inhibidores del sglt 2
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Inhibidores del SGLT-2Equipo 4
Introducción
“Octeto ominoso” DeFronzo habló del “octeto
ominoso” en el que se refería a la existencia de distintas vías y órganos relacionados con la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2.
Los fármacos inhibidores de SGLT2 actúan exclusivamente sobre el riñón:
Producen disminución de la presión arterial y pérdida de peso de
aproximadamente unos 1.8 kg.
Disminuyen la hemoglobina
glucosilada (HbA1c) alrededor de un
0.66%
Respecto a sus efectos secundarios, presentan un bajo riesgo de hipoglucemia, pero con su uso hay un aumento de infecciones genitourinarias.
gen SLC5A2 (solute carrier
family 5A)
El riñón en el metabolismo de la glucosa
Regulador glucídico a través de la gluconeogénesis y mediante la filtración glomerular y reabsorción de glucosa en los túbulos contorneados proximales.
Se denomina umbral renal a la concentración de glucosa en plasma a partir de la cual comienza a excretarse la orina.
Papel de la Gluconeogénesis Renal
Durante los períodos de hipoglucemia grave que se produzcan en condiciones de insuficiencia hepática, el riñón puede proporcionar glucosa a la sangre a través de gluconeogénesis renal. En la corteza renal, la glutamina es la sustancia preferida para la gluconeogénesis.
Gluconeogénesis
Glutamato deshidrogenasa
La glutamina es producida en grandes cantidades en el músculo esquelético durante los periodos de ayuno como un medio para la exportación de nitrógeno.
La glutamina es luego transportado a los riñones, donde la reacción inversa producirse la liberación del amoniaco y la producción de α-cetoglutarato que puede entrar en la ciclo TCA y los átomos de carbono desviado a través de la gluconeogénesis oxalacetato.
A través de las acciones de las transaminasas, los residuos de amoníaco se transfieren a α-cetoglutarato a través de la glutamato deshidrogenasa reacción catalizada por el glutamato.
Glutaminasa dependientede fosfato
El amoniaco (NH3) que se libera espontáneamente se disocia en
ion amonio (NH4+) y se excreta en
la orina eficacia de amortiguación de los ácidos en la orina.
La glucosa que se producida a través de la gluconeogénesis puede proporcionar la energía tan necesaria para el cerebro.
El riñón en el metabolismo de la glucosa
Una vez filtrada la glucosa al túbulo renal es reabsorbida desde los túbulos capilares peritubulares por la acción de los cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT) que se encuentra en la membrana luminal, que incluyen una gran variedad de proteínas transmembrana que son responsables del transporte activo de la glucosa a través de la membrana apical de muchos tejidos.
Los SGLT median el transporte de la glucosa frente a un gradiente de concentración por medio del cotransporte con el Na.
Cotransporte Na-Glucosa
Estos cotransportadores interiorizan la célula de la pared del túbulo una molécula de sodio y una molécula de glucosa. Una vez dentro de la célula del túbulo, la glucosa pasará a la sangre por la acción de otro transportador, el GLUT2, mientras que el Na utilizará la bomba Na-K con la misma afinidad.
Los SGLT que actúan a nivel renal tienen un techo de función.
Cuando la glucemia sanguínea es >180 mg/dl, aproximadamente, son incapaces de reabsorber toda la glucosa filtrada y se produce la eliminación por la orina.
SGLT2 y diabetes
En las personas con DM2 la expresión de SGLT2 está aumentada.
Lo que conlleva una mayor absorción renal de glucosa, con efectos adversos, dado que contribuye a mantener la hiperglucemia.
Específicamente el bloqueo de SGLT2, inhibe la reabsorción tubular de glucosa, aumentando su excreción renal y ayuda a la reducción de la hiperglucemia.
Este mecanismo supone una nueva diana terapéutica que ha hecho posible la llegada de la familia de fármacos antidiabéticos orales con un mecanismo distinto no basado en la vía de la insulina, los inhibidores de SGLT2.
Fármacos inhibidores de SGLT2
Sustancia química extraída de la corteza del manzano originaba gluco-suria en el humano: florizina
Actualmente se sabe que la florizina es un inhibidor competitivo de ambos transportadores, SGLT1 y SGLT2.
inhibidores selectivos de SGLT2, como la dapagliflozina, la canagliflozina, la empagliflozina y otros compuestos, han avanzado en su desarrollo clínico.
La inhibición farmacológica selectiva de SGLT2 aumenta la excreción renal de glucosa.
Los inhibidores selectivos de SGLT2 actúan exclusivamente sobre el riñón.
La reducción de los valores de glucosa producida por los inhibidores del SGLT2 no depende de la acción de la insulina ni añade sobrecarga a la célula beta.
Eficacia
los fármacos inhibidores de SGLT2 comparados con placebo reducen la hemoglobina glucosilada (HbA1c) un –0,66% [IC] del 95%) y si se les comparaba con otros antidiabéticos orales un –0,06% (IC del 95%).
Dapagliflozina, mostró a dosis de 10 mg/día un descenso de la HbA1c, tanto en monoterapia como en terapia combinada con metformina, glimepirida, pioglitazona o insulina, que varió desde –0,82 a –0,97%, comparado con –0,13 a –0,42% con placebo.
Efectos sobre el peso corporal
Este grupo fármaco puede inducir a largo plazo pérdida acumulativa de calorías, lo que se traduciría en descenso de peso.
En un metaanálisis se reporta una pérdida de peso con el uso de inhibidores de SGLT2 comparados con otros antidiabéticos orales, que es del orden de –1,8 kg (IC del 95%)
dapagliflozina se asoció a una pérdida de peso corporal de entre 2 y 3 kg.
Efectos sobre la presión arterial
la inhibición de SGLT2 podría conducir a una pérdida neta de sodio, con lo que podría disminuir la presión arterial.
Vasilakou al se encontró una disminución de la presión arterial sistólica de 4,45 mmHg (IC del 95%).
Ferranini encontraron que la monoterapia con dapagliflozina, redujo la presión arterial sistólica en pacientes con DM2 con control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio, en –0,9 ± 1,8 mmHg en el grupo placebo frente a –4,6 ± 1,8 mmHg en el grupo tratado con 2,5 mg de dapagliflozina
el cambio de la presión arterial diastólica en reposo fue de –0,7 ± 1,0 mmHg del grupo placebo frente a –2,8 ± 1,1 mmHg en los tratados con dapagliflozina.
Efectos secundarios El riesgo de hipoglucemia con el uso de inhibidores de SGLT2 es bajo.
La aparición de hipoglucemias graves fue rara en todos los grupos de tratamiento y se observó principalmente en los participantes que estaban en tratamiento con sulfonilureas.
A pesar de que hay un aumento de volumen de la orina que oscila entre 200 y 600 ml por día.
infecciones genitourinarias.
Los inhibidores de SGLT2 podrían no ser efectivos en personas con insuficiencia renal
Respecto a la seguridad cardiovascular, esta no se asocia con un exceso de riesgo cardiovascular.
Efectos sobre la hiperglucemia postprandial
CANAGLIFOZINA
reducciones sustanciales de 1 - y 2-h de la glucosa postprandial
canaglifozina con 100 mg y 300 mg en comparación con placebo
Canaglifozina, además de su acción sobre SGLT2, es también uninhibidor SGLT1 de baja potencia
CANAGLIFOZINA
Disminuye la absorción de glucosa a nivel intestinal , al mismo tiempo que aumenta la UGE
Canaglifozina: 100 y 300 mg vs placebo (1) Canaglifozina VS placebo+ metformina+ sulfonilurea
Reduccion de HbA1c Aumento de sensibilidad de celula B a la glucosa
Canaglifozina VS inihibidor de DPP , la metformina + sulfonilurea
sensibilidad de células B permanece disminuida
Secrecion de insulina incremento
canaglifozina
Disminuye niveles de glucosa por 4 meacnismos
1.- disminucion de la absorción (300mg)
2.- aumento de secreción de insulina
3.- sensibilidad de células B a glucosa
4.- aumento de UGE
EFECTOS SOBRE LA INGESTA DE ALIMENTOS: Inhibidores de SGLT2 son los únicos agentes hipoglucemiantes oralesque también promueven la pérdida de peso significativa
METFORMINA: perdida de peso leve
INHIBIDORES DE DPP4, INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASA aumentan
ULFONILUREAS Y LAS TIAZOLIDINEDIONAS resultan en ganancia de peso.
MECANISMOS
pérdida de energía a través de UGE 60, 80 g. diarios
aumento de los gastos de energía
reducción de la ingesta de energía