indoles y benzofuranodepa.fquim.unam.mx/amyd//archivero/sintesisyreacci... · de indoles de larock...
TRANSCRIPT
INDOLES Y BENZOFURANOS
BENZODERIVADOS DE ANILLOS DE 5 MIEMBROS CON 1 HETEROÁTOMO
BENZOFURANO
INDOL
La química del indol
comienza a desarrollarse con el estudio del colorante índigo. El índigo se puede convertir en isatina
y luego en el oxoindol. En 1866 Adolf von
Baeyer
llevó
a cabo la reducción del oxoindol
en el indol
usando zinc en polvo
En 1869, Baeyer
propuso la siguiente fórmula para el indol
Ciertos derivados del indol
fueron colorantes importantes hasta finales del siglo XIX. En la década de 1930, se intensificó
el interés por el indol
ya que el núcleo de este anillo heterocíclico se encuentra presente en alcaloides importantes, así
como en la estructura del triptófano y en las auxinas (hormonas vegetales).
TRIPTOFANOAMINOÁCIDO ESENCIAL
SEROTONINA(5‐HIDROXITRPPTAMINA)
Se
encuentra
en
el
suero
de
los
animales de sangre caliente, como
vasoconstrictor,
mantiene
el
tono
muscular.
Actúa
como
neurotransmisor
TRIPTAMINA MELATONINA
ÁCIDO 3‐INDOLACÉTICO BRASININA
Indigofera tinctoriaPaquete de índigo
Molécula de índigo
Dyer's
Woad
(Isatis tinctoria)
Índigo (a partir de Isatis tinctoria
(dyer’s
woad), nativo de Europa o de la Indigofera Tinctoria, nativa de Asia)
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1 RUTA 2
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1 RUTA 2
FISCHER
SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
La conversión de aril
hidrazonas
en indoles; requiere de temperaturas elevadas y la
adición de ácidos de ácidos de Brønsted
o de Lewis. Se han publicado algunos métodos
mejorados; por ejemplo se han usado N‐trifluoroacetilenohidrazinas
como sustratos
Hermann Emil Fischer
FENILHIDRAZINA ALDEHÍDO O
CETONA
FENILHIDRAZONA ENAMINA
(ENOHIDRAZINA)
IMINA HEMIAMINAL(AMINOACETAL)
INDOL
REACCIÓN
NN
H
NH
AcOH, HCl
CALOR
+ NH4Cl
NN
H
O
O AcOH, HCl
CALOR(60 a 90 C)o
OO
NNH3
H
90 %
AcOH, HCl
CALOR N
O
H
O
NN
H
N
O HCl, CH3OH
CALOR100 Co
N
N
H
O
CH3CH3
NH3
EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE DA SOPORTE AL MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE
INDOLES DE FISCHER
MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
NN
H
NH
AcOH, HCl
CALOR
+ NH4Cl
NN
H
O
O AcOH, HCl
CALOR(60 a 90 C)o
OO
NNH3
H
90 %
AcOH, HCl
CALOR N
O
H
O
NN
H
N
O HCl, CH3OH
CALOR100 Co
N
N
H
O
CH3CH3
NH3
EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE DA SOPORTE AL MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE
INDOLES DE FISCHER
MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
NN
H
NH
AcOH, HCl
CALOR
+ NH4Cl
NN
H
O
O AcOH, HCl
CALOR(60 a 90 C)o
OO
NNH3
H
90 %
AcOH, HCl
CALOR N
O
H
O
NN
H
N
O HCl, CH3OH
CALOR100 Co
N
N
H
O
CH3CH3
NH3
EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE DA SOPORTE AL MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE
INDOLES DE FISCHER
MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
JAPP‐KLINGEMANN
MODIFICACIÓN DE BUCHWALD
Una química que hace uso del paladio y la cual fue desarrollada por Stephen Buchwald
del
MIT.
Esta
metodología
permite
llevar
a
cabo
la
síntesis
de
indoles
de
Fischer
usando
bromuros de arilo como materias primas
Buchwald, S. L. et al.
J. Am. Chem. Soc.
1998, 120, 6621‐6622.
BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
REACCIÓN DE HECK
El acoplamiento C-C catalizado con paladio entre halogenuros de arilo o halogenuros de vinilo y alquenos activados, en presencia de una base, se conoce como la reacción de Heck. Desarrollos recientes en los catalizadores, así
como en las condiciones de reacción han dado como resultado una variedad muy grande de donadores y aceptores que resultan ser apropiados para la reacción de Heck
MECANISMO DE LA REACCIÓN DE HECK
Eliminación reductiva
Adición oxidativa
Complejo π
inserción
Intermediario σ-Pd
Complejo π
Eliminación H en posición β
A Palladium-Catalyzed
Strategy
for
the
Preparation
of
Indoles: A Novel Entry
into
the
Fischer Indole
SynthesisS. Wagaw, B. H. Yang, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 6621-6622.
Con el objetivo central de presentar una fuente alterna para llevar a cabo indolizaciones
de
Fischer por medio de un acoplamiento catalizado con paladio para
preparar hidrazonas
de N‐
arilbenzofenonas. La hidrólisis de las hidrazonas
en presencia de cetonas permitió
obtener
hidrazonas
enolizables
que presentaron la indolización
de Fischer
BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Thermal
cyclization
of
N-trifluoracetyl
enehydrazines
under
mild
conditions: A novel entry
into
the
Fischer indole
synthesisO. Miyata, Y. Kimura, K. Muroya, H. Hiramatsu, T. Naito, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3601-3604
Se
describe
un
método
que
implica
una
reacción
de
ciclización
térmica
de
N‐trifluoroacetilénhidrazinas
para llevar a cabo una síntesis de indoles
de
Fischer.
No
se necesitan ni temperaturas elevadas (180‐250°C), ni catalizadores ácidos.
Synthesis of 2-Vinylic Indoles
and Derivatives via a Pd-Catalyzed Tandem Coupling ReactionA. Fayol, Y.-Q. Fang, M. Lautens, Org. Lett., 2006, 8, 4203-4206.
Una síntesis novedosa que consiste de un paso para llegar a indoles
sustituidos con grupos vinilo en la posición 2, así
como sus derivados tricíclicos, se lleva a cabo a través de una serie de reacciones en cascada (o sucesivas) Buchwald-Hartwig/Heck
catalizadas con Pd, usando como materia prima a unidades gem-dibromovinílicas
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1 RUTA 2
BARTOLI
SÍNTESIS DE INDOLES DE BARTOLI
La síntesis de indoles
de Bartoli (la cual también se conoce como la reacción de Bartoli) consiste en una reacción química entre nitroarenos
sustituidos en la posición orto y reactivos de Grignard
vinílicos, para formar indoles
La reacción no se lleva a cabo sin la sustitución en orto del grupo nitro. Se requieren de
tres equivalentes del reactivo de Grignard
vinílico para obtener el indol
con buenos
rendimientos.
MECANISMO DE REACCIÓN
Transposición
sigmatrópica
[3.3]
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1 RUTA 2
BARTOLI
MODIFICACIÓN DE DOBBS
MODIFICACIÓN DE DOBBS A LA SÍNTESIS DE INDOLES DE BARTOLI
Adrian
Dobbs
propuso un método con el que se mejoró
la síntesis de indoles
de Bartoli, al
usar un grupo orto‐bromo como grupo director, el cual se elimina posteriormente por
medio
de la reacción con AIBN y el hidruro de tri‐n‐butilestaño
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1 RUTA 2
BISCHLER-MÖHLAU
SíNTESIS
DE INDOLES DE BISCHLER‐MÖHLAU
SíNTESIS
DE INDOLES DE BISCHLER‐MÖHLAU
La síntesis de indoles
de Bischler‐Möhlau
es una reacción química que permite
obtener 2‐arilindoles
a partir de α‐bromoacetofenona
y un exceso de anilina
A
pesar
de
su
larga
historia,
esta
reacción
clásica
ha
recibido
relativamente
poca
atención
en
comparación
con
otros
métodos
para
sintetizar
indoles,
posiblemente
debido
a
las
violentas
condiciones
de
reacción
que
requiere.
Recientemente,
e
han
desarrollado
métodos
que
requieren
condiciones
más
suaves,
los
cuales
incluyen
el
uso
del
bromuro
de
litio
como
catalizador,
así
como
un
método
en
el
que
se
usa
la
radiación con microondas.
MECANISMO DE LA REACCIÓN
Pchalek, K.; Jones, A. W.; Wekking, M. M. T.; Black, D. S. C. Tetrahedron
2005, 61, 77. Sridharan, V.; Perumal, S.; Avendaño, C.; Menéndez, J. C. Synlett
2006, 91.
Microwave-Assisted, Solvent-Free Bischler
Indole
SynthesisV. Sridharan, S. Perumal, C. Avendaño, J. C. Menéndez, Synlett, 2006, 91-95.
La reacción en estado sólido entre anilinas y bromuros de fenacilo
en presencia de una cantidad
equimolecular
de bicarbonato de sodio (o de un segundo equivalente de la anilina), y
calentando con microondas, permitió
desarrollar un método suave, general y benigno con el
medio ambiente para sintetizar 2‐arilindoles
con buenos rendimientos globales
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1 RUTA 2
REISSERT
SÍNTESIS DE INDOLES DE REISSERT
La síntesis de indoles
de Reissert
es una serie de reacciones químicas a través de las
cuales se obtiene el indol
o bien indoles
sustituidos a partir de orto‐nitrotolueno y
oxalato de dietilo
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1 RUTA 2
LEIMGRUBER-BATCHO
SÍNTESIS DE INDOLES DE LEIMGRUBER‐BATCHO
La síntesis de indoles
de Leimgruber‐Batcho
es un método eficiente para sintetizar el
propio indol
así
como de indoles
sustituídos. Este método originalmente se dio a
conocer a través de una patente en 1976, y es un método que permite obtener los
productos con buenos rendimientos.
SÍNTESIS DE LEIMGRUBER‐BATCHO
DINITROSTYRENE REDUCTIVE CYCLIZATION modification to LEIMGRUBER‐BATCHO
INDOLE SYNTHESISThe reductive cyclization
of dinitrostyrenes
(1) has proven itself effective when other
more common methods have failed.[7]
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1 RUTA 2
MADELUNG
SÍNTESIS DE INDOLES DE
MADELUNG
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1 RUTA 2
MADELUNG
SÍNTESIS DE INDOLES DE R. D. CLARK MODIFICACIÓN A LA REACCIÓN DE MADELUNG
N
R
H
OO
XLi
THF
- 40 a -20 Co
N
R
O: LiO
XLi
N
OO
X C
RNCH3
H3CO
HH
OH
HCl, THF20 C
o
N
O
X C
R
H
O
TFA ó NaOH
NH
X C
R
H
R1 N
OOCH3
CH3
AMIDA DE WEINREB
N
OO
X C
RR1
OH
TFA
5'N
O
X C
R
R1
O
TFA ó NaOH
NH
X C
R
R1
Clark, R.D.; et. al., Synthesis, 1991,871
NH3CO
OO
75 %
N
OO
40 %
NH
OCH3
64 %
NH
76 %
NH
O
O
N
H
H63 %
RENDIMIENTOS GLOBALES
VERSATILIDAD DE LA REACCIÓN DE CLARK MODIFICACIÓN A LA REACCIÓN DE MADELUNG
VERSATILIDAD DE LA REACCIÓN DE CLARK MODIFICACIÓN A LA REACCIÓN DE MADELUNGFORMACIÓN ALTERNA DE O-TOLUIDINAS
NH
OOTHF
- 20 Co
Li1)
2) CH3I
H3COOCH3
2 EQUIVALENTES
NH
OO
H3COOCH3
CH3
65 %
N
OO
H3COOCH3
C
88 %
C
H
H
NH
OO
THF-HEXANO- 60 a - 40 Co
Li1)
2) CH3I
2 EQUIVALENTES
NH
OO
CH3
76 %
N
OO
C
80 %
C
H
H
F F F
INTERMEDIARIO MUY ESTABLE
CHAVEZ PARTIDA HECTOR
DELGADO ROBLES ALMA ANGELINA
ENRIQUEZ CABRERA ALEJANDRO
FRAGOSO MEDINA AMIRA JALIL
GALICIA PEREZ ROGELIO
GONZALEZ GOMEZ ROBERTO
HERNANDEZ SANCHEZ MARLENE
HUERTA MIRANDA GUILLERMO ANTON
JAIMES ARRIAGA JESUS ALBERTO
LEZAMA VILLA JAIME
MARTINEZ ISLAS IZA ESTELA
NAVARRO CID DEL PRADO ARMANDOOCON ALVAREZ ARIANA BERENICE
ORDOÑEZ HERNANDEZ JAVIER
ORDUÑA PICON RAULOROZCO ALCANTARA MIRZA
ORTEGA FONSECA KATINA
PEREZ DIAZ ANDREA
SANTIAGO RAMÍREZ ANA LAURA
SANCHEZ ANTONIO OMAR
SÍNTESIS DE INDOLES DE
LAROCK
La síntesis
de indoles
de Larock
es
una
reacción
química
que
se usa
para
sintetizar
indoles
a partir
de orto‐yodoanilinas
y alquinos
disustituídos
Cuando
se emplea
un exceso
del alquino, usando
carbonato
de paladio
o bien
acetato
de
paladio
como
la base, y adicionando
un exceso
de cloruro
de litio, tienden
a dar
mejores
resultados.
Muchos
grupos
funcionales
presentes
en
la
anilina
y
en
el
alquino
resisten
bien
las
condiciones
de
la
reacción.
Con
respecto
a
la
regioselectividad
del
alquino
interno,
el
grupo
R
con
el
grupo
con
mayor
impedimento
estérico
terminará
en
la
posición
en C‐2 (R2
).
Larock, R.C.; Yum, E. K.; Refvik, M. D.; J. Org. Chem.
1998, 63, 7652
SÍNTESIS DE INDOLES DE
GASSMANN
INDOL‐2,3‐DIONA (ISATINA), cristales
rojos, p.f. 204°C
SÍNTESIS DE BAEYER-DREWSON DEL INDIGOA. Baeyer, V. Drewson, Ber. 15, 2856 (1882).FORMACIÓN DEL INDIGO POR MEDIO DE UNA CONDENSACIÓN ALDÓLICA ENTRE EL o-NITROBENZALDEHÍDO Y LA ACETONA, EL ÁCIDO PIRÚVICO O EL ACETALDEHÍDO. SU INTERÉS ES COMO UN MÉTODO PROTECTOR PARA o-NITROBENZALDEHÍDOSK. Venkataraman, Chemistry of Synthetic Dyes 2, 1008 (New
York, 1952);M. Sainsbury, Rodd's Chemistry of Carbon Compounds IVB, 346, 353 (1977). APLICACIONES SINTÉTICAS: J. R. Mckee
et al., J. Chem. Educ. 68, A242 (1991); L. Fitjer
et al., Tetrahedron 55, 14421 (1999).
SÍNTESIS DEL INDIGO
Síntesis original de Heumann
Síntesis de Pfleger
Murex brandaris, también conocido como el Murex
espinoso para teñir
Emperador bizantino Justiniano I vestido con capa teñida de púrpura de Tiro, mosaico del siglo VI en la Basílica de San Vitale, Ravenna, Italia
Densidades electrónicas por LCAO-MO con parámetros auxiliares inductivos
BASICIDADA diferencia de las aminas, el indol
no es un compuesto básico. Es una situación
completamente análoga a la del pirrol. Se requieren de ácidos muy fuertes como el HCl
para
protonar
al indol. La forma protonada
tiene un valor de pKa
of
‐3.6. Bajo condiciones
ácidas la sensibilidad de muchos compuestos derivados del indol
(e.g. las triptaminas) se
forman debido a esta protonación
CATIÓN 1H-INDOLIO
(SE FORMA RÁPIDO Y ES MUY ÁCIDO
CATIÓN 2H-INDOLIO
(NO ES ESTABLE)CATIÓN 3H-INDOLIO
(MUY ESTABLE)
Los indoles
al igual que el pirrol, son bases muy débiles, con valores típicos de pKa
de
Por ejemplo esto significa que en ácido sulfúrico 6 M dos moléculas del indol
se encuentran completamente protonadas
por cada una que se encuentra sin protonar
mientras que en el caso del 2-metilindol
éste se encuentra completamente protonado
bajo las mismas condiciones.
UN METILO EN LA POSICIÓN 2 ESTABILIZA AL CATIÓN
Por análisis por RMN y UV, solo el catión protonado
en C-3 (el catión indolio-3-il) es el que se puede detectar.
En las reacciones de sustitución electrofílica
aromática (SEA) la posición más reactiva es la C-3, la cual es 1013
veces más reactiva que el benceno.
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA
3-carboxaldehídoindol
tolueno
Por ejemplo, la reacción de formilación
(acilación) de Vilsmeier-Haack
se
llevará
a cabo a temperatura ambiente en la posición C-3 del indol. Debido a que la posición que corresponde al anillo heterociclo en el indol
(la parte del pirrol), una vez que haya ocurrido las SEA en las posiciones 1, 2 y 3, podrá
haber reacción en la parte del carbociclo
(anillo bencénico)
BENZOATO DE
NITRONIO
Piridina, calor
70 %
calor
NH4
SCN, CAN
MeOH
o25 C
SULFONACIÓN
CAN Ceric
Ammonium
Nitrate (NH4)2Ce(NO3)
An
Efficient
and
General Approach
to
β-Functionalized
KetonesJ. Jiao, L. X. Nguyen, D. R. Patterson, R. A. Flowers
II, Org. Lett., 2007, 9, 1323-
1326.
A mild
oxidation
of
selected
anions
(N3-, SCN-, I-, and
Br-) by ceric
ammonium
nitrate (CAN) in the
presence
of
substituted
cyclopropyl
alcohols
provides
β-functionalized
ketones
in short reaction
times. This
method
provides
an
alternative
pathway
to
important
starting
materials
and
intermediates
in organic
synthesis
+ .Ce(III) +
.Ce(III)
Br2
, Piridina
o0 C
I2
, DMF, KOH
o25 C
93 %
I
HALOGENACIÓN
a partir del indol
REACCIONES DE ALQUILACIÓN
Yoduro de 1,2,3,3-
tetrametil-3H-indolio
Igual posibilidad de migración de cualquiera de
los dos metilenos
REACCIONES DE ALQUILACIÓN
REACCIONES DE ALQUILACIÓN
REACCIONES DE ALQUILACIÓN
REACCIONES FRIEDEL‐CRAFTSACILACIONES
Es la base para la reacción de
REACCIONES FRIEDEL‐CRAFTSACILACIONES
REACCIONES CON ALDEHÍDOS
REACCIONES CON ALDEHÍDOS Y/O CETONAS
La gramina, es un intermediario sintético útil, y el cual se obtiene por medio de la
reacción de Mannich, entre el indol
y la dimetilamina
en presencia de formaldehído
gramina
REACCIÓN DE MANNICH,
REACCIONES DE SNA (MEISENHEIMMER)
Jakob Meisenheimer
(14 Junio 1876 –
2 Diciembre 1934) fue un químico alemán
NCH3
Cl
CO H
DMSO
1.4 NaN3
25 CoNCH3
N3
CO H
100 %
REACCIONES DE SNA (VICARIA)
ÁCIDEZ EN EL NITROGENO Y COMPLEJOS ORGANOMETÁLICOS EN EL ANIÓN DEL INDOL
El enlace N‐H tiene un pKa
de 21 en DMSO, por lo que se requiere utilizar bases
muy fuertes como el hidruro de sodio, el butillitio
o el reactivo de Grignard, y
condiciones libres de agua (anhidras) para llevar a cabo la desprotonación
completa y formar en anión del indol.
NaH
N-BuLi
BASE:
Los derivados de la reacción ácido‐base, pueden reaccionar de dos maneras
posibles.1) Las sales más iónicas como los compuestos con sodio y potasio tienden a
reaccionar con electrófilos
en el nitrógeno‐1.2) Los compuestos más covalentes de magnesio, zinc o litio, tienden a reaccionar
en el carbono de la posición carbono‐3.El tipo de disolvente es importante:1)Los disolventes polares apróticos, como la DMF, el DMSO y la HMPA, tienden a
favorecer el ataque por el nitrógeno.2)Los disolventes con una menor polaridad como el tolueno favorecen el ataque
en C‐3.
N-alquilación C-alquilación99 %92 %
ACIDEZ EN EL CARBONO Y LITIACIÓN EN C‐2Después del hidrógeno del enlace N‐H, el siguiente hidrógeno más ácido en la molécula
del indol
es el que se encuentra en la posición C‐2. La reacción de pirroles protegidos en
la posición 1 con butillitio
o con diisopropilamiduro
de litio da como resultado la litiación
exclusivamente en la posición C‐2. El carbanión
formado es un excelente nucleófilo
que
puede ser usado en reacciones con diversos electrófilos, con lo cual se tiene un método
que complementa muy bien los resultados de las reacciones SEA normales
Benzo[b]furano
Hay varios productos naturales y farmacéuticos que se derivan del benzo[b]furano
(4‐nitrofenil)benzo[b]furano
Bacteriocida
Amiodarona
Es un 3‐benzoil‐2‐butilbenzo[b]furano
que se
usa en el tratamiento de la arritmia cardiaca
BENZO[b]FURANO
SE OBTUVO POR PRIMERA VEZ A PARTIR DE LA CUMARINA
Los Benzo[b]furanos
se pueden obtener por medio de la reacción de fenolatos
con α‐
halocetonas
seguida de una ciclodeshidratación
con H2SO4, ácido polifosfórico o
zeolitas (reacción análoga a la reacción de Bischler-Möhlau)
REACCIONES
Benzo[b]furano
