rid umzusetzen sind. Die Behandlung der Schwefelverbindungen mit
Chlor nennen wir chlorierende Oxydation, weil einerseits der Rest X
durch Chlor ersetzt wird, der Schwefel also chloriert wird, ander¬
seits die übrigen freien Valenzen des Schwefels mit Sauerstoff be¬
setzt werden, der Schwefel also gleichzeitig oxydiert wird. Die
Anwesenheit von Wasser ist nötig, weil der Schwefel sonst nur chlo¬
riert würde, das Chlor bildet mit dem Wasser unterchlorige Säure,
welche oxydierend wirkt.
Von den oben angeführten Schwefelverbindungen ist folgendes
zu sagen:
Die Thiole [Douglass & Johnson (ill), Ziegler ft Sprague (76)]
sind an sich ausgezeichnete Ausgangsmaterialien. Ihr einziger Nach¬
teil ist der äusserst widerliche Geruch.
Die Thiocyanate (Rhodanide) wurden ebenfalls mit gutem Erfolg
verwendet [Johnson ft Douglass (112), Ansinger ft Ebender (53,55)] .
Die beiden letzten Autoren bezeichnen sie als besonders vorteilhaft.
Die Thiosulfate [Douglass ft Johnson, Dogherty ft Barth (111,
112,113)] sind die preislich günstigsten Ausgangsprodukte, führen
aber nur mit primären Halogenalkanen zum Ziel [ziegler & Sprague
(76)] .
Die S-Alkyl-isothioharnstoffsalze [ Ziegler & Sprague (76)]
sind ebenfalls leicht zugänglich und zudem auch bei sekundären Ha¬
logenalkanen verwendbar. Da man aber meistens von den Hydrobromi-
den der Thioharnstoffe ausgeht, erhält man bei der Chlorierung ein
Gemisch von Sulfochlorid und -bromid. Ferner ereigneten sich bei
dieser Reaktion infolge Bildung von Chlorierungsprodukten des
Stickstoffs Explosionen [Folkers, Rüssel ft Bost (114)] . Ziegler ft
Sprague (76) modifizieren das Verfahren in der Weise, dass sie die
- 68 -
Thioharnstoffsalze mit Alkali zu den Thiolen verseifen, und die
rohen Thiole ohlorierend oxydieren.
R—S—C .HBr + NaOH
NH
R—S—C • H20
NH2
+ NaBr
R—S-H + H2N-CN + HO
Die Disulfide werden ebenfalls als sehr geeignet empfohlen
[Noller, Johnson ft Douglass, Lee ft Dougherty (115,111,116)], für
die andern Verfahren wurden aber die geeigneten Vorschriften
früher gefunden.
bb) Wahl unserer Methode
Am Beispiel des Propan-sulfochlorids-(2), des einfachsten se¬
kundären Alkan-sulfochlorids, untersuchten wir die chlorierende
Oxydation des Thiocyanates, des S-Isopropyl-isothioharnstoff-hy-
drobromids und des Thiols. Die Thiocyanat-Methode erforderte eine
relativ umständliche Isolierung des Thiocyanates, die Ausbeute an
Sulfochlorld bezüglich des Halogenalkans war sehr mangelhaft. Die
Thioharnstoff-Methode war bedeutend einfacher zu handhaben, lie¬
ferte aber ein Gemisch von Sulfochlorld und -bromid, aus diesem
Grunde und wegen der erwähnten Explosionsgefahr modifizierten wir
sie nach Ziegler & Sprague (76) zur Thiol-Methode, Diese Methode
bewährte sich von Anfang an sehr gut, abgesehen vom üblen Geruch
der Thiole; gegenüber der Literatur änderten wir sie in dem Sinne,
dass wir nicht die ganze Menge Thiol von Anfang an zusetzten, son¬
dern das Thiol wegen der anfänglich stark exothermen Reaktion all¬
mählich zutropften.
cc) Durchführung der Umsetzungen nach der Thiol-Methode
(Reaktionsfolge siehe Seite 50)
Allgemeines Verfahren: Aequimolare Mengen Bromalkan (VI) und
Thioharnstoff wurden in alkoholischer Lösung zum S-Alkyl-isothio-
harnstoff-hydrobromid umgesetzt. Nach weitgehender Entfernung des
- 69 -
Alkohols wurde letzteres mit verdünnter Lauge zum Thiol (VII) ver¬
seift. Die Verseifung erfolgte augenblicklich, das rohe Thiol wur¬
de als Oel abgetrennt. Durch Ansäuern der wässrigen Phase wurde
die Ausbeute an Thiol noch erhöht, da Thiole bekanntlich alkali-
löslieh sind. Das rohe Thiol wurde anschliessend zu VIII chlorie¬
rend oxydiert. Hierzu tropften wir es in der Kälte in verdünnte
Essigsäure, während gleichzeitig Chlor eingeleitet wurde. Die Chlo¬
rierung wurde fortgesetzt, bis die Farbe des Chlors bestehen blieb.
Meistens schon während der Reaktion, immer aber nachher auf Zusatz
von Wasser fiel das Sulfochlorid als schweres Oel aus. Die Konzen¬
tration der Essigsäure richtete sich nach der C-Zahl des Thiols.
Niedere Thiole bis Butanthiol wurden in 40-proz., die höchsten wie
Octan- und Nonanthiol sowie Benzylmercaptan in 75-80-proz. Essig¬
säure chloriert.
Spezialfälle: Aethan-sulfochlorid wurde entweder aus dem Thiol
oder durch Rektifikation des technischen Produktes gewonnen.
Benzylsulfochlorid fiel als einziges Sulfochlorid kristallin aus.
Propan-sulfochlorid-(2) wurde nach Absatz bb), Seite 68, als Proto¬
typ nach verschiedenen Methoden hergestellt.
c) Umsetzung der Sulfochloride (VIII) zu den Sulfonamiden (IX)
Für die Herstellung der Sulfonamide aus den Sulfochloriden be¬
stehen vier Methoden:
1. Einleiten von Ammoniakgas, ev. Eintropfen von flüssigem
Ammoniak in die Lösung des Sulfochlorids [Duguet (42,43)].
2. Umsetzung des Sulfochlorids mit wässrigem Ammoniak, ev.
unter Zusatz eines Lösungsmittels.
3. Zutropfen des Sulf ochlorids zu verflüssigtem Ammoniak (53,55).
4. Verreiben des Sulfochlorids mit Ammoniumcarbonat.
Wir untersuchten alle vier Methoden. Die ersten drei wendeten
wir nebeneinander während der ganzen Arbeit an, wobei sich die drit¬
te am besten bewährte. Bei der vierten verliefen die ersten Versu¬
che unbefriedigend, sodass wir sie fallen Hessen.
- 70 -
Das Ergebnis unserer Untersuchungen ist folgendes: Ausser den
bereits bekannten Alkan-sulfonaraiden konnten wir kein neues in
grösserer Menge rein herstellen, nur von zweien waren wir imstande,
eine kleine Menge analysenrein zu isolieren. Wir lösten das Prob¬
lem in der Weise, dass es uns gelang, die Alkansulfonureide als
funktionelle Derivate der Amide herzustellen. Der Grund unseres
Misserfolges liegt darin, dass samtliche Sulfonamide oit verzweig¬
tem oC-C-Atom, ausser dem bereits bekannten Propan-sulfonamid-(2),
nicht kristallisierten. Variation der Amidierungsbedingungen, Chro¬
matographie über Tonerde und Silioagel, Verteilung zwischen Wasser
und Aether, sowie Destillation im Sublimationskolben nach Reloh¬
stein (kurz Reichstein-Kolben genannt) führten mit Ausnahme von
zwei Fällen zu keiner genügenden Reinigung der Produkte. Die bei¬
den erwähnten Proben waren Oele.
Die drei verwendeten Methoden bewährten sich verschieden.
Die erste Methode lieferte bekannte Sulfonamide in massigen
Ausbeuten und genügender Reinheit, Von den unbekannten Sulfonami¬
den erhielten wir die eine Analyse aus einem Ansatz, bei dem die¬
se Methode zur Anwendung kam. Da wir aber auch mit den andern Me¬
thoden bei unbekannten Sulfonamiden wenig Erfolg hatten, machten
wir trotzdem mehrmals davon Gebrauch.
Die zweite Methode lieferte die unverzweigten Sulfonamide in
guten Ausbeuten und genügenden Reinheiten, verzweigte setzten sich
hingegen träge um, sodass wir sie selten anwendeten. Von einem An¬
satz nach dieser Methode erhielten wir die andere richtige Analyse.
Die dritte Methode ergab mit unverzweigten Derivaten die be¬
sten Ergebnisse, mit verzweigten blieb jeder Erfolg aus.
Besprechung der Versuche
Alkan-sulfonamlde mit unverzweigtem oC-C-Atom (Synthesen Nrn. 1-5)
Diese Verbindungen sind alle in der Literatur beschrieben und
durch Schmelzpunkt und Analyse charakterisiert. Wir stellten sie
erst gegen Ende der Arbeit als Zwischenprodukte für die üreide her
nach der zweiten und dritten Methode.
- 71 -
Alkan-sulfonamide mit verzweigtem oc-C-Atom (übrige Synthesen)
Propan-sulfonamid-(2) (Nr. 6): Diese Verbindung haben auch
wir als einzige dieser Art kristallin erhalten. Wir stellten sie
als Prototyp her durch Eintropfen von flüssigem Ammoniak in die
ätherische Lösung des Sulfochlorids und durch Schütteln des letz¬
teren mit wässrigem Ammoniak. Die Umsetzung mit flüssigem Ammoniak
schien uns vorderhand zu wenig schonend, Ammoniumcarbonat als Ami¬
di erungsreagens befriedigte nicht.
Butan-sulfonamid-(2) (Nr. 7): Die Synthese dieses Körpers
wurde nach Ansinger & Ebender (55) ohne Erfolg versucht durch Um¬
setzung mit flüssigem Ammoniak. Wir setzten das Sulfochlorid um
nach allen drei Methoden, durch Einleiten von Ammoniakgas in des¬
sen Aether- und Dioxanlösung, durch Schütteln mit wässrigem Ammoniak
und durch Eintropfen in flüssiges Ammoniak. Nach der zweiten Metho¬
de erhielten wir eine kleine Menge analysenreiner Substanz, die Um¬
setzung in Dioxan lieferte ein Produkt, das seiner Zusammensetzung
nach viel Disulfimid (R-S02)2NH enthielt. Das Produkt der dritten
Methode lieferte uns das gesuchte Ureid,
Pentan-sulfonamid-(3) (Nr. 12): An diesem Körper studierten
wir die Amidierung am gründlichsten, ohne aber eine einwandfreie
Synthese zustande zu bringen. Wir setzten das Sulfochlorid mehr¬
mals nach der ersten und zweiten Methode um, die Produkte der er¬
sten Methode mit Dioxan als Lösungsmittel untersuchten wir beson¬
ders eingehend. Sie wurden aufgetrennt durch Chromatographie über
Tonerde und Silicagel, Destillation im Reichstein-Kolben und Ver¬
teilung zwischen Wasser und Aether. Aus einer solchen Verteilung
gelang es uns, eine Probe zu isolieren, die der gesuchten Zusam¬
mensetzung recht nahe kam, bei einem analogen grösseren Ansatz wur¬
de wieder ein Produkt erhalten, das viel Disulfimid enthielt. Die
zweite Methode ergab keine brauchbaren Resultate, die dritte wurde
erst anhand des Octan-sulfonamids-(2) eingehender studiert. Das
Produkt der zweiten Methode lieferte uns das gewünschte Ureid.
0ctan-sulfonamid-(2) (Nr. 11): Die Synthese wurde nach der
ersten und dritten Methode versucht. Beide Male erhielten wir keine
guten Analysenresultate. Das Produkt der dritten Methode lieferte
uns das gewünschte Ureid.
- 72 -
Uebrige Sulfonamide: Von den restlichen Suifochloriden setz¬
ten wir je die Hälfte des vorhandenen Materials nach der ersten
Methode in Dioxan als Lösungsmittel um, dabei zeigte keines der
Produkte auch nur annähernd die richtige Zusammensetzung, die an¬
dere Hälfte setzten wir in flüssigem Ammoniak nach der dritten Me¬
thode um. Die beiden Ansätze Hessen sich in einigen Fällen zu den
entsprechenden Ureiden aufarbeiten. Kristallisierte Ureide ergaben
die Synthesen Nrn. 8, 10, 12 und 16, die übrigen Synthesen ergaben
entweder ölige oder unschmelzbare Produkte.
Anhang : Vorbereitung der Produkte für die Analyse: Die sorg¬
fältig eingedampften Rohprodukte wurden im Reichstein-Kolben im
Hochvakuum bei 100-120° destilliert und der Tropfen zur Analyse
benutzt.
d) Herstellung der Alkan-sulfonureide (X)
aa) Einleitung
Ueber die Reihe der aliphatischen Sulfonylharnstoffe existiert,
wie auf Seite 38 erwähnt worden ist, sehr wenig Literatur (65,77).
Wir waren deswegen weitgehend auf die Literatur über die Ureide der
Carbonsäuren und vor allem auf jene der aromatischen Sulfosäuren
angewiesen. Für letztere bestehen eine grosse Zahl von Synthesen.
Bemerkenswert ist vor allem, dass die gebräuchlichste Synthese der
Ureide der Carbonsäuren, das Erhitzen der Säurechloride mit Harn¬
stoff auf ca 150°, für Ureide von Sulfosäuren nicht geht. Durch Er¬
hitzen von Benzolsulfochlorid mit Harnstoff erhält man ein Gemisch
von Zersetzungsprodukten.
bb) Besprechung der Literatur
Bei der Besprechung der verschiedenen Synthesemöglichkeiten
halten wir uns an die Reihenfolge, wie sie Kurzer (117) in seiner
wertvollen Zusammenfassung über die Sulfonylharnstoffe einhält.
Wir berücksichtigen dabei nur die einfachen Sulfonureide R-SO2-NH-
-C0-NK2, die substituierten der Formel R-S02-NH-C0-NR'R'' erwähnen
wir nur dann, wenn der Zusammenhang es erfordert.
- 73 -
0
R—S-Cl + Ag-O-CsN —
0
-4 R— S-N=C=0 +
0 0
VIII XII
1. Synthese von Ureiden aus Suifonyl-isocyanaten (XII) und
Ammoniak nach Billeter (118)
0 0 0
R—S-N=C=0 + NH„ > R—S-NH-C-NH0ii J h ^
0 O
XII X
Die Isocyanate werden durch Erhitzen der Suifochloride mit
Silbercyanat erhalten:
AgCl
Beim Einleiten von Ammoniak in die ätherische Lösung der Isocya¬
nate entstehen die Ureide. Dies ist die älteste Methode zur Syn¬
these von Sulfonylharnstoffen. Da die Isolierung der Isocyanate
schwierig ist, fand sie keinen grossen Anwendungsbereich. In einem
neueren Verfahren (119) wird das Isocyanat in Nitrobenzollösung
dargestellt und letztere mit dem Amin (Benzylamin) zum N-Benzyl-
ureid umgesetzt.
2. Sulfonureide aus dem Sulfonamid und Cyan- und Kohlensäurederivaten
i) Sulfonamid und Alkalicyanat (77,120,121)
0 0 0 0 0•l n H n, u «
R— S-NH- + K-O-CsN » (R— S-N-C-NH„) ^-—-> R—S-NH-C-NH„U c, il I 6 II 6
0 OK 0
IX X
Das Sulfonamid wird mit Kaliumcyanat in wässrig-alkoholischer
Lösung längere Zeit gekocht, der Alkohol entfernt, und die Lösung
mit Essigsäure angesäuert. Das Sulfonureid fällt kristallin aus.
11) Sulfonamid und Harnstoff (121,122)
0 0 0 0
R-S-NH„ + H„N-C-NH„ + </2 Na„C0„ > (R-S-N-C-NH„) + >/2 (NH. )„C0„0 0 Na
IX |H+0 0
R-S-NH-C-NH0
0 X
- 74 -
Sulfonamid, Natriumcarbonat und überschüssiger Harnstoff wer¬
den in wässrigem Alkohol gekocht, der Alkohol entfernt, die Lösung
angesäuert, wobei das Ureid ausfällt.
iii) Sulfonamid und ürethan (119,122)
0
R--S-NH
0
IX
R-
0ii
-S-NH
0 K
IXa
KOH -+ R-
C2H5
0
o-c- •NH„
0
-S-NHii i
0 K
IXa
0 0
R—S-N-C-n i
0 K
Xa
NHo
H+
0 <K)
R—S-NH-C-NH_
C2H5°H
ohne Lösungsmittel: Das Sulfonamid-Kalium (IXa) wird mit
überschüssigem ürethan auf 100° erhitzt, bis die Alkohol-Entwick¬
lung aufhört. Der Ansatz wird in Wasser gelöst und durch Ansäuern
das Ureid freigesetzt (122).
mit Lösungsmittel: Die beiden Komponenten werden in Glykol-
monomethyiather längere Zeit auf 120° erwärmt, der Ansatz verdünnt
und angesäuert (119).
iv) Sulfonamid und Nitroharnstoff (121,122,123)
R—S-NH0 + 0„N-N-C-NH„II £ à \ d
0 Na
IX
-» (R—S-N-C-NH2) + N20 + HgO0 Na
0 0
R— S-NH-C-NH,
h
0
X
H+
2
Das Sulfonamid wird mit dem Natriumsalz von Nitroharnstoff
oder Natriumcarbonat und Nitroharnstoff in 80-proz. Alkohol ge¬
kocht, bis die Entwicklung von Stickoxydul aufhört, der Alkohol
entfernt und der Ansatz angesäuert.
- 75 -
v) Sulfonamid und Carbamylchlorid (119,122)
a) Suifonamid-Natrium und Carbamylchlorld in Benzol
0 0 0 0
R— S-NH + C1-C-NH_ > R— S-NH-C-NH0 + NaClII i £ « c
0 Na 0
IXb X
Das Sulfonamid-Natrium (IXb) wird mit Carbamylchlorid länge¬
re Zelt in Benzol auf 60-65° erwärmt, das Benzol entfernt, der
Rückstand mit verdünnter Lauge aufgenommen und angesäuert.
b) Sulfonamid und Carbamylchlorid in Pyridin
9 9 .00
R—S-NH2 + C1-C-NH2Pyrldl°
) R—S-NH-C-NH2 + HCl
Ô Ô
IX X
Zu einer Lösung des Sulfonamids in absolutem Pyridin wird bei
Zimmertemperatur eine benzolische Lösung von Carbamylchlorid zuge¬
tropft, das Ganze nachher 2 Stunden auf 90° erwärmt und in verdünn¬
te Salzsäure gegeben, wobei das Ureid ausfällt.
3. Synthesen von üreiden aus Sulfochloriden und Cyanamid
i) Saure Verseifung von Sulfonyl-cyanamlden (124,125,126)
0 0
2 R—S-Cl + Ca(HN-CsN)„ + 2 NaOH * (R— S-NH-C2N)„Ca + 2 NaCl•I d * c.
0 0
VIII XIII
0 0 0
(R—S-NH-CsN)„Ca4 n"HC1> 2 R—S-NH-C-NH„
* tL h £
0 0
XIII X
Eine wässrige Lösung von Calcium-Cyanamid wird in Gegenwart
von Alkali mit dem Sulfochlorld bei Zimmertemperatur zum Sulfonyl-
cyanamid-calcium (XIII) umgesetzt, das während der Reaktion kri¬
stallin ausfällt. Letzteres wird mit 4 n-HCI kurze Zeit auf dem
Wasserbad erwärmt, eingedampft und mit absolutem Alkohol extra¬
hiert. Der Extrakt enthält das Ureid in reiner Form.
- 76 -
11) Umsetzung des Suifochlorlds mit O-Aethyl-isoharnstoff-
hydrochlorid (127,128)
OC2H5
a) H2N-ON + HCl + C2H5OH » H2N-C=NH-HC1XIV
0C2% o 0 ?C2H5b) H„N-C=NH.HC1 + R—S-Cl + 2 NaOH—-> R—S-N=C-NH0 + 2 NaCl
c ii " &
0 0
XIV VIII XV
0 i2 5 0 0
fI KnTfr TTP1 " n
c) R—S-N=C-NH„'
> R—S-NH-C-NH0 + C„H,C1
0 0
XV X
a) Das Monochlorhydrat von Cyanamld wird unter leichten Ueber-
druck mit der doppelten berechneten Menge absolutem Alkohol einige
Stunden auf ca 60° erwärmt, der Alkohol teilweise entfernt und
durch absoluten Aether ersetzt. Dabei fällt das O-Aethyl-isoharn-
stoff-hydrochlorid aus und kristallisiert beim Stehen an der Kälte
(XIV).
b) Aequimolare Mengen Sulfochlorid und O-Aethyl-isoharnstoff-
hydrochlorid (XIV) werden unter Kühlung in wenig Wasser geschüttelt,
die berechnete Menge Lauge mit der Geschwindigkeit zugegeben, dass
der Ansatz gerade lackmus-alkalisch reagiert. Beim Stehen auf Eis
wird das anfänglich ölige Sulfonyl-Isoureid (XV) kristallin und
kann aus Alkohol umkristallisiert werden.
c) Das Isoureid (XV) wird kurze Zeit auf dem Wasserbad mit
konzentrierter Salzsäure erhitzt, es verseift dabei unter Entwick¬
lung von gasförmigem Aethylchlorld zum Ureid. Beim Abkühlen kri¬
stallisiert das Ureid aus.
oc) Besprechung der Versuche
Zur Untersuchung der Synthesemöglichkeiten der Ureide alipha¬
tischer Sulfosäuren wählten wir als Prototyp das Ureid der Aethan-
sulfosäure, weil die Ausgangsprodukte leicht zu beschaffen waren.
- 77 -
Zu einem guten Ergebnis gelangten wir erst, nachdem wir vier Me¬
thoden ohne Erfolg bearbeitet hatten; die fünfte, die trockene
Umsetzung des Sulfonamid-Kaliums mit ürethan erwies sich dann als
eine Synthese von grossem Anwendungsbereich.
Wir versuchten, auf folgenden Wegen das Ziel zu erreichen:
1. Umsetzung des Sulfonamids mit Kaliumcyanat.
2. Umsetzung des Sulfochlorids mit O-Aethyl-isoharnstoff-hydrochlorid (XIV).
3. a) Umsetzung von Sulfonamid-Natrium (iXb) mit Carbamyl-chlorld in Pyridin.
b) Umsetzung des Sulfonamids mit Carbamylchlorid in Benzol.
4. Umsetzung von Sulfonyl-isocyanaten (XII) mit Ammoniak,diese Methode wurde bereits bei den Vorversuchen als un¬
geeignet aufgegeben.
5. Umsetzung des Sulfonamid-Kaliums (iXa) mit ürethan ohne
Lösungsmittel.
1. Umsetzung von Aethan-sulfonamid mit Kaliumcyanat
Als Vorversuch setzten wir p-Toluolsulfonamid mit überschüs¬
sigem Kaliumcyanat in wässrig-alkoholischer Lösung um. Nach Ent¬
fernung des Alkohols und Ansäuern mit Essigsäure fiel das Ureid
der p-Toluolsulfosäure kristallin aus.
Beim analogen Versuch mit Aethan-sulfonamid kristallisierte
beim Ansäuern nichts aus. Aus dem Eindampfrückstand isolierten wir
in auantitativer Ausbeute Kaliumacetat, sowie ein braunes, Stick¬
stoff- und schwefelhaltiges Oel, aus dem wir kein reines Produkt
isolieren konnten.
2. Umsetzung von Aethan-sulfochlorid mit O-Aethyl-isoharnstoff-
hydrochlorld
Wir stellten zunächst nach Stieglitz und Noble (127) das
O-Aethyl-isoharnstoff-hydrochlorid aus Cyanamid, Cyanamid-dihydro-chlorid (je ein Mol) und absolutem Alkohol (vier Mol) durch Erhit¬
zen der drei Komponenten in verschlossenem Kolben auf 60° her.
Als Vorversuch stellten wir auf diesem Wege Benzolsulfonyl-harnstoff her. Wir schüttelten äquimolare Mengen Benzolsulfochlo¬
rid und O-Aethyl-isoharnstoff-hydroehlorid in wenig Wasser in der
Kälte, wobei wir die berechnete Menge verdünnter Natronlauge in
der Weise zutropften, dass der Ansatz lackmus-alkalisch reagierte.Am Schluss blieb die wässrige Phase alkalisch, die nicht-wässrigebildete ein Oel, nach einigen Stunden Stehen im Eisschrank entstan¬
den daraus Kristalle von Benzolsulfonyl-O-äthyl-isoureid, die wir
aus Alkohol umkristallisierten. Wir erwärmten die Kristalle kurze
Zeit auf dem Wasserbad mit konzentrierter Salzsäure, beim Abkühlen
fiel das Benzolsulfonylureid kristallin aus.
- 78 -
Beim analogen Versuch mit Aethan-sulfochlorid und O-Aethyl-
isoharnstoff-hydrochlorid brachten wir das Oel nicht zum Kristal¬
lisieren. Einen Teil des Oels erhitzten wir wie oben mit konzen¬
trierter Salzsäure; wir erhielten dabei wieder ein Oel, aus dem
wir kein reines Produkt isolieren konnten.
3. Umsetzung von Aethan-sulfonamid mit Carbamylohlorld
a) Umsetzung von Aethan-sulfonamid-Natrium mit Carbamylchlorid
Wir lösten die berechnete Menge Sulfonamid in der entspre¬chenden Menge methanolischer Natronlauge und dampften die Lösungzur Trockene ein. Der Rückstand wurde nach mindestens 24 Stunden
Stehen im Exsikkator als solcher verwendet. Wir erwärmten das Sul-
fonamid-Natrium mit etwa 30 % Ueberschuss Orbamylehlorid in abso¬
lutem Benzol über Nacht auf 60-70° nach Martin, Hirt und Staub
(122). Bei der Aufarbeitung isolierten wir Kochsalz, Sulfonamid
und Kondensationsprodukte von Carbamylchlorid der Formel (CONH) ,
aber kein Ureid.
b) Umsetzung von Aethansulfonamid mit Carbamylchlorid in Pyridin
Zur Lösung des Sulfonamids in absolutem Pyridin tropften wir
langsam eine benzolische Lösung von Carbamylchlorid in einem Ueber¬
schuss von ca 30 $, wobei Nebelbildung und schwache Erwärmung ein¬
trat. Hierauf erwärmten wir den Ansatz während zwei Stunden auf
90°. Beim Abkühlen trennte er sich in zwei Schichten. Die obere
bestand aus Pyridin und wenig schwefelfreiem Festprodukt, die un¬
tere kristallisierte nach kurzem Stehen; wir isolierten dabei Py-ridin-hydroohlorid, Sulfonamid und Zersetzungsprodukte von Carb¬
amylchlorid, aber kein Ureid.
4. Umsetzung von Aethan-sulfonyl-isocyanat mit Ammoniak
Diese Methode bewährte sich schon beim Vorversuch nicht.
Darstellung von Silbercyanat: Zu einer Lösung von Silberni¬
trat Hess man eine solche von Kaliumcyanat zufliessen. Der Nie¬
derschlag wurde sorgfältig getrocknet und vor Licht und Feuchtig¬keit geschützt aufbewahrt.
Vorversuch mit p-Toluolsulfochlorid in Nitrobenzol nach
Gelgy-AG (119): Zu einer Lösung von p-Toluolsulfochlorid in trok-
kenem Nitrobenzol wurde bei 160° innerhalb 10 Minuten die nötigeMenge Silbercyanat portionenweise zugegeben, wobei jedes Quantumunter Aufschäumen und Nebelbildung reagierte, dann wurde noch zwei
Stunden auf 200° erhitzt. In die von Silberchlorid befreite Lösungwurde dann bei Zimmertemperatur langsam gut getrocknetes Ammoniak¬
gas eingeleitet. Nach Entfernung des Lösungsmittels mit Wasser¬
dampf isolierten wir aus der wässrigen Lösung reines p-Toluolsul-fonamid.
- 79 -
Vorversuch mit Benzolsulfochlorid ohne Lösungsmittel nach
Billeter (118): Aequlmolare Mengen Benzolsulfochlorid und Silber-
cyanat wurden unter Schuttein auf 130° erwärmt, wobei unter Auf¬
schäumen und Temperatursteigerung auf 240° eine heftige Reaktion
eintrat. Beim Abkühlen erstarrte das Gemisch zu einer zähen Masse,die wir mit absolutem Aether extrahierten. Einen Teil des Extrak¬
tes dampften wir ein, und versuchten, den Ruckstand an der Wasser-
stahlpumpe zu destillieren. Bis 170° ging entgegen der Literatur
(Sdp. 139°/l3mm) kein Tropfen über. Den Rest der Aetherlosung be¬
handelten wir direkt mit trockenem Ammoniakgas, dabei erhielten
wir einen kristallinen Niederschlag vom Smp. 122°, was auf ein Ge¬
misch von Benzolsulfonamid und -ureid schliessen liess. Hier bra¬
chen wir die Versuche nach diesem Verfahren ab.
5. Umsetzung von Aethan-sulfonamid-Kalium mit Urethan ohne Losungs¬
mittel
Wir stellten, wie unter 3a beschrieben, das Kaliumsalz des
Sulfonamids her, gaben aber vor dem Eindampfen der methanolischen
Ldsung Urethan in einem Ueberschuss von ca 30 i<> zu. Der Ruckstand
wurde einige Stunden auf 120° erwärmt. Die anfangs flüssige Masse
erstarrte im Laufe des Erhitzens. Wir verrieben sie mit absolutem
Alkohol, wobei die Kalium-Verbindung des Ureids als weisses Pul¬
ver von Smp. 188° zuruckblieb. Wir losten die Kristalle in wa-ssri-
gem Alkohol, versetzten tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure,
wobei viel Kaliumchlorid ausfiel. Das eingedampfte Filtrat kristal¬
lisierte nach kurzem Stehen, zeigte einen Smp. von 124° und hatte
die Zusammensetzung des gesuchten Ureids.
Darstellung weiterer Alkan-sulfonureide
Nach der erfolgreichen Synthese des Aethan-sulfonureides
stellten wir nacheinander das Propan-, Butan- und Pentan-sulfon-
ureid-(l), das Benzylsulfonureid, sowie als erste Verbindung mit
verzweigtem *-C das Propan-sulfonureid-(2) her. Hierauf gelang
uns die Synthese des Octan-sulfonureides-(2), das erste Ureid, des¬
sen Amid wir nicht rein darstellen konnten. Es folgten die Ureide
der Butan-, Pentan- und Heptan-sulfosaure-(2), die der Pentan- und
Hexan-sulfosäure-(3) und dasjenige der Heptan-sulfosäure-(4). Die
Ureide der Hexan-sulfosäure-(2) und der Heptan-sulfosäure-(3) konn¬
ten wir bis heute nicht kristallin erhalten. Bei den weiter vorge¬
sehenen Ureiden der Octan-sulfosaure-(3) und der Nonan-sulfosäure-(5)
- 80 -
erhielten wir bei der Umsetzung der Sulfonamide mit Urethan keine
brauchbaren Produkte. Wie aus Tabelle 15, Seite 36, ersichtlich
ist, gehören die üreide der Alkan-sulfosauren mit verzweigtem »t-C
zu den ersten kristallinen N-Derivaten dieser Sulfosäuren, die bis
heute dargestellt wurden. Nach den Umsetzungsprodukten von Sulfo-
chloriden mit verzweigtem oC-C und p-Aminobenzoesäure (LVI) bilden
diese Ureide eine zweite Serie kristallisierter N-Derivate von
«-verzweigten Alkan-sulfosauren.
e) Versuche zur Synthese von I-Phenyl-äthan-sulfonamid-(l) (Nr.18)
Die chlorierende Oxydation des l-Phenyl-àthanthiols-(1) (XVII)
ergab keine Spur des Sulfochlorids (XIX), sondern nur cc-Phenyl-
àthylchlorid (XVIa) und harzige Produkte.
Kharash, May & Mayo (58) oxydierten das Thiol (XVII) mit Per-
manganat zur Sulfosäure (XVIII) und stellten davon verschiedene
Salze her. Sie waren aber nicht imstande, aus der freien Säure
oder einem ihrer Salze mit irgendeinem Halogenierungsmittel das
Sulfochlorid XIX herzustellen, sie isolierten dabei (XVIa), Styrol
und Polystyrol, alles Produkte, die aus einer Elimination der Sul-
fogruppe hervorgegangen waren.
Damit kam fur diese Synthese der normale Weg, hier Methode A
genannt, nicht in Frage. Wir versuchten deshalb in einer Methode B
die Methylengruppe von Benzylsulfonamid (XXI) zu monomethylieren.
In einem Vorversuch stellten wir aus dem Piperidid der Benzylsul-
fosaure (XXIV) durch Umsetzung mit Methyliodid und Natriumamid als
Kondensationsmittel das Piperidid der 1-Phenyl-äthan-sulfosäure-(l)
(XXV) dar. Um das freie Sulfonamid zu methylieren, mussten wir die
relativ stark sauren H-Atome des Sulfonaald-Stickstoffs »it einem
verseifbaren Rest schützen. Zu diesem Zwecke stellten wir 1. durch
Umsetzung von XXI mit symmetrischem Phtalylchlorid das Benzylsul-
fonyl-phtalimid (XXIIa), 2. durch Umsetzung von XXI mit Succlnyl-
chlorid das Benzylsulfonyl-succinimid (XXIIb) nach der Methode von
Evans (129) dar. Wir setzten jedes dieser Dicarbonsaurederivate
- 81 -
Reaktionssehema für die Synthese Nr. 18
Phenyl-methyl-methan-sulfonamid, bzw. -ureid
Qhçh-ch3X
XVI
a) X = Cl
b) X = Br
f\
1. Thioharn-
stoff
2. 0H-
/~yCH2-S-NH2-^^
0
XXI0
C-Cl
C-ClI
0
W f-CH3S-H
XVII
Cl2 in H20
o-CH„-S-Ny
XXIIa
KMnO,
QCH-CH3o=s=o
IIXVIII OH
sowie Salze
(K.Na.Pb)
PCI5'
rvc
NaNH„ +
CHgl
0=S=0I
CI
XIX
soci2*
0
usw. 0q
/~\-CH -S-NCTW| A ^c
XXIIIa
/"VcH-S
CH -C-Cl
!
CHg-C-Cl
r-^° C-CH.
f\cH2-s'-N/ I'
XXIIb
NaNH2 +
CH3I
/^-CH -S-Nx
CH
XXIIIb
C-CH/
I0 Ç-chq
XX
0
OvfiOCHgI, NaNH2
Qçh-XnQ
XXIV
CHg
XXV
- 82 -
mit Natriumamid und Methyliodid* unter verschiedenen Bedingungen
um: in Toluol und Anisol am Rüekfluss bei 80-160°, sowie in Anisol
im Bombenrohr bei 150°. Dioxan eignete sich nach einem Vorversuch
mit XXIV nicht. Einmal wurde XXIIa statt mit Methyliodid mit Dime-
thylsulfat in Anisol am Rüekfluss behandelt. Wir fanden bei der
Aufarbeitung nie ein methyliertes Produkt der Formeln XXIIIa und
XXIIIb sowie XX; es wurde nur Ausgangsmaterial isoliert, sei es
als unverändertes Dicarbonsäurederivat, oder sei es nach Versei¬
fung mit vässrig-alkoholischer Schwefelsäure, bzw. Kalilauge als
Benzylsulfonamld (XXI). Hier stellten wir die Versuche ein, da wir
kein geeignetes Lösungsmittel für XXIIa und XXIIb fanden.
Anmerkung: Im Frühjahr 1956 wurde von Aebi und Eckert* am pharma¬zeutischen Institut der ETH eine analoge Methylierung von (p-Aeth-oxybenzyl-äthyl)-sulfon zum [l-(p-Aethoxyphenyl)-äthyl-äthyl] -sul-
fon durchgeführt. Als Kondensationsmittel prüften sie Natriumamid,
Natriumäthylat und Natriumhydrid. Von allen dreien bewährte sich
nur das Natriumamid. Aus diesem Grunde variierten wir bei unseren
Versuchen das Kondensationsmittel nicht.
III. EXPERIMENTELLER TEIL
1. Versuche zur Synthese von 2-Chlor-propan-sulfochlorld-(2)(IIb)
Chlorierende Oxydation von Thiocarbonyl-Verbindungen
a) Chlor-methan-sulfochlorid
Ein Messzylinder zu 2 ltr wurde mit einem doppelt durchbohr¬
ten Stopfen ausgerüstet, der mit einem bis fast zum Boden reichen¬
den Gaseinleitungsrohr und einem kurzen Gasableitungsrohr versehen
war. Die Abgase wurden durch eine Waschflasche mit Permanganatlä¬
sung zu einer Wasserstrahlpumpe geleitet. Sämtliche der nun folgen¬den Reaktionen wurden im Abzug durchgeführt.
Der Messzylinder wurde mit einer Mischung von 500 g 37-proz.
Formalinlbsung und 900 g konzentrierter Salzsäure beschickt. Hier¬
auf wurde unter Kühlung Schwefelwasserstoff eingeleitet. Sofort
* persönliche Mitteilung
- 83 -
fiel kristallines Trithioformaldehyd in reichlichen Mengen aus und
wurde von Zeit zu Zeit abfiltriert. Das Produkt wurde als solches
weiterverwendet.
Smp. 210-212° (Lit. 214°, 101), Ausbeute: 220 g (78 fo)
In einem Dreihalskolben zu 1 ltr, versehen mit Vibromischer,
Gaseinleitungs- und Gasableitungsrohr, wurde eine Suspension von
44 g Trithioformaldehyd in 300 ccm Wasser und 220 ccm Eisessig wäh¬
rend 6 Stunden unter Kühlung mit Eis-Kochsalz chloriert. Das feste
Produkt verflüssigte sich dabei zu einem Oel, das sich an Kolben¬
boden sammelte. Es wurde abgetrennt, mit Bisulfit- und Bicarbonat-
lbsung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und destilliert.
Sdp. 97°/55 mm (Lit. 82°/27 mm, 101), Ausbeute: 43 g (30 #)
b) 2-Chlor-propan-sulfochlorid-(2) (IIb)
Darstellung von Trithioaceton (III): In einem Messzylindervon 500 ccm wurde unter den gleichen Bedingungen wie unter a) eine
Suspension von 100 g geschmolzenem Zinkchlorid in 300 com Aceton
mit Schwefelwasserstoff behandelt, bis sich zwei Schichten gebil¬det hatten. Die obere, rosafarbene, wurde abgetrennt, mit Natrium¬
sulfat getrocknet und destilliert.
Sdp. 120-125°/l8-22 mm (Lit. 116-117°/l5 mm, 102), Ausbeute: 25 g
(8 Jt)
Chlorierende Oxydation in Anwesenheit von Wasser: In einem
Dreihalskolben von 250 ccm, versehen mit Vibrator, Gaseinleitungs¬und Gasableitungsrohr wurde in eine Mischung von 11,6 g Trithio¬
aceton, 60 ccm Wasser und 42 g Eisessig unter Kühlung während 5
Stunden Chlor eingeleitet. Die Absorption war in den ersten zwei
Stunden stark, liess dann merklich nach. Es bildete sich aber kein
Oel, sondern nur harzige Produkte. Der Ansatz wurde mit 200 ccm
Wasser verdünnt, mit Bisulfitlösung versetzt, mit Natriumcarbonat
und -bicarbonat sorgfältig neutralisiert und viermal mit je 200 com
Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten AetherauszUge wurden mit Na¬
triumsulfat getrocknet und eingedampft, es blieben ca 2 g harzigesMaterial zurück, die auf Chlor und Schwefel positiv reagierten.Sie wurden mit ca 10 ccm konzentriertem Ammoniak geschüttelt, wo¬
bei eine schwache Reaktion eintrat, dann zur Entfernung von teeri¬
gen Bestandteilen mit wenig Petroläther behandelt; die wässrigePhase wurde am Vakuum vom Ammoniak befreit und teilweise einge¬
dampft, schliesslich mit dreimal 20 ccm Aether extrahiert. Aus der
getrockneten Aetherlbsung blieben einige mg weisser Kristalle vom
Smp. 104-106° zurück, die aber schwefelfrei waren.
Der Versuch wurde wiederholt, wobei die Chlorierung auf zwei
Stunden beschränkt wurde. Das Ergebnis war das gleiche.
Chlorierung von III zum 2-Chlor-propan-sulfenylchlorid-(2)(XI) in Abwesenheit von Wasser: 15 g Trithioaceton wurden unter
Kühlung in 150 g Tetrachlorkohlenstoff chloriert, bis die Farbe
- 84 -
des Chlors bestehen blieb. Die Gewichtszunahme betrug 14 g = 95 i°des berechneten Wertes. Dasselbe Resultat wurde mit Pentan als Lö¬
sungsmittel erreicht. Die Lösungsmittel wurden sorgfältig abge¬
dampft, d.h. der Ansatz mit Tetrachlorkohlenstoff wurde direkt
fraktioniert. Die Fraktionierung des Ansatzes mit Tetrachlorkoh¬
lenstoff wurde direkt fraktioniert. Die Praktionierung des Ansat¬
zes mit Tetrachlorkohlenstoff ergab 0,5 g einer Fraktion vom Sdp.
70-75°/35 mm, es scheint, als ob der Rest des Produktes azeotropmit dem Lösungsmittel übergegangen war; aus dem Ansatz mit Pentan
erhielten wir 6,5 g dieser Fraktion, d.h. 20 f<, der Theorie. Sie
reagierte auf Chlor und Schwefel positiv.
Oxydationsversuche von XI:
1) 0,8 g Chlorierungsprodukt wurden mit 30 ccm Eisessig und
1 g 30-proz. Wasserstoffsuperoxyd 20 Minuten am Rückfluss gekocht.Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt, mit Natriumoarbonat neutra¬
lisiert und mit 50 ccm Aether ausgeschütte'1-!. Der Rückstand war
schwefelfrei.
2) 1,5 g Chromsäure und 1,45 g Chlorierungsprodukt wurden in
100 ccm CIBA-Eisessig 40 Minuten gerührt. Die Chromsäure wurde da¬
bei voll verbraucht. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, neutra¬
lisiert und mit 100 cem Aether ausgeschüttelt. Der Rückstand, eine
zähe Masse, enthieli Schwefel und Chlor, reagierte aber nicht mit
Ammoniak.
3) 1,45 g Chlorierungsprodukt wurden in Benzol gelöst und mit
2,1 g Permanganat in 50 ccm 2 n-Schwefelsäure geschüttelt, bis al¬
les Permanganat verschwunden war. Der Rückstand der Benzolschicht
war wiederum eine harzige Masse, die in keiner Weise die Eigen¬schaften eines Säurechlorides zeigte.
2. Synthese der Alkan-sulfonamide und -ureide
a) Herstellung der Bromalkane (VI) als Ausgangsmaterialien
2-Brompentan (Nr. 8)
Zu einer Grignardlösung von 100 g Propylbromid, 20 g Magne¬
siumspänen und 400 ccm absolutem Aether wurde bei -2 bis +5° 38 g
Aeetaldehyd (je 0,83 Mol) in 150 ccm absolutem Aether zugetropft.
Hierauf wurde der Ansatz eine Stunde am Rückfluss erwärmt, auf
Eis gegossen, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, das rohe
Pentanol-(2) abgetrennt, und die wässrige Schicht zweimal mit
400 ccm ausgeäthert. Die vereinigten AetherauszUge wurden zusammen
- 85 -
mit dem Rohprodukt mit Natriumsulfat getrocknet, vom Aether be¬
freit und destilliert.
Sdp. 116-120°, Ausbeute: 33 g (45 /»)
Die obige Menge Pentanol-(2) wurde nach Methode A bei 60°
bromiert, bis sich zwei Schichten gebildet hatten. Der Bromwasser-
stoff wurde aus Tetralin und Brom gewonnen. Die untere Schicht,
die aus Bromwasserstoffsäure bestand, wurde verworfen, die obere
nacheinander mit Wasser, eisgekühlter konzentrierter Schwefelsäu¬
re, Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrock¬
net und destilliert.
Sdp. 115-118°, Ausbeute: 21 g (30 #)
In einem zweiten Ansatz wurden 100 g Methylpropylketon in
400 com reinem Aethanol mit Raney-Nickel als Kata1ysator hydriert,
bis 22 ltr Wasserstoff, d.h. 85 $ der Theorie, aufgenommen waren.
Die vom Katalysator befreite Lösung wurde in einer 30 cm langen
Widmerkolonne fraktioniert. Nach Entfernung des Aethanols wurde
noch vorhandenes Wasser mit Benzol azeotrop herausfraktioniert,
hierauf die bei 114-118° übergehende Fraktion als Reinprodukt ver¬
wendet.
Sdp. 114-118°, nD= 1,4048 (Lit. 1,4004), Ausbeute: 82 g (81 #)
Das Pentanol-(2) wurde nach Methode B bei -10° (Eis-Kochsalz)
mit Bromwasserstoff gesättigt, der Kolben mit einem Spielzeugbal¬
lon verschlossen und auf 70° erwärmt, bis er zusammenfiel. Der
Bromwasserstoff wurde aus Brom, rotem Phosphor und Wasser gewon¬
nen, mit feuchtem rotem Phosphor entfärbt und mit Natriumsulfat
getrocknet (103). Die Operation wurde wiederholt, bis kein Broa-
wasserstoff mehr absorbiert wurde. Vor dem letzten Einleiten hat¬
te sich der Kolbeninhalt in zwei Schichten getrennt. Die nichtwäss-
rige wurde wie oben aufgearbeitet und destilliert,
Sdp. 115-116°, nD = 1,4512 (Lit. 1,4500), Ausbeute: 80 g (80 fi)
- 86 -
2-Bromheptaii (Nr. 10):
Heptanol-(2): Grignardlösung von 76 g Amylbromid (0,5 Mol),
12 g Magnesium und 350 ccm Aether;
Synthese mit 22 g Acetaldehyd in 100 com Aether;
Sd£.80-82°/40 mm, Ausbeute: 40 g (55$)
Bromlerung: Methode A, Sdp.56-58°/20 mm, Ausbeute: 40 g (55$)
2-Broaoctan (Nr.11):
0ctanol-(2): Grignardlösung von 156 g Hexylbromid (0,93 Mol),
23 g Magnesium und 700 ccm Aether;
Synthese mit 42 g Acetaldehyd in 200 ccm Aether;
Sdp.176-178°,np= 1,4267(1,4267).Ausbeute: 75 g (67%)
Bromlerung: Methode B, Sdp. 77-82°/30 mm, Ausbeute: 78 g (70%)
3-Brompentan (Nr.12):
Bromlerung: Methode A: aus 132 g Pentanol-(3) (1,5 Mol)
Sdp. 113-117°, Ausbeute: 55 g (20%)
Methode B: aus 176 g Pentanol-(3) (2 Mol)
Sdp. 115-116°, np= 1,4443(1,4444) .Ausbeute : 175 g (58%)
3-Bromhexan (Nr.13):
Hexanol-(3): Grignardlösung von 81 g Propylbromid (0,66 Mol),
16 g Magnesium und 450 ccm Aether;
Synthese mit 39 g Propionaldehyd in 140 ccm Aether;
Sdp. 54-56°/20 mm, Ausbeute: 32 g (47%)
Bromlerung: Methode A, Sdp. 49-50°/l5 mm, Ausbeute: 27 g (52%)
4-Bromheptan (Nr.16):
Heptanol-(4): Grignardlösung von 244 g Propylbromid (2 Mol),
48 g Magnesium und 1,5 ltr Aether;
Synth, mit 75 g Aethylformiat (1 Mol) in 200 ccm
Aether;
Sdp. 57-59°/l5 mm, Ausbeute: 53 g (46%)
Bromierung: Methode A, Sdp. 59°/20 mm, Ausbeute: 20 g (24%)
- 87 -
1,1-Phenyl-brom-äthan (Nr.18):
Bromierung: 200 g Phenylmethylcarbinol wurden 15 Minuten mit
500 ccm 48-proz. Bromwasserstoffsäure geschüttelt,
die nlchtwässrige Phase wie gewohnt aufgearbeitet.
Sdp. 90-92°/l8 an, Ausbeute: 210 g (64 %)
b) Darstellung der Alkan-sulfochloride (VIII)
Allgemeine Vorschrift der chlorierenden Oxydation von Thlolen (VII)
mit Aethanthlol als Beispiel
In einem Vierhalskolben zu 1 ltr, versehen mit Tropftrichter,
Gaseinleitungs- und Gasableitungsrohr, Thermometer und Vibrator
(ev, gewöhnlicher RUhrer), wurde eine Mischung von 120 ccm Eises¬
sig und 180 ccm Wasser (40-proz. Essigsäure) mit Eis-Kochsalz auf
-5 bis -10 gekühlt. Hierauf wurde mit der Chlorierung begonnen.
Sobald die Lösung mit Chlor gesättigt war, wurden während einer
Stunde 40 g Aethanthlol zugetropft. Die Tropfgeschwindigkeit wurde
so geregelt, dass die Temperatur im Kolben nicht über 15° stieg.
Wenn das Chlor nicht mehr entfärbt wurde, d.h. nach ca 90 Minuten,
wurde die Chlorierung unterbrochen. Der Ansatz wurde mit soviel
Wasser verdünnt, dass auf weitern Zusatz hin kein Oel mehr aus¬
fiel. Das Sulfochlorld wurde als schweres Oel abgetrennt, die wäss-
rige Phase teilweise neutralisiert und mit 200 ccm Aether ausge¬
schüttelt. Der Aether wurde zunächst mit Natriumcarbonat, dann mit
Bicarbonat von der Essigsäure befreit, mit dem abgetrennten Oel
vereinigt, mit Bisulf it- und Bicarbonatlösung gewaschen, mit Na¬
triumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde im Va¬
kuum destilliert.
Sdp. 66-67°/l5 mm, Ausbeute: 38 g (45 #)
Aethan-sulfochlorid (Nr.l):
Das Produkt wurde auch durch Fraktionierung von Je 100 g
technischem Aethansulfochlorid erhalten.
Sdp. 66-68°, Ausbeute: 82 g (82 %)
- 88 -
Propan-sulfochlorid-(l) (Nr.2):
Propanthlol-(l): 90 g Propylbromid und 55,5 g Thioharnstoff wur¬
den in 375 com Alkohol 3 Stunden am RUckfluss
gekocht, d.h. bis eine Probe mit ammoniakali-
schem Silbernitrat keinen schwarzen Niederschlag
mehr gab. Der Alkohol wurde am Vakuum entfernt
und durch gleichviel Wasser ersetzt. Dann wurde
das Isothioharnstoffsalz mit 350 com 10-proz.
Natronlauge verseift.
Ausbeute: 55 g (100 f)
Sulfochlorld: 55 g Thiol in 400 ccm 40-proz. Essigsäure chlo¬
riert;
Sdp. 78-80°/l5 mm, Ausbeute: 35 g (34 J&)
Butan-sulfochlorid-(l) (Nr.3):
Butanthiol-(l): 68 g Butylbromid und 38 g Thioharnstoff in
250 ccm Alkohol; verseift mit 250 ccm 10-proz.
Natronlauge;
Ausbeute: 40 g (95 $)
Sulfochlorld: 40 g Thiol in 350 ccm 50-proz. Essigsäure
chloriert ;
Sdp. 98-100°/l8 mm, Ausbeute: 25 g (32 f.)
Pentan-sulfochlorid-(l) Nr.4):
Pentanthiol-(l): 75 g Amylbromld und 38 g Thioharnstoff in
250 ccm Alkohol;
verseift mit 250 ccm 10-proz. Natronlauge;
Ausbeute: 46 g (95 $)
Sulfochlorld: 46 g Thiol in 350 ccm 55-proz. Essigsäure
chloriert ;
Sdp. 98-103°/l mm, Ausbeute: 23 g (27 $>)
Phenyl-methan-sulfochlorid (Nr.5) :
Sulfochlorld: 50 g Benzylmercaptan in 400 ccm 80-proz. Essig¬
säure chloriert; umkristallisiert aus Benzol;
Smp. 87-90°, Ausbeute: 47 g (62 #)
- 89 -
Propan-sulfochlorid-(2) (Nr.6):
Wir stellten diesen Körper als Prototyp nach drei Methoden
her. Da wir die Reihenfolge der Synthesen auf die Urelde beziehen,
beschreiben wir die Versuche erst an dieser Stelle.
1) Aus Propyl-isothiocyanat-(2) (Isopropylrhodanid): Zu einer
Lösung von 25 g Kaliumrhodamd in 125 ccm 90-proz. Alkohol wurden
bei Siedetemperatur unter Ruhren 25 g 2-Brompropan zutropfen las¬
sen. Nach weiteren zwei Stunden Kochen am Riickfluss wurde das Ka-
liumbromid abfiltriert und mit wenig Alkohol gewaschen; der Alko¬
hol wurde auf dem Wasserbad so weit als möglich abdestilliert und
zur Seite gestellt. Der Ruckstand wurde mit 100 ccm Wasser ge¬
schüttelt, das Oel abgetrennt, das Waschwasser mit 50 ccm ausge-
athert, die nioht-wassrigen Anteile vereinigt, mit Natriumsulfat
getrocknet und fraktioniert.
Pest i Hat ions schema:
Fraktion Badtemperatur Menge Sdp. Bemerkungen
1 40 - 90° 30- 50° Aether
2 bis 140° 50- 90° Aether-Alkohol
3 bis 180° 90-145° Zwischenfraktion
4 bis 210° 5,5 g 145-152° verwendete Fraktion
Fraktion 3 wurde zusammen mit dem abdestillierten Alkohol noch¬
mals fraktioniert, wobei weitere 3 g Isopropylrhodanid erhalten
wurden.
Sdp. 145-152°, Ausbeute 8,5 g (33 %)
Das Produkt wurde hierauf in einem Dreihalskolben zu 500 ccm,
versehen mit RUhrer, Gaseinleitungs- und-ableitungsrohr, in 150 ccm
Wasser suspendiert und unter Kühlung mit Eis-Kochsalz chloriert,
bis die Farbe des Chlors bestehen blieb. Das Oel sank w&hrend der
Reaktion auf den Kolbenboden; es wurde abgetrennt, mit Bisulfit-
und Bicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und
destilliert.
Sdp. 75-77°/l6 mm (78°/18 mm, 57), Ausbeute: 4 g (30 <f° bezüglich
Thiocyanat, 10 f, bezüglich Bromalkan)
- 90 -
ii) Aus S-Isopropyl-isothiohamstoff-hydrobromid: 10 g Thio-
harnstoff und 16 g 2-Brompropan wurden in 125 ccm Alkohol über
Nacht am RUckfluss gekocht. Der Alkohol wurde am Vakuum entfernt,
und der ölige Rückstand in 200 ccm Wasser gelöst. Die Lösung wur¬
de wie unter i) beschrieben mit Chlor behandelt. Wegen freige¬
setztem Brom färbte sich der Ansatz bald rot, weshalb kein End¬
punkt festgestellt werden konnte. Die Chlorierung wurde etwa 5
Stunden fortgesetzt. Das Sulfohalogenid sammelte sich als Oel auf
dem Kolbenboden, es wurde wie oben aufgearbeitet.
Sdp. 78-89°/l8 mm, Ausbeute: 13 g
Das breite Siedepunktsintervall Hess darauf schliessen, dass
ein Gemisch von Sulfochlorid und -bromid vorlag, wir bestimmten
die Zusammensetzung wie folgt: Wir erwärmten 1,316 g Sulfohaloge-
nidgemisch mit 25 ccm 1 n-Natronlauge, bis alles Oel verschwunden
war, und titrierten den Laugenüberschuss mit 0,1 n-Salzsäure gegen
Phenolphtalein zurück.
Reaktionsgleichungen:
C H7S0201 + 2 NaOH » CgH7S0gNa + NaCl
C3H„S02Br + 2 NaOH » C„H7S0gNa + NaBr
CgH„S02Cl + C„H7S02Br + 4 NaOH 2 CgH7S0gNa + NaCl + NaBr
142,5 187,0
Laugeverbrauch pro g Sulfochlorid bzw. -bromid:
2000 ccm 1 n-Natronlauge pro Mol Sulfohalogenid
Molekulargewicht des Sulfohalogenides
Sulfochlorid: 2000 ccm : 142,5 = 14,03 ccm 1 n-Natronlauge
Sulfobromid: 2000 ccm : 187,0 = 10,69 ccm 1 n-Natronlauge
Gemisch der beiden: Anteil Sulfochlorid: x <fc,Anteil Sulfobromid: (100-x) $,,
also: yjjjT• 14,03 ccm + —-^
. 10,69 ccm 1 n-Natronlauge.
Einwaage: 1,316 g Laugeverbrauch: 15,85 ccm 1 n-Natronlauge
Laugeverbrauch pro g Sulfohalogenid: 15,85 ccm : 1,316 = 12,05 ccm
Anteil Sulfochlorid: x = 40,7 <f,
Anteil Sulfobromid: 100-x = 59,3 f>
- 91 -
Obwohl es an sich belanglos war, für die Amidierung reines
Sulfochlorid oder ein Gemisch verschiedener Sulfohalogenide zu
haben, zogen wir es vor, nach einer Methode zu arbeiten, die rei¬
nes Sulfochlorid liefert, zumal höhere Sulfobromide nur mit gros¬
sen Verlusten destillierbar sind. Aus diesem Grunde und wegen der
in der Literatur erwähnten Explosionsgefahr (114) modifizierten
wir die Methode in dem Sinne, dass wir die S-Isothioharnstoffsal¬
ze zuerst zu den rohen Thiolen verseiften und letztere chlorierend
oxydierten.
iii) Aus dem Thiol: 62 g 2-Brompropan und 38 g Thioharnstoff
ergaben nach Verseifung mit 250 com 10-proz. Natronlauge 21 g
(60 %) Rohthiol. Dieses wurde hierauf in 200 ccm Wasser chlorie¬
rend oxydiert. Das Thiol wurde nicht zugetropft, sondern die gan¬
ze Menge von Anfang an zugegeben.
Sdp. 78-81°/l8 ma, Ausbeute: 21 g (45 f)
Die Reaktion verlief stark exotherm. Von nun an wurde das
Thiol, wie in der allgemeinen Arbeitsvorschrift auf Seite 87 er¬
wähnt, langsam zugetropft, um einen Grad der Lösung der Schwefel¬
verbindungen zu erreichen, wurde von nun an als Lösungsveraittler
eine gewisse Menge Eisessig zugesetzt.
Butan-sulfochlorid-(2) (Nr.7):
Butanthiol-(2): 137 g 2-Brombutan und 76 g Thioharnstoff in
500 com Alkohol;
verseift mit 500 ccm 10-proz. Natronlauge;
Ausbeute: 86 g (95 $>)
Sulfochlorid: 86 g Thiol in 500 ccm 50-proz. Essigsäure
chloriert ;
Sdp. 88-90°/l8 mm, Ausbeute: 56 g (36 #)
Pentan-sulfochlorid-(2) (Nr.8):
Pentanthiol-(2): 80 g 2-Brompentan und 39 g Thioharnstoff in
2 50 ccm Alkohol;
verseift mit 250 ccm 10-proz. Natronlauge;
Ausbeute: 45 g (85 #)
- 92 -
Sulfochlorid: 45 g Thiol in 300 ccm 55-proz. Essigsäure
chloriert ;
Sdp. 92-93°/2 mm, Ausbeute: 58 g (64 fi)
Analyse: ber: 35,30 fi C 6,37 fi H
gef: 35,50 fi C 6,62 $ H
Heptan-sulfochlorid-(2) (Nr.10):
Heptanthlol-(2): 40 g 2-Bromheptan und 17 g Thioharnstoff in
120 com Alkohol;
verseift mit 120 ccm 10-proz. Natronlauge;
Ausbeute: 26 g (100 fi)
Sulfochlorid: 26 g Thiol in 150 ccm 65-proz. Essigsäure
chloriert;
Sdp. 85-87°/0,2 mm, Ausbeute: 18 g (44 fi)
0ctan-sulfochlorid-(2) (Nr.ll):
0otanthiol-(2): 75 g 2-Bromoctan und 29 g Thioharnstoff in
200 ccm Alkohol;
verseift mit 200 ccm 10-proz. Natronlauge;
Ausbeute: 56 g (100 fi)
Sulfochlorid: 56 g Thiol in 250 ccm 75-proz. Essigsäure
chloriert ;
Sdp. 97-100°/0,3 mm, Ausbeute: 40 g (45 fi)
Pentan-aulfochlorld-(3) (Nr.12):
Pentanthiol-(3); 170 g 3-Brompentan und 86 g Thioharnstoff in
600 ccm Alkohol;
verseift mit 600 ccm 10-proz. Natronlauge;
Ausbeute: 104 g (75 fi)
Sulfochlorid: 104 g Thiol in 600 ccm 55-proz. Essigsäure
chloriert;
Sdp. 67-69°/0,4 „„,, Ausbeute: 70 g (24 fi)
Analyse: ber: 35,30 fi C 6,37 fi H
gef: 35,77 fi C 6,48 fi H
- 93 -
Hexan-sulfochlorid-(3) (Nr.13):
Hexanthiol-(3): 27 g 3-Bromhexan und 12,5 g Thioharnstoff in
150 ccm Alkohol;
verseift mit 150 ccm 10-proz. Natronlauge;
Ausbeute: 18,5 g (95 #)
Sulfochlorid: 18,5 g Thiol in 200 ccm 60-proz. Essigsäure
chloriert;
Sdp. 82-84°/0,3 mm, Ausbeute: 10,5 g (30 %)
Heptan-sulfochlorid-(4) (Nr.16):
Heptanthiol-(4): 20 g 4-Bromheptan und 8,5 g Thioharnstoff in
100 ccm Alkohol;
verseift mit 60 ccm 10-proz. Natronlauge;
Ausbeute: 12,5 g (80 <fc)
Sulfochlorid: 12,5 g Thiol in 150 ccm 70-proz. Essigsäure
chloriert ;
Sdp. 79-83°/0,2 mm, Ausbeute: 8 g (36 fi)
Versuch zur Darstellung von l-Phenyl-äthan-sulfochlorid-(l) (Nr.18):
l-Phenyläthanthiol-(l): 50 g 1,1-Phenyl-brom-äthan und 20,5 g
Thioharnstoff in 200 ccm Alkohol;
verseift mit 120 ccm 10-proz. Natronlauge;
Sdp. 86°/l2 mm, Ausbeute: 20 g (54 fi)
Chlorierung: 10 g Thiol in 100 ccm 75-proz. Essigsäure
chloriert ;
isolierte Produkte: 7 g K-Phenyläthylchlorid
vom Sdp. 70-75°/l2 mm, sowie schwefelhaltiges,
aber halogenfreies Harz.
c) Darstellung der Alkan-sulfonamide (IX)
Aethan-sulfonamid (Nr. 1)
40 g Sulfochlorid wurden unter Rühren und KUhlen mit Eis-
Kochsalz in eine Mischung von je 200 ccm konzentriertem Ammoniak
und Dioxan während einer Stunde zugetropft, hernach zwei Stunden
- 94 -
weitergerührt. Der Ansatz wurde am Vakuum eingedampft und zwei¬
mal mit je 150 ccm Aceton extrahiert. Nach Entfernung des Lösungs¬
mittels blieb ein Oel zurück, das beim Kratzen und Abkühlen kri¬
stallisierte. Die Kristalle wurden auf Ton abgepresst und für die
Versuche zur Synthese des Ureids gleich weiterverwendet. Für
Mischschmelzpunkte und die pharmakologische Prüfung wurden einige
Gramm aus viel Aether umkristallisiert (Zahlen in Klammern).
Smp. 44-46° (57-58°), Ausbeute: 31 g (3 g)
Propan-sulfonamid-(l) (Nr.2)
35 g Sulfochlorid wurden mit je 175 ccm konzentriertem Ammon¬
iak und Dioxan umgesetzt. Die ganze Menge wurde zum Ureid aufgear¬
beitet.
Smp. 49-51°, Ausbeute: 12 g
Butan-sulfonamid-(l) (Nr.3)
25 g Sulfochlorid wurden unter Rühren in ca 30 ccm verflüs¬
sigtes Ammoniak eingetropft. Die Aufarbeitung erfolgte wie bei
Nr.l. Das rohe Amid wurde auf Ton abgepresst und grösstenteils zum
Ureid weiterverarbeitet. Einige Gramm wurden aus Aether umkristal¬
lisiert, die anfangs schneeweissen Kristalle verfärbten sich aber
nach einigen Tagen wieder.
Smp. 37° (44-46°), Ausbeute: 15 g (70 %) (2,5 g)
Pentan-sulfonamid-(l) (Nr.4)
23 g Sulfochlorid wurden mit je 125 ccm konzentriertem Ammon¬
iak und Dioxan umgesetzt. Der grbsste Teil wurde als solcher zum
Ureid verarbeitet, einige Gramm wurden für die Prüfung im Hochva¬
kuum bei 110° sublimiert.
Smp. 44-47° (45-47°), Ausbeute: 19 g (90 /»)
Phenyl-methan-sulfonamid (Benzylsulfonamid) (Nr.5)
22 g Sulfochlorid wurden in kleinen Anteilen in ca 50 ccm
verflüssigtes Ammoniak eingetragen. Nach Entfernung' des überschüs-
- 95 -
sigen Ammoniaks wurde der Ruckstand mit Benzol aufgenommen, fil¬
triert, und das Amid mit Hilfe von etwas Petrolather auskristalli¬
siert. Es wurde verwendet fur die Synthese des üreids und der Di-
carbonsäurederivate XXIla und XXIIb, eine kleine Menge wurde für
die Prüfung nochmals umkristallisiert.
Smp. 103-104° (104-105°), Ausbeute: 17 g (80 <fo)
Propan-sulfonamid-(2) (Nr.6)
Bekanntlich diente dieser Korper bis zur Suifonamidstufe als
Prototyp. Für die Erprobung der Amidierungsmethode stellten vir
ihn auf verschiedene Weise her.
i) In eine Lösung von 40 g Sulfochlorid in 1 ltr Aether wurde
unter Rühren und Kühlung mit Eis-Chlorcalcium verflüssigtes Ammon¬
iak im Ueberschuss eingetropft. Es bildete sich sofort ein Nieder¬
schlag von Ammoniumchlorid. Dieser wurde entfernt, der Aether zu¬
erst auf dem Wasserbad, dann am Vakuum abgedampft, wobei ein Oel
zuruckblieb, das beim Kratzen kristallisierte. Es wurde mehrmals
aus Aether-Petrolather umkristallisiert.
Smp. 61°, Ausbeute: 6 g (20 $)
Die Kristalle zeigten folgende Zusammensetzung:
ber- 29,25 $ C 7,37 tf° H 11,39 7° N 25,87 # S
gef; 29,33 $ C 7,21 $ H 11,37 $ N 26,03 # S
ii) Ca 10 g Sulfochlorid wurden mit 100 ccm wassrigem Ammoniak
geschüttelt. Das Oel loste sich sofort unter Erwärmen auf. Die Lö¬
sung wurde auf ca 10-20 ccm eingedampft und zweimal mit 100 ccm
Aether extrahiert. Die Aetherlosung wurde mit Natriumsulfat ge¬
trocknet und eingedampft. Es blieben ca 1,2 g farblose Kristalle
zurück, die mit den obigen identisch waren.
m) 5 g Sulfochlorid wurden mit 20 g Ammoniumcarbonat ver¬
rieben, wobei schwache Erwärmung auftrat, hierauf über Nacht ste¬
hen lassen und noch 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Die Mas¬
se wurde mit 50 ccm Aether extrahiert, die Aetherlosung mit Natrium¬
sulfat getrocknet und eingedampft. Der Ruckstand kristallisierte
auch nach Animpfen nicht.
- 96 -
Butan-su.lfonamid-(2) (Nr.7)
i) Zu einer Lösung von 5 g Sulfochlorid in 100 com Aether
wurde flüssiges Ammoniak zugetropft. Die Reaktion ging viel trä¬
ger vor sich als bei Nr.6. Wir erhielten ca 3 g eines fast farb¬
losen Oeles, das nicht kristallisierte.
ii) 10 g Sulfochlorid wurden mit 100 ccm wässrigem Ammoniak
umgesetzt. Das Oel löste sich nur langsam auf, daneben bildeten
sich etwas teerige Produkte, die sich mit wenig Petroläther ent¬
fernen Hessen. Der Ansatz wurde wie Nr.6 aufgearbeitet. Als Rück¬
stand blieben ca 4 g Oel, die ebenfalls nicht kristallisierten.
Für die Analyse wurde eine Probe im Reichsteinkolben im Hochvaku¬
um bei 80-100° destilliert.
ber: 35,13 # C 8,01 f H 10,19 1« N
gef : 35,17 f C 8,10 <Ä H 10,31 # N
iii) Nachdem wir anhand weiterer verzweigter Sulfonamide mehr
Erfahrungen gesammelt hatten, versuchten wir auf folgende Weise
eine grössere Menge Substanz für die pharmakologische Prüfung zu
gewinnen:
20 g Sulfochlorid wurden in 200 ccm Dioxan gelöst, die Lösungwurde unter Kühlung mit kaltem Wasser mit einem kräftigen Strom
gasförmigen Ammoniaks behandelt. Nach 15 Minuten wurde das Ammo¬
niumchlorid abfiltriert; die Operation wurde wiederholt, bis die
Lösung bei weiterem Einleiten von Ammoniak klar blieb. Nach Ent¬
fernung des Lösungsmittels wog der Rückstand 14 g.
6,05 g des Oels wurden wie folgt aufgearbeitet: Es wurde zwi¬
schen 600 ccm Aether und 30 ccm Wasser verteilt, wobei es sich
vollkommen löste. Die wässrige Phase Hessen wir weitere 5 Schei¬
detrichter mit je 300 ccm Aether passieren. Alle 6 Aetherlösungenwurden mit Wasser nachgewaschen, Indem wir fünfmal je 15 ccm Was¬
ser sämtliche 6 Scheidetrichter passieren Hessen. Die Aetheraus-
züge wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.Als Rückstand blieben 4,51 g Oel, die im Hochvakuum bei 110° de¬
stilliert wurden. Das 2,48 g wiegende Destillat zeigte folgende Zu¬
sammensetzung:
ber: 3 5,13 f C 8,01 % H 10,19 f N
gef: 37,77 fc C 8,04 $ H 5,94 f N
Der etwas zu hohe C-Wert und der viel zu tiefe N-Wert lassen auf
einen wesentlichen Gehalt an Disulfimld schliessen.
iv) 6 g Sulfochlorid wurden mit ca 20 ccm flüssigem Ammoniak
umgesetzt und zum Ureid aufgearbeitet.
Pentan-sulfonamid-(3) (Nr.12)
Wir nehmen die Besprechung dieses Körpers voraus, weil wir an
diesem Beispiel die Umsetzung am eingehendsten studierten.
i) 10 g Sulfochlorid wurden mit 100 ccm wassrigem Ammoniak
geschüttelt. Die Reaktion verlief noch trager, der Anteil der
- 97 -
teerigen Produkte war grosser als vorher. Wir erhielten 4 g öli¬
gen Rückstand, der im Hochvakuum bei 110° zur Analyse destilliert
wurde:
ber: 39,81 # C 8,64 % H 9,23 £ N
gef : 38,00 1« C 8,31 % H 9,18 <f° N
li) Die Umsetzung n-it flussigem Ammoniak in Aether ging nur
noch sehr trage, wir Hessen deshalb diese Methode fallen und
setzten von nun an die Sulfochloride mit gasförmigem Ammoniak in
Dioxan unter Wasserkühlung um. Stärkere Kühlung war wegen des re¬
lativ hohen Schmelzpunktes des Lösungsmittels nicht möglich. Vor¬
her setzten wir noch eine Probe Sulfochlorid in Pyridin um, er¬
hielten aber ein stark gefärbtes Produkt.
5 g Sulfochlorid wurden in 150 ccm Dioxan umgesetzt. Wir er¬
hielten 3,7 g eines öligen Ruckstandes. Eine bei 110° im Hochva¬
kuum destillierte Probe zeigte folgende Zusammensetzung:
ber: 39,81 f» C 8,64 % H 9,23 ^ N
gef; 42,29 # C 7,41 % H 3,44 # N
10 g Sulfochlorid wurden in 200 ccm Dioxan umgesetzt und der
Ruckstand wie folgt aufgearbeitet:
Nach drei Tagen Stehen im Eisschrank war das Oel teilweise
kristallisiert. Die Kristalle wurden abgenutscht, sie wogen ca
0,5 g. Sie schmolzen zwischen 80 und 100°. Sie waren löslich in
Methanol und konnten mit grossem Verlust mit Aether wieder ausge¬
fallt werden. Sie hatten nun aber ein ganz anderes Aussehen, der
Schmelzbereich stieg auf 240-260°. Aus dem öligen Anteil konnten
auf Zusatz von Aether weitere Kristalle gewonnen werden. Sie
schmolzen bei 120-125°, konnten aber nicht umkristallisiert werden.
Da wir am Schluss über keine 100 mg Kristalle verfugten, wandten
wir uns der weiteren Reinigung des Oels zu. Das Oel wurde über
Tonerde und Silicagel in Ansätzen von ca 1 g chromatographiert.
Chromatographie über Tonerde
Einwaage: 0,939 g Oel, 29 g Aluminiumoxyd und ca 50 ccm Benzol;
Elutionsverfahren: je 3 x 100 ccm folgender Losungsmittel:
Fraktionen- Benzol 0,183 g
Chloroform 0,165 g
Methanol 0,196 g
Methanol + 1 $> Eisessig 0,261 g
Total 0,805 g
Fehlbetrag 0,134 g
Verhalten der Fraktionen:
Benzolfraktion- Leicht löslich in allen Losungsmitteln, aus¬
genommen Methanol, hierin nur in der Hitze loslich, fallt beim Ab¬
kühlen kristallin aus, zerfliesst auf dem Filter zu einer Schmiere.
Chloroformfraktion• Oel, löslich in Aceton und Methanol,fallt auf Zusatz von Aether aus, aber nicht kristallin.
Beide Methanolfraktionen- weisse, amorphe Masse, nur in Was¬
ser und Methanol löslich.
- 98 -
Chromatographie über Silicagel
Einwaage: 0,952 g Oel, 35 g Silicagel, notige Menge Benzol;
Elutionsverfahron: je 3 x 100 ccm untenstehender Lösungsmittel:
Fraktionen: Benzol 0,482 g
Chloroform 0,257 g
Methanol 0,184 g
Total 0,923 g
Fehlbetrag 0,031 g
Verhalten der Fraktionen: Analog zum Chromatogramm über Aluminium¬
oxyd. Bemerkenswert ist die verschiedene mengenmässige Verteilungder Fraktionen der beiden Chromatogramme. Beim Chromatogramm über
Aluminiumoxyd überwiegen die Methanolanteile, bei dem über Silica¬
gel der Benzolanteil. Dies lasst sich den unterschiedlichen pola¬ren Eigenschaften der beiden Adsorbent!en zuschreiben.
Verteilung zwischen Wasser und Aether
0,914 g Oel wurden zwischen 10 ccm Aether und 20 ccm Wasser
verteilt. Der Wasserauszug wurde zweimal mit je •; ccm Aether ge¬
waschen, er wog nach dem Eindampfen 0,195 g oder 20 $ der zu ver¬
teilenden Menge. Er kristallisierte teilweise nach dem Animpfen.
Inzwischen setzten wir weitere 30 g Sulfochlorid in 300 ccm
Dioxan um. Wir erhielten 13 g Oel.
2,102 g des neuen Amidierungsproduktes wurden zwischen 40 ccm
Wasser und 10 ccm Aether verteilt, der Wasserauszug mit zweimal
5 ccm Aether gewaschen und beide Anteile eingedampft.
Wasserauszug: 1,129 g
Aetherauszug- 0,829 g
Fehlbetrag- 0,144 g
Beide enthielten Schwefel und Stickstoff und liessen sich im Hoch¬
vakuum bei 100-120° destillieren. Auffallend ist der viel bedeu¬
tendere Wasserauszug des zweiten Ansatzes. Die Amide stammten
wohl aus zwei verschiedenen Amidierungsansatzen, jedoch vom glei¬chen Sulfochloridansatz. Beide Produkte wurden zur Analyse gegeben.
ber- 39,81 $ C 8,64 $ H 9,23 % N
Wasserauszug: gef: 39,50 % C 8,22 # H 8,76 $ N
Aetherauszug: gef 40,49 $ C 8,41 fo H 8,11 % N
Mit der Verteilung zwischen zwei Phasen konnten wir also
keine Trennung verschiedener Substanzen erreichen. Die Zusammen¬
setzung des Wasseranteils kommt der berechneten ziemlich nahe,beim Aetheranteil können wir ebenfalls nur von Verunreinigungensprechen. Inzwischen führten wir eine Verteilung des Amidierungs¬produktes von Pentan-sulfochlorid-(2) durch, wobei wir eine viel
grossere Menge Aether, wie etwa beim Butan-sulfonamid-(2) beschrie¬
ben, verwendeten. Wir stellten dabei fest, dass bei Anwendung von
relativ wenig Wasser (Wasser-Aether = 1 10-20) alle nicht destil¬
lierbaren Stoffe ins Wasser gehen, wahrend der Aetherauszug gutdestillierbar bleibt. Wir waren zunächst der Ansicht, hierin die.
beste Reinigungsmethode gefunden zu haben, die Analysenresultate
- 99 -
waren aber schlechter als das obige, wie aus der Beschreibung des
Butan-sulfonamids-(2) und dem folgenden Absatz ersichtlich ist.
10 g Amidierungsprodukt wurden in zwei Ansätzen zu 5 g wie
das Butan-sulfonamid-(2) (Seite 96) in 6 Scheidetrichtern zwischen
Wasser und Aether verteilt. Die Lbsungsmittelmengen wurden wie
folgt festgelegt:
1. Scheidetrichter:
2.-6. Scheidetrichter:
1. Portion Wasser
2.-6. Portion Wasser
100 ccm Aether pro g Substanz
50 ccm Aether pro g Substanz
10 ccm pro g Substanz
5 ccm pro g Substanz
Jede Wassermenge passierte alle 6 Scheidetrichter. Die Wasseraus¬
zuge wurden verworfen, der 5,5 g betragende Aetherruckstand wurde
im Hochvakuum bei 110-120° destilliert. Das Destillat wog 2,97 gund war wie folgt zusammengesetzt:
ber: 39,81 # C 8,64 # H 9,25 # N
gef: 42,10 <fo C 8,36 <fo H 6,28 f N
Das Ergebnis lasst wiederum auf einen erheblichen Gehalt an Di¬
sulfimid schliessen. Wir konnten das Produkt zum Ureid aufarbei¬
ten und erhielten auf diese Weise wenigstens ein kristallines De¬
rivat dieses Sulfonamids.
Pentan-sulfonamid-(2) (Nr.8)
5 g Sulfochlorid wurden in 70 ccm Dioxan umgesetzt. Wir er¬
hielten 2,8 g Amidierungsprodukt. Bei dieser Gelegenheit studier¬
ten wir zum ersten Male die Verteilung zwischen wenig Wasser und
viel Aether mit einer Batterie von 6 Scheidetrichtern wie folgt:
Einwaage :
1.
1,9 g Substanz
Scheidetrichter :
2.-6. Scheidetrichter:
100 ccm Aether pro g Substanz,d.h. 200 ccm
50 ccm Aether pro g Substanz,d.h. 100 ccm
1. Portion Wasser:
2.-6. Portion Wasser:
Ausbeuten: Wasserauszug:Aetherauszug:
Der Aetherauszug wurde de
sich bei der Destillation
ber: 39,81
gef: 43,70
Das Ergebnis kommt dem Di
sen unerfreulichen Erfahr
die Arbeit über diese Kor
ten wir 10 g Sulfochlorid
hielten 8,5 g Amidierunes
fung abzweigten. Den Rest
10 ccm pro g Substanz, d.h. 20 ccm
5 ccm pro g Substanz, d.h. 10 ccm
0,8296 g
0,9080 g
stilliert, der Wasserauszug zersetzte
Ersterer war wie folgt zusammengesetzt:
<f° C 8,64 f H 9,25 f N
•fo C 8,6 5 f H 4,06 /» N
sulfimid naher als dem Amid. Nach all die-
ungen mit den Sulfonamiden brachen wir
per fur einige Zeit ab. Viel spater setz-
în 20 ccm flussigem Ammoniak um und er-
produkt, von dem wir 2,5g fur die Prü-
setzten wir zum Ureid um.
- 100 -
0ctan-sulfonamid-(2) (Nr.Il)
20 g Sulfochlorid wurden in ca 50 ccm flüssigem Ammoniak um¬
gesetzt. Wir erhielten 12 g öliges Produkt, das nicht kristalli¬
sierte. Der destillierte Tropfen hatte folgende Zusammensetzung:
ber: 49,72 <fo C 9,91 f> H
gef: 46,55 % C 9,55 <f> H
2-3 g wurden für die Prüfung abgez eigt. Die sichere Existenz des
Amids wurde durch die Synthese des Ureids bewiesen.
üebrige Alkan-sulfonamide
Wir setzten von jedem Sulfochlorid ca 5 g mit Ammoniakgas in
70 ccm Dioxan um, und arbeiteten die meisten dieser Produkte zur
Analyse auf. Keines hatte die richtige Zusammensetzung. Mit Aus¬
nahme der Nrn. 9, 14, 15 und 17 gelang es uns, die Ureide herzu¬
stellen, nachdem der Rest eines jeden Sulfochlorids mit flüssigem
Ammoniak umgesetzt worden war. Die beiden Amidierungsprodukte wur¬
den vereinigt und mit Urethan umgesetzt.
d) Herstellung der Alkan-sulfonureide (x)
Vorversuche für eine brauchbare Synthese mit dem Ureid der
Aethan-sulfosäure als Beispiel
aa) Aus Aethan-sulfonamid und Kaliumcyanat
Modellversuch: 10,5 g Kaliumcyanat in 30 ccm Wasser wurden
mit einer gesättigten alkoholischen Losung von 19 g p-Toluolsul-
fonamid über Nacht am Ruckfluss gekocht. Der Alkohol wurde am Va¬
kuum entfernt, die Losung filtriert und mit 200 ccm Wasser ver¬
dünnt. Nach Ansäuern mit Eisessig fiel das Ureid sofort kristallin
aus. Es wurde aus heissem Wasser umkristallisiert.
Smp. 185-187° (Lit. 187-189°), Ausbeute: 9 g (37 %)
Hauptversuch: 6,5g Aethan-sulfonamid und 7,3 g Kaliumcyanatwurden in 50 ccm Wasser-Alkohol 1:1 über Nacht am Ruckfluss ge¬
kocht. Beim Ansäuern mit Eisessig fiel aber kein Produkt aus. Wir
dampften sorgfältig alles Lösungsmittel ab, entfernten das Wasser
so gut als möglich durch mehrmaliges Eindampfen mit Benzol, wobei
der ölige Ruckstand teilweise kristallisierte. Er wurde mit Metha¬
nol und etwas Aceton aufgenommen, wobei wir 1,8 g Kristalle iso¬
lieren konnten. Sie waren N- und S-haltig und schmolzen grössten¬
teils bei 125°. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol
- 101 -
stieg der Smp. auf 270°, die N- und S-ReaktIonen waren verschwun¬
den, dafür waren die Nachweise auf Kalium und Essigsaure eindeutig.Die Kristalle bestanden also aus Kaliumacetat, das gesuchte Ureid
musste sich in der Mutterlauge befinden. Wir behandelten sie mit
absolutem Alkohol, bis die Kristallisation aufhorte, im ganzen
viermal. Alle Kristalle schmolzen nach Umkristallisieren aus abso¬
lutem Alkohol bei 270-290° (Lit. Smp. 292°).
Am Schluss blieben 4,1 g braunes Oel, das wir durch Chromato¬
graphie über Aluminiumoxyd zu reinigen versuchten. Wir erhielten
zwei Fraktionen aus Aceton und Methanol, die stark braun gefärbtwaren und nicht kristallisierten. Bei der Sublimation im Hochvaku¬
um zersetzten sich die Produkte vollständig.
bb) Aus Aethan-sulfochlorid und O-Aethyl-isoharnstoff-hydrochlorid
Herstellung von O-Aethyl-isoharnstoff-hydrochlorid (XIV):26 g Cyanamid (aus Kalkstickstoff) und 61 g Cyanamid-dihydrochlo-rid wurden mit 120 g absolutem Alkohol (mit Magnesium und Jod be¬
handelt, 130) in gut verschlossenem Kolben leicht erwärmt, wobei
die Reaktion sofort einsetzte. Anfänglich wurde mit fliessenden
Wasser gekühlt, als die Reaktion nicht mehr so heftig war, wurde
der Kolben wahrend 4 Stunden auf 60-65° erwärmt. Der Alkohol wurde
teilweise abgedampft, der Ruckstand mit 150 ccm absolutem Aether
übergössen und an die Kalte gestellt. Nach einigen Stunden war der
Kolbeninhalt kristallisiert.
Smp. 115-116° (Zersetzung) (Lit. 123-124°, 127), Ausbeute: 69 g (68$)
Modellversuch: 1 g O-Aethyl-isoharnstoff-hydrochlorid und
1,4 g Benzol-sulfochlorid wurden unter Eiskühlung mit 3 ccm Wasser
geschüttelt, hierauf wurde der Kolbeninhalt in drei Portionen mit
einer Lauge von 0,7 g Natriumhydroxyd in 5 ccm Wasser versetzt.Nach Zusatz einer jeden Portion wurde gewartet, bis die alkalischeReaktion verschwunden war. Der Kolben wurde gelegentlich geschüt¬telt. Nach Zusatz des letzten Drittels blieb der Ansatz alkalisch.Kurz vor dem Zusatz der letzten Portion Lauge begann das Oel zu
kristallisieren. Beim Stehen im Kühlschrank kristallisierte es
vollständig durch. Das Produkt wurde aus wassrigem Alkohol umkri¬
stallisiert, Smp. 101,5° (Lit. 101O, 128). Dieses (0-Aethyl)-benzol-sulfonyl-isoureid wurde der Analyse zugestellt.
ber: 47,37 # C 5,30 f H 12,28 <fc N
gef : 47,09 <f, C 5,67 <fo H 12,04 <f, N
Die Kristalle, ca 1 g, wurden mit 5 ccm konzentrierter Salz-
saure 5 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Beim Abkühlen fiel das
Ureid aus. Es wurde aus Alkohol umkristallisiert. Smp. 165-166°
(Lit. 169°, 128)
Hauptversuch: 10 g O-Aethyl-isoharnstoff-hydrochlorid, 10 g
Aethan-sulfochlorid und 30 ccm Wasser wurden unter Kühlung wie
oben in 3 Portionen mit einer Lauge von 6,4 g Natriumhydroxyd in
30 ccm Wasser versetzt. Das Oel kristallisierte auch bei längeremStehen nicht. Nach 2 Tagen wurde die Hälfte des Ansatzes neutrali¬
siert, sorgfaltig eingedampft und mit absolutem Alkohol extrahiert.
- 102 -
Der Extrakt kristallisierte ebenfalls nicht. Er wurde mit ca
20 ccm konzentrierter Salzsäure 5 Minuten auf dem Wasserbad er¬
wärmt. Beim Abkühlen blieb die Lösung klar. Sie wurde mit Natrium-
carbonat neutralisiert, eingedampft und mit absolutem Alkohol ex¬
trahiert. Der Extrakt blieb ölig.
cc) Aus Aethan-sulfonamid und Carbamylchlorid
Aethan-sulfonamid-Natrium und Carbamylchlorid in Benzol:
10,9 g Sulfonamid wurden in 100 ccm 1 n-methanolischer Natronlauge
gelöst und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde einige
Tage im Exslkkator aufbewahrt und als solcher weiterverwendet.
13,1 g feingepulverte Natriumverbindung und 60 ccm einer ben¬
zolischen Lösung von Carbamylchlorid mit einem Gehalt von 0,165 g/ccm = 9,9 g Carbamylchlorid (25 i« Ueberschuss) wurden in weiteren
140 ccm absolutem Benzol über Nacht auf 60-70° erwärmt. Der feste
Anteil vergrösserte sich dabei stark.
Das Festprodukt wurde abfiltriert, das Benzol gesondert auf¬
gearbeitet. Der feste Rückstand wurde zweimal mit 150 ccm absolu¬
tem Alkohol extrahiert. Die Extraktion ergab 10,4 g eines öligen
Produktes, das mit etwas Festprodukt verunreinigt war. Wir lösten
es in Aceton, wobei die Verunreinigung ungelöst zurückblieb. Sie
war schwefelfrei. Eine Probe des Oels erwies sich nach einer Sub¬
limation im Hochvakuum als mit Aethan-sulfonamid identisch. Der al¬
koholunlösliche Rückstand sublimierte teilweise im Hochvakuum bei
140°. Da er auf Schwefel schwach positiv reagierte, führten wir
ihn der Analyse zu. Er zeigte die Zusammensetzung von Zersetzungs¬produkten von Carbamylchlorid der Formel (CONH)x.
ber: 27,92 $ C 2,31 % H 32,56 % N
gef: 21,52 % C 5,28 % H 31,6 5 % N
Der EindampfrUckstand des Benzols erwies sich als Aethan-sulfonamid.
Sulfonamid und Carbamylchlorid in Pyridin: Zu einer Lösung von
10,5 g Aethansulfonamid in 70 ccm absolutem Pyridin wurde eine sol¬
che von 11 g Carbamylchlorid in 60 ccm Benzol während 2 Stunden un¬
ter Feuchtigkeitsausschluss und häufigem Umschütteln zugetropft.Es trat dabei sofort schwache Erwärmung und Nebelbildung auf. Nach¬
her wurde das Ganze noch 2 Stunden auf 90° erwärmt. Beim Abkühlen
zerfiel der Ansatz in zwei Schichten. Die obere bestand aus Lösungs¬mittel und unbedeutenden Mengen Festprodukt; die untere kristalli¬
sierte nach kurzem Stehen. Die Kristalle enthielten S und N und wa¬
ren extrem hygroskopisch. Eine Probe wurde bei 120-130° im Hochva¬
kuum sublimiert, die hygroskopischen Eigenschaften blieben dabei
voll erhalten. Das Sublimat reagierte zudem auch auf Halogen posi¬tiv, sodass wir vermuteten, ein Gemisch von Pyridin-hydrochloridund Aethan-sulfonamid in der Hand zu haben. Es wurde in Wasser ge¬
löst, die Lösung reagierte stark sauer, sie wurde mit Natriumcar-
bonat neutralisiert, dabei trat ein intensiver Geruch nach Pyridin
auf; der EindampfrUckstand wurde sublimiert. Das Sublimat war mit
Aethan-sulfonamid identisch.
- 103 -
dd) Versuche mit Suifonyl-isocyanaten (XII)
p-Toluolsulfochlorid und Silbercyanat in Nitrobenzol (119):
In einem Dreihalskolben, versehen mit RUhrer, RUckflusskühler und
Thermometer wurde eine Lösung von 9,5 g p-Toluolsulfochlorid in
50 ccm frisch destilliertem Nitrobenzol auf 160° erhitzt. Nun wur¬
den unter Rühren spatelweise 8 g Silbercyanat innerhalb 10 Minuten
zugegeben. Bei jeder Portion reagierte der Kolbeninhalt durch Ne¬
belbildung und schwaches Aufschäumen. Der Ansatz wurde noch 2 Stun¬
den auf 200° erhitzt und dann vom Silberchlorid abfiltriert. Nun
leiteten wir während 90 Minuten einen langsamen Strom von Ammoniak¬
gas bei Zimmertemperatur ein, das wir vorher durch je zwei Trocken-
türme mit Aetznatron und Blaugel leiteten. Das Nitrobenzol wurde
dann mit Wasserdampf entfernt und die wässrige Läsung mit Kohle ent¬
färbt. Beim Eindampfen kristallisierte ein weisses Produkt aus, das
anhand des Mischschmelzpunktes von 137° als reines p-Toluolsulfon-amid identifiziert wurde.
Benzolsulfochlorid und Silbercyanat ohne Lösungsmittel (118):50 g Benzolsulfochlorid und 58 g Silbercyanat wurden unter kräfti¬
gem Schütteln auf 130° erwärmt, alsdann setzte unter Aufschäumen
und Temperatursteigerung auf 230° eine heftige Reaktion ein. Die
anfangs flüssige Masse wurde zähe. Nach dem Abkühlen kratzten wir
den Inhalt so gut wie möglich heraus und zerkleinerten ihn unter
absolutem Aether. Wir führten diese Extraktion dreimal mit frischem
Aether durch. Nach Entfernung des Aethers blieb ein weisser, teil¬
weise kristalliner Niederschlag, von dem wir die Hälfte der Destil¬
lation am Wasserstrahlvakuum unterwarfen. Das Produkt zersetzte
sich bei 170°/l5 mm, ehe wir einen Tropfen in der Vorlage auffangenkonnten (Lit. Sdp. 139°/l4 mm). Den Rest des Rückstandes lösten wir
erneut in absolutem Aether und leiteten während ca 1 Stunde Ammoniak¬
gas ein. Dabei bildete sich ein weisser, schmieriger Niederschlag,
der, auf Ton abgepresst, bei 122° schmolz. Wahrscheinlich lag ein
Gemisch von Sulfonamid und -ureid vor (Smp. Amid 156°, üreid 164°),da der Schmelzpunkt beim Umkristallisieren nur unwesentlich stieg.
ee) Aus Aethan-sulfonamld und Urethan
2,7 g Sulfonamid (0,025 Mol) wurden in 25 com 1 n-methanoli-
scher Kalilauge gelöst, 2,6 g Urethan (30 fo Ueberschuss) zugesetzt,
das Ganze am Vakuum eingedampft und in einem kleinen Destillations¬
kolben 5 Stunden auf 120° erwärmt. Der anfangs flüssige Inhalt wur¬
de unter Entwicklung von Aethylalkohol (positive Iodoformprobe des
Inhaltes der Vorlage) allmählich fest. Er wurde in einer Reibscha¬
le mit absolutem Alkohol verrieben, wobei eine beträchtliche Menge
weisser Kristalle unlöslich zurückblieb. Sie schmolzen bei 188°,
reagierten positiv auf C, N, S und K. Wir vermuteten, die Kalium¬
verbindung des Ureids gefunden zu haben, und versuchten, das freie
- 104 -
üreid zu gewinnen. Die Kristalle wurden in ca 80-proz. wässngem
Alkohol gelöst und tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure ver¬
setzt. Sofort fiel reichlich Kaliumchlorid aus. Das eingedampfte
Filtrat wurde in Aceton aufgenommen, von Unlöslichem abfiltriert
und wieder eingedampft. Der ölige Huckstand kristallisierte nach
kurzem Stehen vollständig durch, schmolz bei 124° und reagierte
mit Ausnahme von K auf die erwähnten Elemente positiv. Nach drei¬
maligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther blieb der Smp.
konstant. Zur Analyse wurde eine Probe im Hochvakuum bei 110° sub-
llmiert.
Smp. 132-133°, Ausbeute: 0,5 g (13 #)
ber: 23,69 f C 5,28 f, H 18,47 % N
gef: 23,79 # C 5,41 % H 18,33 <f> N
Synthese der Preide nach der Urethan-Methode
Alle Sulfonureide wurden nach der obenstehenden Vorschrift
hergestellt. Urethan wurde in einem Ueberschuss von 30-40 $ ver¬
wendet. Die Reaktionen wurden in einem Rundkolben im Oelbad bei
110-130° durchgeführt. Die Ausbeuten an rohem Kaliumsalz lagen um
50 ^ der Theorie, die an freiem Ureid bei 10-20 i« nach mehrmali¬
gem Umkristallisieren. In zwei Fällen, bei den Synthesen Nrn. 9
und 14, wurde versucht, wegen Mangel an Ausgangsmaterial die Syn¬
these mit dem Kaliumsalz abzuschliessen, die Analysen zeigten aber,
dass die Produkte mit schwer entfernbarem anorganischem Material
verunreinigt waren, sodass wir genötigt waren, alle Synthesen bis
zum Ureid durchzufuhren. Die Produkte bis und mit 5 C-Atomen in
der Paraffinkette wurden aus Aceton-Petroläther, ev. etwas Aether
umkristallisiert, die mit 6 C aus Wasser, höhere aus Alkohol-Was¬
ser, Benzyl-sulfonylharnstoff aus Alkohol. Mit Ausnahme des letzt¬
genannten Hessen sich alle im Hochvakuum bei 100-120° sublimie-
ren. Zur Analyse wurde meistens eine Probe sublimiert. Verbindun¬
gen mit bis zu 5 C-Atomen sind unbeschrankt in heissem und kaltem
Wasser löslich, solche mit 6 C nur in heissem, höhere besitzen
auch in der Hitze nur noch eine beschrankte, mit Verlängerung der
Kette rasch abnehmende Wasserlosliehkeit. Die Schmelzpunkte sind
auch nach wiederholtem Umkristallisieren nicht sehr scharf, einige
- 105 -
Grade zuvor tritt starkes Schwitzen der Substanz ein. Verzweigung
am x-C beeinträchtigt die Kristallisationsftthigkeit, immerhin wa¬
ren wir in der Lage, von verschiedenen aC-verzwelgten Alkan-sulfo-
säuren mit dem Ureld eines der ersten kristallisierten N-Derivate
herzustellen; es besteht die Möglichkeit, mit den Ureiden eine
Reihe charakterisierender Derivate der Alkan-sulfosäuren mit ver¬
zweigtem oC-C aufzubauen.
Darstellung der einzelnen Verbindungen
Ureid der Aethan-sulfosäure (Nr.l) (Methyl-methan-sulfonureld)
Ansatz: 10,9 g Sulfonamid (0,1 Mol)
100 com 1 n-methanolische Kalilauge
12 g Urethan
Smp. 130-132°, Ausbeute: 2,9 g (13 #)
Ureid der Propan-sulfosäure-(l) (Nr.2) (Aethyl-methan-sulfonureld)
Ansatz: 10,25 g Sulfonamid (0,0833 Mol)
83,5 ccm 1 n-methanolische Kalilauge
10 g Urethan
Smp. 132-134°, Ausbeute: 2,1 g (16 f)
Analyse: ber: 28,92 # C 6,07 $ H
gef : 29,33 /o C 5,95 f H
Ureid der Butap-sulfosSure-(1) (Nr.3) (Propyl-methan-sulfonureid)
Ansatz: 9,6 g Sulfonamid (0,07 Mol)
70 ccm 1 n-methanolische Kalilauge
9 g Urethan
Smp. 128-130°, Ausbeute: 2,8 g (22 %)
Analyse: ber: 33,33 $ C 6,71 % H 15,55 f N
gef: 33,31 # C 6,71 % H 15,62 <É N
- 106 -
üreld der Pentap-sulfostture-(l) (Nr.4) (Butyl-methan-sulfonureld)
Ansatz; 12,1 g Sulfonamid (0,08 Mol)
80 cca 1 n-aethanollsche Kalilauge
9,5 g Urethan
Smp. 141-143°, Ausbeute: 2,7 g (18 %)
Analyse: ber: 37,10 # C 7,27 f> H
gef: 37,05 <f> C 7,27 % H
üreld der Phenyl-methan-sulfosaure (Nr.5) (Benzylsulfonylharnstoff)
Ansatz: 8,55 g Sulfonamid (0,05 Mol)
50 com 1 n-aethanollsche Kalilauge
6 g Urethan
Smp. 169,5-171°, Ausbeute: 2,7 g (26 %)
Analyse: ber: 44,86 $ C 4,70 % H
gef: 44,89 % C 4,77 % H
üreid der Propan-sulfostture-(2) (Nr.6) (Dimethyl-methan-sulfonureid)
Ansatz: 4,1 g Sulfonamid (0,033 Mol)
33,5 ccm 1 n-methanolische Kalilauge
4,5 g Urethan
Smp. 125-127°, Ausbeute: 1,45 g (26 %)
Analyse: ber: 28,92 $, C 6,07 je H 16,85 1« N
gef: 29,14 % C 5,94 $ H 16,68 $ N
Ureid der Butan-sulfosäure-(2)(Nr.7)(Methyl-äthyl-methan-sulfonureld)
Ansatz: 4,2 g Sulfonamid (0,03 Mol)
30 ccm 1 n-methanolische Kalilauge
4,5g Urethan
Smp. 69-72°, schwer kristallisierbar,
Ausbeute: 1,1 g (22 #)
Analyse: ber: 33,33 $ C 6,71 % H
gef: 33,60 <f> C 6,71 $ H
- 107 -
üreld der Pentan-sulfosäure-(2) (Nr.8)(Methyl-propyl-methan-sulfonureid)
Ansatz: 6 g Sulfonamid (0,04 Mol)
40 com 1 n-methanolIsche Kalilauge
5 g ürethan
Smp. 107-109°, Ausbeute: 2,17 g (28 %)
Analyse: ber: 37,10 % C 7,27 % H
gef: 36,95 fi C 7,15 % H
Ureid der Heptan-sulfosäure-(2) (Nr.lO)(Methyl-amyl-methan-sulfonureid)
Ansatz: 11 g Sulfonamid (0,061 Mol)
61 com 1 n-methanolische Kalilauge
7 g Urethan
Smp. 105-107°, Ausbeute: 1,78 g (13,5 #)
Analyse: ber: 43,23 % C 8,16 % H
gef: 43,42 % C 8,05 # H
Dreid der 0etan-sulfosäure-(2) (Nr.ll)(Methyl-hexyl-methan-sulfonureid)
Ansatz: 8 g Sulfonamid (0,041 Mol)
41 com 1 n-methanolische Kalilauge
5 g Urethan
Smp. 107-110°, Ausbeute: 1,78 g (18 <f>)
Analyse: ber: 45,75 jS C 8,53 # H
gef: 45,74 <?<, C 8,17 ji H
üreid der Pentan-sulfosäure-(3) (Nr.12)Tniäthyl-methan-sulfonureid)
Ansatz: ca 2 g Sulfonamid
15 com 1 n-methanolische Kalilauge
1,5 g Urethan
Smp. 123-127°, Ausbeute: ca 0,2 g
Analyse: ber: 37,10 % C 7,27 Jt, H
gef: 37,11 f C 7,32 $ II
- 108 -
Preid der Hexan-sulfosäure-(3) (Nr.13)(Aethyl-propyl-aethan-sulfonureld)
Ansatz: 8 g Sulfonamid (0,048 Mol)
48 com 1 n-methanolfsehe Kalilauge
6 g Drethan
Sap. 94-95°, Ausbeute: 1,07 g (10,7 #)
Analyse: ber: 40,37 # C 7,75 # H
gef : 40,62 $ C 7,61 JE H
Preld der Heptan-sulfosaure-(4) (Nr. 16)(Dlpropyl-methan-sulfonureld)
Ansatz: 6,6 g Sulfonamid (0,037 Mol)
37 com 1 n-methanolische Kalilauge
5 g Urethan
Smp. 81-82°, Ausbeute: 0,4 g (5 %)
Analyse: ber: 43,23 # C 8,16 fi H
gef: 43,26 & C 8,16 # H
e) Versuche zur Synthese von 1-Phenyl-athan-sulfonamid-l (Nr.18)
Plperidid der Benzylsulfoaaure (XXIV): Eine Lösung von 12 g
(0,066 Mol) Benzylsulfochlorld in 100 com Benzol wurde unter Rüh¬
ren und Kühlen zu einer Lösung von 15 g Piperidin (2 x 0,066 Mol +
20 i« Ueberschuss) in 150 cem Benzol zugetropft. Hierauf wurde 15
Minuten weitergerührt. Das Piperidln-hydrochlorid wurde abfil¬
triert, einmal mit 150 com Benzol extrahiert, und aus den verei¬
nigten Benzollösungen wurde durch Kratzen und Eindampfen das Pro¬
dukt gewonnen. Es wurde einmal aus Benzol umkristallisiert.
Sap. 135-136° (Lit. 134-136°, 79), Ausbeute: 11 g (70 f)
Plperidid der 1-Phenyl-athan-sulfosäure-(l) (XXV): In einem
Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Ruckflusskühler wur¬
den unter Ruhren 4,8 g Piperidid (XXIV) und 0,9 g (20 $ ueber¬
schuss) feingepulvertes Natriumamld in 50 cem absolutem Toluol
auf 80° erwärmt, wobei sich kraftig Ammoniak zu entwickeln begann.
- 109 -
Als die Gasentwicklung nachgelassen hatte, wurde eine Stunde wei-
tergerührt, dann auf etwa 40° abgekühlt und 2,5 g Methyliodid in
wenig Toluol innerhalb weniger Minuten zugetropft. Es bildete
sich sofort ein Niederschlag von Natriumiodid. Das Ganze wurde
noch 70 Minuten am RUckfluss gekocht, wieder auf etwa 40° abge¬
kühlt und erneut mit 2,5g Methyliodid versetzt, dann nochmals
70 Minuten am RUckfluss gekocht. Der abgekühlte Ansatz wurde mit
wenig Wasser gewaschen und eingedampft. Dabei blieb ein Oel zu¬
rück, das beim Stehen teilweise kristallisierte. Eine Probe wurde
zur Analyse im Hochvakuum sublimiert. Smp. 47-51°
ber: 61,64 f C 7,56 <f> H 5,53 JE N
gef: 61,70 f° C 7,59 % H 5,56 jS N
0,45 g des Produktes wurden über 15 g Aluminiumoxyd chromatogra-
phiert, wobei aus Petroläther und Benzol identische Fraktionen er¬
halten wurden, sodass das Produkt als einheitlich betrachtet wer¬
den konnte. Der Rest wurde aus Petroläther umkristallisiert.
Smp. 42-45°, Ausbeute: 1 g
Ein zweiter Ansatz wurde in 50 ccm absolutem Dioxan durchge¬
führt. Beim Eindampfen und bei der Behandlung des Rückstandes mit
Benzol wurden ca 3 g Ausgangsprodukt und 1 g dunkelgefärbtes Oel
wiedergewonnen, das nicht näher identifiziert werden konnte.
Ein dritter Ansatz wurde mit der halben Menge Ausgangsprodukt
mit ca 30 ccm Anisol (über Natriumhydrid zum Sieden erhitzt und
destilliert) ausgeführt. Beim Abdampfen des Anisols blieben ca 2 g
Oel zurück, aus denen sich eine kleine Menge des gesuchten Produk¬
tes durch Umkristallisieren aus Petroläther isolieren Hess.
Smp. 40-43°
Benzylsulfonyl-phtalimid (XXIIa): 35 g (0,2 Mol) Benzylsul-
fonamid und 50 g (20 f° Ueberschuss) symmetrisches Phtalylchlorid
wurden im offenen Kolben im Oelbad auf 150° erhitzt, bis die
Chlorwasserstoff-Entwicklung nachliess (ca 30 Minuten). Beim Ab¬
kühlen erstarrte der dunkelgefärbte Kolbeninhalt zu einer harten
Masse. Sie wurde mit Methanol verrieben und abgenutscht. Das Fil¬
trat wurde verworfen, der Rückstand mit Hilfe von Kohle aus Dioxan
- 110 -
umkristallisiert. Eine Probe wurde zur Analyse sublimiert.
Smp. 206-208°, Ausbeute: 19 g (30 %)
ber: 59,80 % C 3,6 5 f H
gef: 59,85 % C 3,70 fo H
Methylierungsversuche von Benzylsulfonyl-phtalimid
1. Toluol: In einem Dreihalskolben mit Rührwerk, Tropftrich¬ter und Rückflusskühler wurden 3 g Sulfonyl-phtalimid und 0,5 g
feingepulvertes Natriumamid in 30 ccm Toluol aufgeschlämmt, unter
Rühren auf 80° erwärmt, ohne dass das Produkt sich merklich löste.Auch bei Rückflusstemperatur war die Ammoniakentwicklung nur
schwach. In gleicher Weise wie beim Piperidid wurden zweimal 1,3 g
Methyliodld zugetropft. Am Ende der Reaktion wurde von Unlöslichem
abfiltriert und das Toluol abgedampft, wobei im Vergleich zum ab¬
filtrierten Produkt nur wenig zurückblieb. Von beiden wurde eine
Probe aus Dioxan umkristallisiert, wobei viel Ausgangsprodukt wie¬
dergewonnen wurde. 0,75 g wurden mit 20 ccm 1:1 4 n-wässrig-alko-holischer Schwefelsäure über Nacht am Rückfluss verseift. Nach
Entfernung des Alkohols am Vakuum wurde der Verseifungsansatz mit
Natriumcarbonat neutralisiert und dreimal mit je 100 ccm Aether
extrahiert. Beim Eindampfen der vereinigten und getrockneten Aus¬
züge blieben 0,197 g eines fast farblosen Produktes vom Smp. 99-
102° zurück, das durch Mischschmelzpunkt als Benzylsulfonamid iden¬
tifiziert wurde. Weitere 0,75 g wurden mit 20 ccm 1:1 2 n-wässrig-alkoholisoher Kalilauge verseift. Auch aus dieser alkalischen Ver¬
seifung wurde nur Benzylsulfonamid isoliert.
2. Anisol: Der obige Versuch wurde mit Anisol als Lösungsmit¬tel wiederholt. Vor dem Aufarbeiten wurde das Anisol am Vakuum so
weit als möglich entfernt. Eine Probe des Rückstandes wurde aus
Dioxan umkristallisiert und als Ausgangsmaterial identifiziert.Weitere 0,75 g wurden sauer verseift, wobei wiederum nur Benzyl-sulfonamid gefunden wurde.
Bei einem weiteren Versuch wurden statt zweimal 1,3 g Methyl¬lodid zweimal 0,8 g Dimethylsulfat verwendet, ohne dass das ge¬suchte Produkt erhalten wurde. In einem letzten Versuch wurden 1 g
Sulfonyl-phtalimid, 0,2 g feingepulvertes Natriumamid und 1 g Me-
thyliodid in einigen ccm Anisol im Bombenrohr ca 20 Stunden auf150° erhitzt. Auch hier trat die gewünschte Umsetzung nicht ein.
Benzylsulfonyl-succinimid (XXIIb): 15 g (0,125 Mol) Bernstein¬
säure wurden mit 50 g Thionylchlorid am Rückfluss gekocht, bis die
Gasentwicklung nachliess und fast alles in Lösung gegangen war.
Das überschüssige Thionylchlorid wurde am Vakuum entfernt, und der
Rückstand mit 17 g Benzylsulfonamid (0,1 Mol) auf 150° erhitzt, bis
die Chlorwasserstoffentwicklung abklang (ca 20 Minuten). Beim Ab¬
kühlen wurde die dunkle Schmelze fest. Das Produkt wurde ebenfalls
aus Dioxan umkristallisiert. Eine Probe wurde zur Analyse im Hoch¬
vakuum sublimiert. Smp. 191-193°, Ausbeute: 5 g (20 fc)
- Ill -
ber: 52,24 f C 4,26 # H
gef: 52,18 # C 4,38 je H
Methyllerungsversuche: Mit Ausnahme des Versuches mit Dime-
thylsulfat wurden samtliche Versuche wie beim Sulfonyl-phtalimid,
allerdings nur mit den halben molaren Ansätzen, durchgeführt. Als
einzige identifizierbare Verbindungen wurden das Ausgangsmaterial,
bzw. das Verseifungsprodukt Benzylsulfonamid isoliert.
- 112 -
D. ZUSAMMENFASSUNG
1. Es wird eine Uebersicht über die therapeutisch verwendeten De¬
pressive säureamidartiger Struktur gegeben,
2. Es werden die Zusammenhänge zwischen Konstitution und Wirkung
der Acetamide und Acetureide diskutiert.
3. Die Literatur über Chemie und Pharmakologie der aliphatischen
Sulfonamide und Sulfonureide wird besprochen. Sämtliche bekann¬
ten Verbindungen dieser Art sind zusammengefasst und diskutiert.
4. Es wird eine Uebersicht über die therapeutisch verwendeten aro¬
matischen Sulfonamide und -ureide gegeben.
5. Die verschiedenen in der Literatur beschriebenen Synthesen von
Sulfonamiden und Sulfonureiden werden miteinander verglichen.
6. Es wird die Synthese einer grösseren Zahl, bisher nicht in der
Literatur aufgeführter Ureide aliphatischer Sulfosäuren beschrie¬
ben. Die neuen Verbindungen sind:
Ureid der Aethan-sulfosäure
Ureid der Propan-sulfosäure-(l)Ureid der Butan-sulfosäure-(l)Ureid der Pentan-sulfosäure-(l)Ureid der Phenyl-methan-sulfosäure
Ureid der Propan-sulfosäure-(2)Ureid der Butan-sulfosäure-(2)Ureid der Pentan-sulfosäure-(2)Ureid der Heptan-sulfosäure-(2)Ureid der Octan-sulfosäure-(2)Ureid der Pentan-sulfosäure-(3)Ureid der Hexan-sulfosäure-(3)Ureid der Heptan-sulfosäure-(4)
Im Verlaufe der Synthesen der Ureide wurden folgende Zwischen¬
produkte erstmals dargestellt:
Hexan-sulfochlorid-(3)Butan-sulfonamid-(2)Pentan-sulfonamid-(3)Piperidid der l-Phenyl-äthan-sulfosäure-(l)N-Phtalimid der Phenyl-methan-sulfosäureN-Succinimid der Phenyl-methan-sulfosäure
Smp. 130-132°Smp. 132-134°
Smp. 128-130°
Smp. 141-143°
Smp. 169-171°
Smp. 125-127°
Smp. 69- 72°
Smp. 107-109°
Smp. 105-107°
Smp. 107-110°
Smp. 123-127°
Smp, 94- 95°
Smp. 81- 82°
Sdp. 82-84°/0,3Oel
Oel
Smp. 42- 45°
Smp. 206-208°
Smp. 191-193°
- 113 -
E. LITERATUR
(1) Büchl und Prost, Helv. 35, 1527 (1952)
(2) Klosa, Arch. Pharm. 1952, 449
(3) Hoffmann-La Roche, A.P. 2,560,522; réf. C. 1953, 2488
(4) Fischer und Staub, Helv. physlol Acta 3_, 135 (1941)
(5) Kresbach und Knorr, Klin.Med._,
346 (1952)
(6) Boller, Schv.Med.Wschr. 73, 699 (1943)
(7) Buchi und Enezian, Helv. 35_, 75 (1951)
(8) Dox, Am.Soc. 4J5, 253 (1923); Ibid. 4£, 2843 (1924)
(9) Boedeoker, Arch, exptl Pathol.Pharm. 139, 355-357 (1929)
(10) Shonle, Am.Soc. 5£, 2449 (1943)
(11) Rosen und Sandberg, Acta Chem.Scand. 4_, 666 (1950)
(12) Cope, Am.Soc. 63_, 356 (1941)
(13) Tabern, Am.Soc. 58, 1354 (1936)
(14) Harras, Ar.int.Phd. ll_, 431 (1903);Kionka, Ar.int.Phd. 1J3, 215 (1904)
(15) Lyster, Nelson und Cartland, J.Am.Pharm.Assoc.Sei.Ed. 3_0,180 (1941)
(16) Junkmann, Arch.Path.ft Pharmakol. 186, 552 (1937);Ibid. 19J5, 175 (1940)
(17) Micucci, Avaklan, Dietrich, Belter und Martin,
Exptl.Med.Surg. lJL^ 185-191 (1953)
(18) Chapman, Créa, Marshall und Sheanan,J.Pharm, ft Pharmacol. £, 20-28 (1957)
(19) Bayer, DRP. 248,777 (1912); Priedl. 10, 1165
(20) Lumière und Perrin, C.r. 183_, 617 (1926)
(21) Pränkel, Arzneimittelsynthese, 5.Auf1., 496
(22) Bergmann und Haskelberg, Am.Soc. 63_, 1437 (1941)
(23) v.d.Eekhout, A.Pth. 5_7, 338 ff. (1907)
(24) Fuchs, Z.ang.Ch. 1/7, 1505 (1904)
(25) Lumière und Perrin, Bl (4) 3_5, 1024 (1924)
(26) La Forge, Cosgrove, Keller und Johnson,J.Am.Pharm.Assoc.Sei.Ed. 41_, 303 (1952)
(27) Btichi und Schneeberger, Helv. 36_, 1402 (1953)
(28) Billman und Hidy, Am.Soc. 65_, 760 (1943)
(29) Wilson, J.Am.Phar.Assoc. 3J3, 446 (1949)
(30) BUchi und Pfiffner, Diss. ETH 1953
114
(31) Bucht und Dietrich, Helv. 3_9, 957 (1956)
(32) Svensk.kem.Tidsk. 49_, 163-174 (1937)
(33) Aktiebolaget Astra, Apotekarnes Kemiska Pabriker,
E.P. 741,113; réf. C. 1956, 11792
(34) Aktiebolaget Astra, Apotekarnes Kemiska Pabriker,
Schwed.P. 133,478; réf. C. 1956, 8435
(35) CilagAG., Schw.PP. 311,586; 311,588; 311,590; 311,591;
réf. C. 1956, 9804
(36) CilagAG., Schw.PP. 306,201; 306,513; réf. C. 1956, 8985
(37) CilagAG., Schw.PP. 311,532 - 311,535; 311,538; 311,540;
311,541; 311,544; 311,548 - 311,556; 311,560; 311,569;
311,572; 311,574; 311,576; réf. C. 1956
(38) CilagAG., Schw.PP. 311,537; 311,543; 311,546; 3"11,547;311,557; 311,562; 311,564; 311,565; 311,568; 311,570;
réf. C. 1957, 208
(39) CilagAG., Schw.P. 306,793; réf. C. 1957, 1495
(40) Farbwerke Hoechst AG., DBP 939,633 Kl 12q; réf. C. 1957, 206
(41) Schering-Kahlbaum, DRP 581,830 Kl 12o; réf. C. 1933 II, 1760
(42) v.d.Eekhout, A.Pth. 5_7, 346 (1907)
(43) Duguet, R. £1, 76 (1902)
(44) Duguet, R. 2_5, 215 (1906)
(45) Franchimont, C. 1913 II, 1960
(46) Helferich und Flechsig, B. 75B, 535 (1942)
(47) Sprague und Johnson, Am.Soc. 5_8, 1350 (1936)
(48) Scott und Lutz, J.Org.Chem. 1_9, 834 (1954)
(49) I.G. Farben AG., E.P. 508,801
(50) Scott und Heller, J.Org.Chem. £0, 1162 (1955)
(51) Scott und Gordon, J.Org.Chem. 21^, 386 (1956)
(52) Scott und Mc Leod, J.Org.Chem. 2JL, 389 (1956)
(53) Ansinger, Ebender und Bock, B. 75B, 42 (1942)
(54) Ansinger und Ebender, B. 75B, 347 (1942)
(55) Ansinger, Schmitt und Ebender, B. 75B, 4_1 (1942)
(56) Clutterbuck und Cohen, Soc. 123_, 2513 (1923)
(57) Johnson und Sprague, Am.Soc. 5_9_, 1837 (1937)
(58) Kharash, May und Mayo, J.Org.Chem. 3_, 175-191 (1938)
(59) A.-G, Kosszowa, Acta Univ.Vorogeniensis 8_, 92-117 (1935);ref.C. 1937 I, 1922
(60) A.-G. Kosszowa, Zhur.Obshchei Khim. 20, 1701-1710 (1950);réf. C.A. 45, 2391h (1951)
- 115 -
(61) A.-G. Kosszova, J.Gen.Chem. (U.S.S.R.) VI, 63-66 (1941)réf. C.A. 35, 5461 (1941)
Johnson und Douglass, Am.Soc. 6_3, 1571-1572 (1941)
Müller und Raudenbusch, B. 6_4, 94-101 (1931)
Shriner und Land, J.Org.Chem. 6_, 888-894 (1941)
Field und Grunwald, Am.Soc. 7£, 934-937 (1953)
Helberger, Maneke und Fischer, Ann. £6J2, 23-25 (1949)
Binz und Maier-Brode, Bioch.Z. 2_52, 16-21 (1932)
Christiansen, U.S.P. 2,184,279; réf. C.A. 3_4, 2537 (1940)
Miller, Sprague, Kissinger und Mc Burnley,Am.Soc. 6_2, 2099-2102 (1940)
Griffin und Hey, Soc. 1952, 3334-3340
Winterbottom, Clapp, Miller, English und Roblin,Am.Soc. 6_9, 1398 (1947)
Andrews, King und Walker, Proc. Boy.Soc. B.133, 20-62 (1946)
Crossley, Northey und Huiltnuist, Am.Soc. 6£, 1415 (1940)
Helferich und Flechsig, B. 75B, 535 (1942)
Sprague, U.S.P. 2,656,381; réf. C.A. 48, 137191 (1954)
Ziegler und Sprague, J.Org.Chem. 16_, 621 (1951)
Henke, Ü.S.P. 2,390,253; réf. C.A. 40, 1876 (1946)
Thomas und Reed, Am.Soc. 7_8, 6150 (1956)
Eisleb, DRP 735,866; réf. C.A. 38_, 4101 (1944)
Alexander, Ionic Organic Reactions, 206 (1950)
Noller, Chemistry of Organic Compounds, 264 (1952)
Baumann, B. 19_, 2806 (1886)
Backer, R. 6_5, 53 (1946)
Field, Am.Soc. 7±, 3919 (1952)
Field und Mc Farland, Am.Soc. 7_5, 5582 (1953)
Field, Am.Soc. 78, 92 (1956)
Field, Lawson und Mc Farland, Am.Soc. 78_, 4389 (1956)
Ziegler und Connor, Am.Soc. 6£, 2596 (1940)
Kohler und Potter, Am.Soc. 5_7, 1316 (1935)
Müller und Schiller, J.pr. (2) 116_, 175 (1927)
A.-G. Kosszova, Acta Univ.Vorogeniensis 8_, Nr.4, 92 (1935)réf. C. 1937 I, 1922
Douglass und Martin, J.Org.Chem. 1J5, 795 (1950)
Shriner und Greenlee, J.Org.Chem. 4, 242 (1939)
Böhme, Fischer und Frank, Ann. 563, 54_ (1949)
- 116 -
Bordwell und Cooper, Am.Soc. 7J3, 5184 (1951)
Classz, B. 45, 1015 (1912)
Otto, J.pr. (2) 40, 505 (1889)
Tröger und ühde, J.pr. (2) 5£, 337 (1899)
Michael und Palmer, Am.Soc. 6, 253 (1884)
DRP 551,145 (1930); réf. C. 1932 II, 2682
Brintzinger und Koddebusch, Kling u. Jung, B,85_,455 (1952)
Böhme, Schneider und Pfeiffer, B. 7^, 907 (1942)
Sherrill, Otto und Pickett, Am.Soc. 51., 3027 (1929)
Coleman, Craig, Johnson und Stevenson, Org.Synt.II,179(1946)
Watt und Thomas, Am.Soc. 3JS, 1078 (1916)
Strecker, Ann. 148, 90 (1868)
Reed und Tartar, Am.Soc. 58_, 322 (1936)
Zuffanti, Am.Soc. 62, 1044 (1940)
Cherbuliez und Schnauder, Helv. 6_, 249 (1923)
Scott, Gayle, Heller und Lutz, J.Org.Chem. 20, 1165 (1955)
Douglass und Johnson, Am.Soc. 60, 1486 (1938)
Johnson und Douglass, Am.Soc. 6J_, 2548 (1939)
Dougherty und Barth, réf. C.A. 3_7, 889 (1943)
Polkers, Rüssel und Bost, Am.Soc. 6j3, 3530 (1941)
Noller, Chemistry of Organic Compounds, 277 (1952)
Lee und Dogherty, J.Org.Chem. 5_, 81 (1940)
Kurzer, Chem.Rev. 5_0, 1 (1952)
Billeter, B. 3J7, 690 (1904)
GeigyAG., B.P. 604,259; réf. C.A. 43_, 1061 (1949)
Kurzer, Soc. 1951, 1258
Haak, Ü.S.P. 2,385,571; C.A. 40, 603 (1946)
Martin, Hirt und Staub, Ü.S.P. 2,411,661; ref.C.A.£1,6284
Davis und Blanchard, Am.Soc. 51_, 1790 (1929)(1947)
Backer und Moed, R. 66_, 33 5 (1947)
Leitch, Baker und Brictanan, Can.J.Research 23B, 139 (1945)
Winnek,Anderson,Marson,Faith u.Roblln, Am.Soc. 6_4, 1682 (1942)
Stieglitz und Noble, B. 38, 2245 (1905)
Cox und Raymond, Am.Soc. 63_, 300-301 (1941)
Evans und Dean, Am.Soc. EU, 3651 (1929)
Land und Bjerrum, B. 6_4, 211 (1931)
Curriculum vitae
Ich wurde am 3. Oktober 1930 als Sohn des Friedrich Hof-
stetter und der Jenny, geb. Bloch, in Luzern geboren und
bin Bürger von daselbst. Dort besuchte ich die Primarschule
und anschliessend die Kantonsschule, Abteilung Gymna¬sium. Im Sommer 1950 bestand ich die Maturitätsprüfung,
Typus A. Im November 1950 begann ich das Chemiestu¬
dium an der Eidgenössischen Technischen Hochschule. Den
Normalstudienplan beendigte ich im August 1954 mit dem
Diplom eines Ingenieur-Chemikers. Im Herbst 1954 be¬
gann ich unter Leitung von Herrn Prof. Dr. J. Büchi, Direk¬
tor des pharmazeutischen Institutes der ETH, vorliegende
Promotionsarbeit, die ich im Frühjahr 1957 beendigte.
Luzern, den 4. März 1957