infektionsbiologi – en översikt · • ny biologisk terapi ... psoriasis and atopic eczema...
TRANSCRIPT
Peter Bergman, MD, PhD
ST-läkare, Klinisk Mikrobiologi
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
INFEKTIONSBIOLOGI – EN ÖVERSIKT
HUR KAN VI VARA FRISKA?
Gläser et al, Nat Immunology, 6: 57-64 (2005) Psoriasin
INNEHÅLL
• Igenkänning – en nödvändighet
• Immunsvar - immunkorrelat
• Något är fel med den naturliga immuniteten – några exempel
• Nya terapeutiska möjligheter?
• Ny biologisk terapi – nya infektioner
• Infektioner och autoimmunitet – ny differentaldiagnostik.
IGENKÄNNING – DET FÖRSTA STEGET
NATURLIG IMMUNITET
TOLL LIKE RECEPTORS
Garantziotis et al, Ann Rev Med, 2007
THE DANGER HYPOTHESIS
Danger and Stranger
Polly Matzinger
IGENKÄNNING – 5 CHECKPOINTS
• Storleken spelar roll – lösliga eller sammansatta PAMPs
• Död eller levande?
• Patogen eller commensal?
• Invasion eller kolonisation?
• Krig eller fred – anatomisk lokalisation spelar roll för utfallet
Magarian Blander och LE Sander, Nat Rev Immunol, 2012
DEAD OR ALIVE
PATOGEN ELLER ICKE-PATOGEN?
• Igenkänning av virulensfaktorer
• The guard hypothesis
INVASION ELLER KOLONISATION?
LOCATION, LOCATION AND LOCATION
IMMUNSVARET
IMMUNFÖRSVARET – EN ÖVERSIKT
• Naturlig immunitet (Innate Immunity)
• Epitel
• Komplement-systemet
• Neutrofila granulocyter
• Makrofager
• Dendritiska celler
• NK-celler
• Adaptiv immunitet
• B-celler
• T-celler
Cytokiner
Chemokiner
Prostaglandiner
Leukotriener
ATP
ETC, MM
HUR FÖRSVARAR SIG INSEKTER MOT
MIKROORGANISMER?
Steiner et al, Nature, 1981
Hyalophora cecropia
Cecropiner
SÅR SOM ALLTID LÄKER…
Zasloff M, PNAS, 1987
Magainins
NEUTROFILA GRANULOCYTER
Mechnikov, 1908
Zeya and Spitznagel, 1963
Odeberg and Olsson, 1975
Selsted et al, 1985 Defensins
Ilya Mechnikov
ANTIMIKROBIELLA PEPTIDER
• Effector molecules of innate immunity
• Plants, insects and mammals
• Broad spectrum (virus, bacteria och fungi)
• Bloodcells
• Epithelia
• Constitutive, induction or downregulation
• Immunmodulatory (activating, adjuvance)
CHARGED OCH LIPOPHILIC
Amfipathic structure Selective activity
Zasloff M. Nature 2002;415:389-95
LYSIS OF MEMBRANE
Oren Z et al., Biochem J, 1999
Alpha-defensins:
HNP1-3 neutrophilic cells
HD5 and HD6 small intestine
DEFENSINS:
Both in bloodcells and epithelial cells One single gene in man (3p21) Human: LL-37 Mouse: CRAMP Rabbit: CAP18
Beta-defensins: Epithelial cells
CATHELICIDINER:
LL-37
Holoprotein: cathelicidin, hCAP18
Proform: cathelin domain
Active form: LL-37
Proteinase 3
Hercules, Rome 1546
Gut
1. HD5 and Salmonella
2. REGIII-g and mucus
3. LL-37 and Shigella
Skin
Psoriasis
Atopic Eczema
CLINICAL EXAMPLES
Airways
LL-37, tuberculosis
and vitamin D
Salzman et al, Nature, 2003
HD5 AND SALMONELLA
Vaishnava, Science 2011
REGIII-GAMMA AND MUCUS
”Keep the distance”
Loss of REGIII gamma leads
to impaired mucus and
inflammation
Implications for Crohns
disease
Islam et al, Nat Med, 2001, Feb Raquib et al, PNAS, 2006, Jun 13
Human (LL-37) Rabbit (Cap18)
d.1 d.11
d.30 d.60
AMP, BUTYRATE AND SHIGELLA
Ong et al, NEJM, 2002, Oct 10
PSORIASIS AND ATOPIC ECZEMA
PSORIASIS
ATOPIC ECZEMA
High expression of AMP
=> Few infections
Low expression of AMP
=> Many infections
TH17-CELLER – VAD ÄR DET?
Mucosal immunity
Autoimmunity
T-REG
Th17
Antimicrobial peptides/proteins
IL-17 and IL-22
NOVEL CONCEPT: TH17-CELL/AMP-CIRCUIT
Recruitment ofof neutrophils
Bacteria
APC:DC
Hyper IgE-syndrome (Jobs syndrome): STAT3-mutations
Clinical picture: Airway-infections, Staph-abscesses,
Candida-infections och skeletal deformations.
Deficient Th17-cells in these patients. Lack of
antimicrobial factor?
DEFEKTER I DEN NATURLIGA IMMUNITETEN –
NÅGRA EXEMPEL
SINGLE MUTATION – POLYGENIC/COMPLEX
• Casanova
• Grimbacher
• Netea
Von Bernuth et al, Science, 2007
Defects in ”innate immunity” and
susceptibility to infection
Von Bernuth et al, Science, 2007
Ku et al, JEM, 2007
DEFEKTER I TLR OCH IL-1 SIGNALERING
NATURLIG IMMUNITET OCH CANDIDA
Netea et al, Trends in Immunol, 2010
GENERATION OF TH17-CELLS
Puel et al, Science, 2011
AR: IL17R deficiency
AD: IL17F deficiency
Finns också: APOCED med auto-ak mot IL-17
CANDIDA KÄNNER IGEN IL-17
MUCOSAL VS SYSTEMISK CANDIDA INFEKTION
NYA TERAPEUTISKA MÖJLIGHETER?
NY TERAPI MOT INFEKTIONSSJUKDOMAR?
• Nya antibiotika
• Nya antiviraler (Direct Acting Antivirals, HCV)
• Virulenshämmare
• Fagterapi
• Vitamin D
• Zink
• Isoleucin
• Arginin
NYA VACCIN
• HIV
• Malaria
• TB
• Dengue
• Meningokocker, grupp B
• RSV
• Norovirus (NEJM 2012)
• Herpes Simplex typ II (NEJM 2012)
VITAMIN D
Active Vitamin D binds VDR and forms a heterodimer with RXR
Gombart et al, FASEB J, 2004; Wang et al, J Immunol, 2005; Weber et al, JID, 2005
VDRE only in the human CAMP-gene.
NOT in mouse
VDRE FINNS BARA I DEN HUMANA LL-37 GENEN
Liu et al, Science, online, 23 feb 2006
Vitamin D is necessary for an efficient anti-TB defence
The effect is largely mediated via LL-37
VITAMIN D, TB OCH LL-37
+
Lipopeptid
TLR1/2
Makrofag M. tuberculosis
Fetal calfserum (FCS): Killing requires vitamin D
Human serum (HS): Killing WITHOUT vitamin D
Experimental set-up
Liu et al, Science, 2006
Liu et al, J. Immunol, 2007
Vit D deficiency leads to lower LL-37 levels. Can be adjusted with exogenous vit D.
Macrophages kill TB via LL-37
RNA-interference
TLR-STIMULERING + VITAMIN D
=> LL-37 => AVDÖDNING AV TB
Zasloff M, Nat Med, 2006 April
TUBERCULOSIS OCH SANATORIA
NY BIOLOGISK TERAPI – NYA INFEKTIONER
BIOLOGISK TERAPI – NYA UTMANINGAR FÖR
INFEKTIONSMEDICINEN
• TNF-alpha, tuberkulos, listeria, legionella
• Anti-CD 20 rituximab: PML, JC-virus
• Abatacept: anti-CTLA4
• IL-1-?
• Tociluzimab, IL-6
• Fingolimod, zoster, pneumonia, RTI
• Natalizumab, PML, JC-virus
TNF-ALPHA OCH TB
• Steffen Stenger, JCI, 2010
INFEKTIONER OCH AUTOIMMUNITET – NY
DIFFERENTIALDIAGNOSTIK?
• Limbisk encefalit
• Paraneoplastisk encefalit
• NMDA, GABA, GAD, mfl
Josep Dalmau, Angela Vincent
INFEKTIONER OCH AUTOIMMUNITET – NYA
DIFFERENTIALDIAGNOSER ATT TÄNKA PÅ
• Autoimmun encephalit
• Reumatisk feber
• Glomerulonefrit
• PANDAS?
• Narkolepsi?
• Chronic Fatigue Syndrome (CFS) ??
