inmunogenÉtica - sintesis.com · reordenamiento del locus de la cadena pesada (h)..... 60 3.4.2....

INMUNOGENÉTICA

Proyecto editorial

MANUALES DE GENÉTICA

Coordinador:

César Benito

INMUNOGENÉTICA

África González Fernández (coord.)Alfredo Corell Almuzara

Manel Juan OteroEduardo Muñiz Diaz

José R. Regueiro González-Barros

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© África González Fernández (coord.)Alfredo Corell Almuzara

Manel Juan OteroEduardo Muñiz Diaz

José R. Regueiro González-Barros

© EDITORIAL SÍNTESIS, S. A.Vallehermoso, 34 - 28015 Madrid

Teléf.: 91 593 20 98http://www.sintesis.com

ISBN: 978-84-9171-155-1Depósito Legal: M. 14.074-2018

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de Editorial Síntesis, S. A.

Índice

PRÓLOGO ................................................................................................................................................................... 17

1. HISTORIA DE LA INMUNOGENÉTICA .......................................................................................... 19

Conceptos por estudiar ................................................................................................................................... 19Objetivos para el aprendizaje ...................................................................................................................... 19 1.1. Inmunogenética ................................................................................................................................... 19 1.2. Historia de los grupos sanguíneos A, B y O .......................................................................... 20

1.2.1. Locus génico de los grupos sanguíneos ABO ..................................................... 22 1.3. Historia del antígeno Rh ................................................................................................................. 22

1.3.1. Aplicaciones prácticas de conocer los grupos sanguíneos .......................... 23 1.4. Moléculas del complejo principal de histocompatibilidad ............................................ 24

1.4.1. Historia del complejo principal de histocompatibilidad ............................... 25 1.4.2. George Snell ....................................................................................................................... 25 1.4.3. Jean Dausset ...................................................................................................................... 26 1.4.4. Baruj Benacerraf .............................................................................................................. 26 1.4.5. Stanley G. Nathenson ..................................................................................................... 26 1.4.6. Función de las moléculas de histocompatibilidad ........................................... 26

1.5. Historia del reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas: Susumu Tonegawa ............................................................................................................................................... 27 1.5.1. Origen de la diversidad de anticuerpos ................................................................ 27

1.6.. De.las.mutaciones.en.las.inmunodeficiencias.primarias.a.la.terapia.génica .......... 32 1.7. Conclusiones ........................................................................................................................................ 33Resumen conceptual ........................................................................................................................................ 34Preguntas de evaluación (verdadero o falso) ....................................................................................... 35

Inmunogenética6

2.. INTRODUCCIÓN.AL.SISTEMA.INMUNITARIO ........................................................................ 37

Conceptos por estudiar ................................................................................................................................... 37Objetivos para el aprendizaje ...................................................................................................................... 37 2.1. El sistema inmunitario ..................................................................................................................... 37 2.2. Órganos, tejidos y células inmunitarias ................................................................................... 39

2.2.1. Órganos y tejidos ............................................................................................................. 39 2.2.2. Células (leucocitos) ........................................................................................................ 40 2.2.3.. Circulación.leucocitaria.e.inflamación ................................................................. 41

2.3. Sistema inmunitario innato y adaptativo ................................................................................ 42 2.4. Moléculas importantes en el sistema inmunitario ............................................................. 43

2.4.1. Inmunidad innata ............................................................................................................. 44 2.4.2. Inmunidad adaptativa .................................................................................................... 46 2.4.3. Otras moléculas comunes a la inmunidad innata y adaptativa ................. 48

2.5. Respuesta inmunitaria ...................................................................................................................... 50 2.6. Microbiota y sistema inmunitario .............................................................................................. 51 2.7. Conclusiones ........................................................................................................................................ 52Resumen conceptual ........................................................................................................................................ 53Preguntas de evaluación (verdadero o falso) ....................................................................................... 53

3.. GENES.DE.LOS.ANTICUERPOS .......................................................................................................... 55

Conceptos por estudiar ................................................................................................................................... 55Objetivos para el aprendizaje ...................................................................................................................... 55 3.1. Estructura básica de los anticuerpos ......................................................................................... 55 3.2. Estructura del receptor de la célula B ....................................................................................... 57 3.3. Organización génica de la línea germinal ............................................................................. 58

3.3.1. Regiones variables de las cadenas ligeras ......................................................... 59 3.3.2. Regiones variables de las cadenas pesadas ....................................................... 59 3.3.3. Segmentos constantes (cadena ligera): κ o λ ..................................................... 60 3.3.4.. Segmentos.constantes.(cadena.pesada):.Cμ,.Cδ,.Cγ3,.Cγ1,.Cα1,.Cγ2,.

Cγ4,.Cε.y.Cα2 .................................................................................................................... 60 3.4. Secuencia de reordenamiento génico de los segmentos V(D)J .................................... 60

3.4.1. Reordenamiento del locus de la cadena pesada (H) ....................................... 60 3.4.2. Reordenamiento del locus de la cadena ligera (L) .......................................... 60 3.4.3. Asociación de las cadenas pesadas y ligeras ..................................................... 62

3.5. Exclusión alélica................................................................................................................................. 62 3.6. Mecanismos de reordenamiento: regla 12-23 ....................................................................... 63 3.7. Generación de diversidad de los anticuerpos ........................................................................ 64 3.8. Asociación de las diferentes regiones CH: cambio de clase ........................................... 66 3.9. Formas transmembranal y secretada de Ac ........................................................................... 693.10. Desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea ................................................................ 69

7Índice

3.10.1. Estadios de diferenciación de las células B ........................................................ 693.11. Selección del repertorio de células B ....................................................................................... 713.12. Linfocitos B en los centros germinales .................................................................................... 723.13. Proceso de hipermutación somática .......................................................................................... 733.14. Heterogeneidad de los linfocitos B ............................................................................................ 733.15. Memoria inmunológica ................................................................................................................... 743.16. Conclusiones ........................................................................................................................................ 74Resumen conceptual ........................................................................................................................................ 75Preguntas de evaluación (verdadero o falso) ....................................................................................... 76

4.. GENES.DEL.RECEPTOR.DE.ANTÍGENO.DEL.LINFOCITO.T .......................................... 77

Conceptos por estudiar ................................................................................................................................... 77Objetivos para el aprendizaje ...................................................................................................................... 77 4.1. Estructura del receptor de antígeno de las células T ......................................................... 77 4.2. Organización de los genes TCR en línea germinal ............................................................ 79 4.3. Secuencia de reordenamiento de segmentos ......................................................................... 79

4.3.1. Reordenamiento del locus TCRβ .............................................................................. 80 4.3.2. Asociación de las cadenas TCRβ.y.pre-Tα .......................................................... 81 4.3.3.. Reordenamiento.del.locus.TCRα .............................................................................. 81 4.3.4. Asociación de las cadenas TCRα y TCRβ ........................................................... 82 4.3.5. Reordenamiento de los loci TCRγ y TCRδ ........................................................... 82

4.4.. Monoespecificidad.del.TCR.por.exclusión.alélica.e.isotípica ...................................... 82 4.5. Mecanismo de reordenamiento de segmentos génicos del TCR: regla 12-23 ...... 83 4.6.. Generación.y.amplificación.de.la.diversidad.del.TCR ..................................................... 84

4.6.1. Generación de diversidad del TCR por reordenamiento al azar de segmentos V(D)J ................................................. 84

4.6.2. Generación de diversidad del TCR por asociación al azar de cadenas en cada linfocito T.................................. 85

4.6.3.. Amplificación.de.la.diversidad.del.TCR por diversidad de unión de segmentos (nucleótidos N y P) ......................... 85

4.7. Desarrollo de los linfocitos T en el timo ................................................................................. 86 4.7.1. El timo como microambiente ...................................................................................... 86 4.7.2. Estadios de diferenciación de los linfocitos T .................................................... 86

4.8.. Selección.del.repertorio.restringido.y.tolerante.de.los.linfocitos.Tαβ ...................... 88 4.8.1. Selección positiva............................................................................................................. 88 4.8.2. Selección negativa ........................................................................................................... 88

4.9. Heterogeneidad de los linfocitos T efectores ........................................................................ 884.10. Memoria inmunitaria de los linfocitos T................................................................................. 894.11. Conclusiones ........................................................................................................................................ 90Resumen conceptual ........................................................................................................................................ 90Preguntas de evaluación (verdadero o falso) ....................................................................................... 91

Inmunogenética8

5.. EL.COMPLEJO.PRINCIPAL.DE.HISTOCOMPATIBILIDAD ................................................ 93

Conceptos por estudiar ................................................................................................................................... 93Objetivos para el aprendizaje ...................................................................................................................... 93 5.1. El complejo principal de histocompatibilidad ..................................................................... 94 5.2. Genes del complejo principal de histocompatibilidad ...................................................... 95

5.2.1. Región de genes de clase I ........................................................................................... 95 5.2.2. Región de genes de clase II ......................................................................................... 96 5.2.3. Región de genes de clase III ....................................................................................... 96

5.3. Antígenos HLA de clase I .............................................................................................................. 97 5.3.1. Cavidad de unión de péptidos .................................................................................... 98 5.3.2. Restricción por HLA ....................................................................................................... 98

5.4. Antígenos HLA de clase II ............................................................................................................ 99 5.5. Nomenclatura del sistema HLA .................................................................................................. 101 5.6. Mecanismos de variabilidad ......................................................................................................... 102

5.6.1. Poligenia .............................................................................................................................. 103 5.6.2. Codominancia .................................................................................................................... 103 5.6.3.. Polimorfismo ...................................................................................................................... 104 5.6.4. Complementación ............................................................................................................ 105

5.7. Fisiología del sistema HLA ........................................................................................................... 106 5.8.. Consecuencias.del.polimorfismo.HLA .................................................................................... 107

5.8.1. Asociación HLA-enfermedad ..................................................................................... 107 5.8.2. Respuesta a los fármacos ............................................................................................. 110 5.8.3.. Estudios.familiares,.de.medicina.legal.y.forense .............................................. 111

5.9. HLA y trasplante de órganos ........................................................................................................ 1125.10. Conclusiones ........................................................................................................................................ 116Resumen conceptual ........................................................................................................................................ 117Preguntas de evaluación (verdadero o falso) ....................................................................................... 117

6.. RECEPTORES.INNATOS ........................................................................................................................... 119

Conceptos por estudiar ................................................................................................................................... 119Objetivos para el aprendizaje ...................................................................................................................... 119 6.1. Receptores inmunitarios ................................................................................................................. 119

6.1.1. PAMP: patrones moleculares asociados a patógenos .................................... 120 6.1.2. DAMP: patrones moleculares asociados a daño celular .............................. 121

6.2. PRR (receptores de reconocimiento de patrones) ............................................................... 121 6.2.1. Familias y tipos de PRR................................................................................................ 122 6.2.2. Scavenger receptors ........................................................................................................ 125 6.2.3. Receptores tipo Toll ......................................................................................................... 126 6.2.4. Receptores tipo lectina C.............................................................................................. 128 6.2.5. Receptores tipo NOD...................................................................................................... 129

6.3. Receptores de los linfocitos NK ................................................................................................. 131

9Índice

6.3.1. Receptores citotóxicos de linfocitos NK ................................................................ 131 6.3.2. Receptores activadores e inhibidores de la lisis de los linfocitos NK ..... 135 6.3.3. Localización de los genes de los receptores de los linfocitos NK ............. 136 6.3.4. Terapia .................................................................................................................................. 137

6.4. Receptores de opsoninas ................................................................................................................. 137 6.4.1. Receptores de factores del complemento .............................................................. 137 6.4.2. Receptores para el Fc de las inmunoglobulinas ............................................... 141

6.5. Moléculas de adhesión .................................................................................................................... 145 6.5.1. Familia de las selectinas .............................................................................................. 146 6.5.2. Familia de las integrinas .............................................................................................. 147 6.5.3. Superfamilia de las inmunoglobulinas .................................................................. 152 6.5.4. Familia de las mucinas ................................................................................................. 152 6.5.5. Cadherinas .......................................................................................................................... 152

6.6. Conclusiones ........................................................................................................................................ 153Resumen conceptual ........................................................................................................................................ 154Preguntas de evaluación (verdadero o falso) ....................................................................................... 155

7.. GENES.DE.CITOCINAS.Y.QUIMIOCINAS .................................................................................... 157

Conceptos por estudiar ................................................................................................................................... 157Objetivos para el aprendizaje ...................................................................................................................... 157 7.1. La red de citocinas y sus receptores en la respuesta inmunitaria ................................ 157

7.1.1. Citocinas: nomencaltura .............................................................................................. 157 7.1.2. Función de las citocinas ............................................................................................... 158 7.1.3. Receptores de citocinas ................................................................................................. 160

7.2.. Clasificación.de.las.citocinas ........................................................................................................ 161 7.2.1.. Clasificación.de.las.citocinas.atendiendo.a.su.función ................................. 161 7.2.2.. Clasificación.de.las.citocinas.según.su.estructura .......................................... 162

7.3.. Clasificación.de.los.receptores.de.citocinas .......................................................................... 162 7.4. Las quimiocinas y sus receptores ............................................................................................... 164

7.4.1. Las quimiocinas ................................................................................................................ 1647.4.2. Receptores de quimiocinas .......................................................................................... 165

7.5. Los genes de citocinas (excepto las quimiocinas) .............................................................. 167 7.6. Los genes de receptores de citocinas (excepto de las quimiocinas) .......................... 168 7.7. Genes de las quimiocinas y de sus receptores ...................................................................... 168 7.8.. Papel.de.los.polimorfismos.de.las.citocinas

y sus receptores en las enfermedades poligénicas inmunomediadas ......................... 170 7.9. Enfermedades monogénicas que afectan a genes de citocinas

y a los de sus receptores .................................................................................................................. 1727.10. Fenocopias ............................................................................................................................................. 1737.11. Conclusiones ........................................................................................................................................ 173Resumen conceptual ........................................................................................................................................ 174Preguntas de evaluación (verdadero o falso) ....................................................................................... 174

Inmunogenética10

8.. INMUNODEFICIENCIAS.GENÉTICAS ............................................................................................ 177

Conceptos por estudiar ................................................................................................................................... 177Objetivos para el aprendizaje ...................................................................................................................... 177 8.1.. Inmunodeficiencia ............................................................................................................................. 177 8.2.. Historia.de.las.inmunodeficiencias ............................................................................................ 178 8.3. Tipos y causas de ID genéticas .................................................................................................... 179 8.4. Mutaciones en línea germinal. Tipo de herencia ................................................................ 181

8.4.1. Autosómicas (A) o ligadas al cromosoma X (LX)............................................. 181 8.4.2. Dominantes (D) o recesivas (R) ................................................................................ 181

8.5. Mutaciones somáticas (quimerismo somático) .................................................................... 183 8.6.. Efectos.de.las.mutaciones.en.la.proteína.codificada:

pérdida o ganancia de función .............................................................................................. 183 8.7. ID genéticas por grupos ................................................................................................................. 183

8.7.1. IDP de anticuerpos.......................................................................................................... 183 8.7.2. IDP combinadas (T y B) asociadas a síndromes .............................................. 185 8.7.3.. Enfermedades.autoinflamatorias .............................................................................. 187 8.7.4. IDP combinadas (IDPC) T y B .................................................................................. 188 8.7.5. IDP de complemento ...................................................................................................... 189 8.7.6. IDP de fagocitos ............................................................................................................... 191 8.7.7. Enfermedades por desregulación inmunitaria ................................................... 192 8.7.8. IDP de la inmunidad intrínseca e innata .............................................................. 193 8.7.9. Fenocopias de IDP por mutaciones somáticas .................................................. 194

8.8. Conclusiones ....................................................................................................................................... 195Resumen conceptual ........................................................................................................................................ 195Preguntas de evaluación (verdadero o falso) ....................................................................................... 196

9.. INMUNOGENÉTICA.DE.LA.ENFERMEDAD.AUTOINMUNITARIA ............................ 199

Conceptos por estudiar ................................................................................................................................... 199Objetivos para el aprendizaje ...................................................................................................................... 199 9.1. Respuesta inmunitaria, autoinmunidad y tolerancia .......................................................... 199

9.1.1. Tolerancia central y periférica .................................................................................. 200 9.1.2. Importancia sanitaria de la autoinmunidad ........................................................ 201

9.2. De los fenómenos autoinmunitarios a la enfermedad autoinmunitaria .................... 204 9.3. HLA y mecanismos de autoinmunidad .................................................................................... 205

9.3.1. Moléculas de HLA clase I relacionadas con enfermedad autoinmunitaria ................................................. 207

9.3.2. Moléculas de HLA clase II relacionadas con enfermedad autoinmunitaria ................................................. 207

9.4. Expresión antigénica en los órganos linfocitarios y en el tejido diana ..................... 209 9.5. Otros moduladores genéticos de la autoinmunidad ........................................................... 211

9.5.1. IDP que desarrollan autoinmunidad ..................................................................... 212

11Índice

9.5.2.. Polimorfismos.no.HLA.que.se.relacionan.con.autoinmunidad .................. 213 9.5.3. Papel de las moléculas MHC clase III en autoinmunidad ........................... 214


10. INMUNOGENÉTICA DE LA ALERGIA ............................................................................................ 219

Conceptos por estudiar ................................................................................................................................... 219Objetivos para el aprendizaje ...................................................................................................................... 21910.1. Hipersensibilidad................................................................................................................................ 21910.2. Historia de la alergia ......................................................................................................................... 22010.3. Tipos de hipersensibilidad ............................................................................................................. 220

10.3.1. Hipersensibilidad tipo I ............................................................................................... 22210.3.2. Hipersensibilidad tipo II .............................................................................................. 22310.3.3. Hipersensibilidad tipo III ............................................................................................ 22410.3.4. Hipersensibilidad tipo IV ............................................................................................ 22410.3.5. Pseudoalergia .................................................................................................................... 224

10.4. Causas de la alergia ........................................................................................................................... 25310.4.1. Factores ambientales .................................................................................................... 22510.4.2. Alimentación ....................................................................................................................... 22610.4.3. Componente epigenético............................................................................................... 22710.4.4. Componente genético ..................................................................................................... 227

10.5. Moléculas del complejo principal de histocompatibilidad y su papel en la alergia .................................................................................................................... 230

10.6. Citocinas y alergia ............................................................................................................................. 23110.7. Receptores de citocinas ................................................................................................................... 23110.8. Otras asociaciones ............................................................................................................................. 23210.9. Conclusiones ........................................................................................................................................ 234Resumen conceptual ........................................................................................................................................ 235Preguntas de evaluación (verdadero o falso) ....................................................................................... 236

11. OTRAS ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL SISTEMA INMUNITARIO ......... 237

Conceptos por estudiar ................................................................................................................................... 237Objetivos para el aprendizaje ...................................................................................................................... 23711.1. Más allá de la genética mendeliana ........................................................................................... 23711.2. Microquimerismo patogénico: microquimerismo fetal en enfermedad ................... 238

11.2.1. Conceptos generales sobre el microquimerismo ............................................... 23811.2.2. Microquimerismo en enfermedades ........................................................................ 241

11.3.. Quimerismo.y.mutaciones.somáticas ....................................................................................... 24211.4. Cromotripsis ......................................................................................................................................... 245

Inmunogenética12


12.. GENÉTICA.DE.LOS.GRUPOS.SANGUÍNEOS.ERITROCITARIOS ................................. 249

Conceptos por estudiar ................................................................................................................................... 249Objetivos para el aprendizaje ...................................................................................................................... 249 12.1..Definición.y.nomenclatura.de.los.grupos.sanguíneos.eritrocitarios .......................... 249 12.2. Conceptos básicos en la genética de grupos sanguíneos ................................................. 253 12.3. Antígenos eritrocitarios ................................................................................................................... 254 12.4. Anticuerpos antieritrocitarios ....................................................................................................... 255

12.4.1. Anticuerpos naturales frente a grupos sanguíneos .......................................... 256 12.4.2. Anticuerpos adquiridos o inmunes frente a grupos sanguíneos ................ 256

12.5. Sistema ABO (001) ........................................................................................................................... 258 12.5.1. Genes y antígenos ............................................................................................................ 258 12.5.2..Relación.entre.los.genes.ABO,.FUT1(H).y.FUT2(Se)

y la expresión de los antígenos ABO ...................................................................... 262 12.5.3. Anticuerpos anti-ABO .................................................................................................... 264 12.5.4. Sistema ABO y enfermedades .................................................................................... 265

12.6. Sistema Rh (004) ................................................................................................................................ 265 12.6.1. Genes y antígenos ............................................................................................................ 268 12.6.2. D parcial .............................................................................................................................. 270 12.6.3. D débil ................................................................................................................................... 272 12.6.4. D parcial y D débil: más similitudes que diferencias ..................................... 272 12.6.5..Antígenos.compuestos:.ce,.Ce,.cE,.CE.y.G ........................................................ 273 12.6.6..Antígenos:.Cw,.Cx.y.MAR ........................................................................................... 274 12.6.7. Antígenos: VS y V ........................................................................................................... 274 12.6.8..Fenotipos.Rh-deficitarios..Rhnull y Rhmod .......................................................................................................... 274 12.6.9. Anticuerpos anti-Rh ........................................................................................................ 27412.6.10. Función putativa de las proteínas Rh y RhAG ................................................... 275

12.7. Sistema Kell (006) ............................................................................................................................. 275 12.7.1. Genes y antígenos ............................................................................................................ 275 12.7.2. Anticuerpos anti-K .......................................................................................................... 276

12.8. Sistema Duffy (008) ........................................................................................................................ 277 12.8.1. Genes y antígenos ............................................................................................................ 277 12.8.2. Anticuerpos anti-Fy ........................................................................................................ 278

12.9. Sistema Kidd (009) ........................................................................................................................... 278 12.9.1. Genes y antígenos ............................................................................................................ 278 12.9.2. Anticuerpos anti-Kidd .................................................................................................... 279

12.10. Sistema MNS (002)........................................................................................................................... 27912.10.1. Genes y antígenos ............................................................................................................ 279

13Índice

12.10.2. Anticuerpos anti sistema MNS ................................................................................... 28012.11. Sistema Lewis (007) ......................................................................................................................... 28012.12. Otros grupos sanguíneos ................................................................................................................ 282

12.12.1. Sistema.Lutheran.(005) ............................................................................................. 282 12.12.2. Sistema.Cartwright.(Yt).(011) ................................................................................ 282 12.12.3. Sistema.Colton.(015) .................................................................................................. 283 12.12.4. Sistema.Dombrock ....................................................................................................... 283 12.12.5. Sistema.GLOB.y.sistema.P1Pk.(028,003) ......................................................... 284 12.12.6. Sistema.Diego.(010) ................................................................................................... 285 12.12.7. Sistema.Xg.(012) .......................................................................................................... 285 12.12.8. Sistema.Scianna.(013) ............................................................................................... 285 12.12.9. Sistema.Landsteiner-Wiener.(016) ...................................................................... 28612.12.10. Sistema.Chido/Rodgers.(017) ................................................................................ 28612.12.11. Sistema.Gerbich.(020) ............................................................................................... 28612.12.12. Sistema.Cromer.(021) ................................................................................................ 28612.12.13. Sistema.Knops.(022) .................................................................................................. 28612.12.14. Sistema Indian (023) .................................................................................................. 28612.12.15. Sistema.I.(027) .............................................................................................................. 28712.12.16. Sistema.Ok.(024) .......................................................................................................... 28712.12.17. Sistema.Raph.(025) .................................................................................................... 28712.12.18. Sistema.JMH.(026) ..................................................................................................... 28712.12.19. Sistema.Gill.(029) ........................................................................................................ 28812.12.20. Sistemas.Forsman.(031),.Junior.(032).y.Langereis.(033) ....................... 28812.12.21. Sistemas.VEL.(034),.CD59.(035).y.Augustine.(036) .................................. 288

12.13. Antígenos no pertenecientes a ningún sistema de grupo sanguíneo .......................... 28912.14. Función biológica de los grupos sanguíneos eritrocitarios ............................................ 28912.15. Conclusiones ........................................................................................................................................ 289Resumen conceptual ........................................................................................................................................ 291Preguntas de evaluación (verdadero o falso) ....................................................................................... 292

13. INMUNOTERAPIA GÉNICA ................................................................................................................... 295

Conceptos por estudiar ................................................................................................................................... 295Objetivos para el aprendizaje ...................................................................................................................... 295 13.1. Terapia génica ...................................................................................................................................... 295 13.2. Inmunoterapia génica ....................................................................................................................... 295 13.3. Vectores y métodos de inmunoterapia génica ...................................................................... 297 13.4..Aplicación.de.la.inmunoterapia.génica.a.las.inmunodeficiencias ............................... 298 13.5. Aplicación de la inmunoterapia génica al cáncer .............................................................. 299

13.5.1. Redireccionamiento.genético.de.linfocitos.T .................................................. 300 13.5.2. Desinhibición.genética.de.linfocitos.T.con.CRISPR/Cas9 ...................... 302

13.6. Aplicación de la inmunoterapia génica a las enfermedades infecciosas ................. 303

Inmunogenética14


14. INMUNOGENÉTICA DEL CÁNCER .................................................................................................. 307

Conceptos por estudiar ................................................................................................................................... 307Objetivos para el aprendizaje ...................................................................................................................... 30714.1. La carcinogénesis y el control por parte del sistema inmunitario ............................... 307

14.1.1. Inmunovigilancia.............................................................................................................. 31014.2. Antígenos tumorales ......................................................................................................................... 31214.3. Expresión de moléculas de HLA en tumores ....................................................................... 31314.4. Peptidoma mutacional y respuesta antitumoral ................................................................... 31414.5. Variantes y mutaciones en el sistema inmunitario

que facilitan el desarrollo de los tumores ............................................................................... 31414.6. Cambios en los genes del sistema inmunitario en el proceso tumoral ...................... 31514.7. Terapia génica en inmunoterapia antitumoral ...................................................................... 31714.8. Conclusiones ........................................................................................................................................ 321Resumen conceptual ........................................................................................................................................ 321Preguntas de evaluación (verdadero o falso) ....................................................................................... 322

15.. METODOLOGÍA.PARA.LOS.ESTUDIOS.DE.INMUNOGENÉTICA ............................... 325

Conceptos por estudiar ................................................................................................................................... 325Objetivos para el aprendizaje ...................................................................................................................... 32515.1. Introducción .......................................................................................................................................... 32515.2. Ensayos basados en el uso de células ....................................................................................... 326

15.2.1. Cultivo mixto de linfocitos ........................................................................................... 32715.2.2. Microlinfocitotoxicidad ................................................................................................. 328

15.3. Inmunoensayos .................................................................................................................................... 32815.3.1. Fundamentos de un inmunoensayo ......................................................................... 32815.3.2. Determinación de variantes proteicas mediante inmunoensayos ............. 32915.3.3. Aglutinación ...................................................................................................................... 32915.3.4. Precipitación ...................................................................................................................... 33115.3.5. Enzimáticos y radiactivos ............................................................................................ 33115.3.6. Fluorescentes ..................................................................................................................... 33315.3.7. Revelados por complemento ....................................................................................... 333

15.4. Ensayos basados en el estudio de material genético ......................................................... 33415.4.1. Ensayos pre-PCR ............................................................................................................. 33415.4.2.. Fragmentos.de.restricción.de.longitud.polimórfica ........................................ 33415.4.3. Ensayos pos-PCR ............................................................................................................. 33515.4.4. PCR a tiempo real............................................................................................................ 33715.4.5. SSP-PCR .............................................................................................................................. 338

15Índice

15.4.6. SSO por dot-blot ............................................................................................................... 339 15.4.7. SSO-multiplex .................................................................................................................... 339 15.4.8. Análisis de VNTR ............................................................................................................. 341 15.4.9. SSCP ....................................................................................................................................... 34115.4.10. Arrays de DNA .................................................................................................................. 34115.4.11. Secuenciación de ácidos nucleicos .......................................................................... 342

15.5. Diagnóstico y seguimiento de patologías inmunitarias.................................................... 345 15.5.1..Técnicas.para.el.diagnóstico.de.mielomas,.leucemias.y.linfomas ........... 345 15.5.2. Técnicas de histocompatibilidad y sus aplicaciones clínicas ..................... 345

15.6. Modelos animales para el estudio de enfermedades.......................................................... 34615.7. La era de las ómicas .......................................................................................................................... 34715.8. Conclusiones ........................................................................................................................................ 348Resumen conceptual ........................................................................................................................................ 348Preguntas de evaluación (verdadero o falso) ....................................................................................... 349

SOLUCIONARIO ..................................................................................................................................................... 351

BIBLIOGRAFÍA........................................................................................................................................................ 353

2Introducción

al sistema inmunitario

ConCeptos por estudiar

✓ Órganos, tejidos, células y moléculas del sistema inmunitario.✓ Inmunidad innata y adaptativa.✓ Respuesta inmunitaria.✓ Interacción microbiota-inmunidad.

Objetivos para el aprendizaje

• Conocer los distintos agentes del sistema inmunitario.• Identificar.y.distinguir.los.elementos.de.la.inmunidad.innata.y.adaptativa.• Entender los mecanismos que regulan la respuesta inmunitaria.• Analizar la microbiota y sus interacciones con el sistema inmunitario.

2.1. El sistema inmunitario

El sistema inmunitario es un grupo disperso de órganos, tejidos, células y moléculas cuya función es proteger al individuo de patógenos (muy variados y de distintos tamaños), que pertenecen a las familias de los virus, bacterias, hongos y parásitos (helmintos y protozoos).

Es un sistema defensivo frente a elementos externos que trata de mantener estéril el medio interno, pero con cierta tolerancia hacia componentes propios. Contiene diversos elementos que actúan en sucesivas líneas de defensa, primero externas y luego internas, según el nicho que vigi-lan.(figura.2.1)..

A menudo se consideran agentes del sistema inmunitario solo a los de origen hematopoyético (los leucocitos o células blancas). Sin embargo, lo cierto es que muchos agentes no hematopoyéticos

Inmunogenética38

intervienen también en tareas defensivas, como son los epitelios de las mucosas o las proteínas del sistema de complemento (cuadro 2.1). De hecho, la respuesta inmunitaria es una tarea compartida que orquestan los leucocitos, pero que ejecutan a menudo otros tipos celulares.

FIGURA 2.1. La 1.ª línea de defensa externa (la piel) impide el paso a la mayoría de microorganismos. Los que logran atravesarla se exponen a las defensas internas, la inmunidad innata (2.ª)

y la adaptativa (3.ª). Fuente: Torres Lobejón, M. D., et al.; Biología © 2010, con autorización de Editorial Vicens Vives.

Sobre los epitelios externos, y muy especialmente en el aparato digestivo, habitan multitud de microorganismos que constituyen la microbiota.comensal,.un ecosistema simbionte compuesto fundamentalmente por bacterias y hongos, que es necesario para realizar una mejor digestión de los alimentos.

CUADRO 2.1 Las líneas de defensa

Líneas EjemplosTipo

de agenteOrigen

hematopoyético

Externa Epitelios Tejido No

Int./Ext. Macrófago Célula Sí

Interna Complemento Molécula No

39Introducción al sistema inmunitario

También.participa.en.la.maduración.del.sistema.inmunitario.y.defiende.al.individuo.de.pató-genos oportunistas, ya que compiten por los alimentos disponibles en sus distintos nichos, actuan-do como una línea de defensa externa llamada barrera microbiológica.

2.2. Órganos, tejidos y células inmunitarias

Las células del sistema inmunitario hematopoyético son los leucocitos de la sangre, aunque la mayor parte de sus funciones ocurren lejos de ella, en los tejidos infectados. En este capítulo, se indican los nombres y funciones de estas células, los lugares donde se generan (denominados órganos primarios) o interaccionan (órganos y tejidos linfoides secundarios) y los sistemas de circulación que utilizan.

2.2.1. Órganos y tejidos

Algunas agrupaciones de leucocitos o sus precursores alcanzan la categoría de órganos por estar encapsuladas, mientras que la mayor parte no lo consigue y se denominan simplemente tejidos linfoides, por estar formados sobre todo por linfocitos (cuadro 2.2).

CUADRO 2.2 Órganos y tejidos del sistema inmunitario

Tipo Nombre Función inmunitariaSistema

circulatorio

Órgano primario. Médula ósea. Producción de leucocitos. Sangre.

Órgano primario. Timo. Producción de linfocitos T. Sangre.

Órgano secundario. Ganglios. Detección de antígenos tisulares. Linfa o sangre.

Órgano secundario. Bazo. Detección de antígenos sanguíneos. Sangre.

Tejido secundario. Tejidos linfoides asociados a mucosas.

Detección de antígenos mucosales. Sangre.

Los órganos linfoides primarios o de producción son la médula ósea roja (y el hígado fetal, en.etapas.tempranas.del.desarrollo).y.el.timo..La.médula.ósea.roja.está.situada.en.la.epífisis.de.los.huesos largos como el fémur o en los esponjosos como el esternón o la cadera. Contiene células madre hematopoyéticas capaces de dar lugar a todos los leucocitos, salvo a los linfocitos T. Los precursores inmediatos de estos últimos deben migrar al timo (ubicado en el mediastino, sobre el corazón),para terminar su desarrollo. Los linfocitos T (que precisamente se nombran con la inicial de dicho órgano), una vez maduros, salen del timo a ejercer su acción en periferia.

Inmunogenética40

Los órganos linfoides secundarios principales son los ganglios linfáticos y el bazo. Su obje-tivo es facilitar la interacción de los leucocitos, y sobre todo de los linfocitos, tanto entre sí como con los patógenos o sus toxinas. Los ganglios se encargan de actuar frente a las infecciones en tejidos sólidos, mientras que el bazo se encarga de los patógenos que llegan a la sangre. Para tratar de actuar sobre cualquier posible foco de entrada de patógeno, la distribución de los ganglios linfá-ticos es también dispersa, y cada ganglio se encarga de una determinada región del organismo. Los ganglios linfáticos captan patógenos y sus toxinas, drenando el líquido intersticial que embebe los tejidos (linfa) y que proviene de la sangre que los alimenta y oxigena. También reciben linfocitos desde los vasos sanguíneos que irrigan a los propios ganglios. Son, por tanto, cruces de carreteras entre los dos sistemas circulatorios: linfático y sanguíneo.

Además de los ganglios y el bazo, existen otras agrupaciones linfoides secundarias (o de inte-racción) que se encuentran dispersas cerca de los lugares más permeables y, por tanto, más frágiles desde el punto de vista de una posible infección. Estas son las mucosas de los sistemas respirato-rio, digestivo y urogenital. Entre estas agrupaciones, se encuentran las amígdalas, adenoides y el tejido linfoide bronquial, intestinal (o placas de Peyer) y urogenital, denominados conjuntamente tejidos linfoides no encapsulados asociados a mucosas. Los antígenos llegan allí directamente del exterior, captados por células especializadas leucocitarias (llamadas dendríticas por sus largos brazos) o epiteliales (llamadas M por sus micropliegues de membrana), mientras que los linfocitos llegan.desde.la.sangre..Estos.tejidos.no.encapsulados.son.drenados.finalmente.por.sus.ganglios.zonales, como, por ejemplo, los ganglios mesentéricos en el caso del intestino.

2.2.2. Células (leucocitos)

Por razones históricas, que posteriormente no han coincidido exactamente con criterios ontogéni-cos.(linajes.mieloide.y.linfoide),.los.leucocitos.se.clasifican.de.acuerdo.con.la.morfología.micros-cópica de su núcleo en dos tipos (cuadro 2.3):

– Polimorfonucleares (con. núcleo. segmentado).. Se. clasifican. en. neutrófilos,. eosinófilos,.basófilos.y.mastocitos.de.acuerdo.con.su.afinidad.por.ciertos.colorantes:.neutros,.ácidos.(como la eosina) o básicos, respectivamente.

– Mononucleares (con núcleo redondo). Aquí se incluyen a los monocitos (precursores san-guíneos de los macrófagos), a las células dendríticas y a los linfocitos, que se llaman así por su alta proporción en la linfa. Los linfocitos se subdividen en T, B y NK (del inglés: natural.killer o “asesinas naturales”) y NKT (comparten características de linfocitos NK y T). Los linfocitos B se diferencian en los ganglios linfáticos a células plasmáticas, que son verdaderas factorías de anticuerpos.

Las funciones que desarrollan los leucocitos desde la aparición de un patógeno en el medio interno son:

–. Inflamación.por.los.mastocitos.en.los.tejidos.y.basófilos.desde.la.sangre..–. Fagocitosis.por.los.macrófagos,.las.células.dendríticas.y.los.neutrófilos.(llamados.fagocitos). –. Citolisis. de. grandes. parásitos. por. los. eosinófilos. o. de. células. infectadas. por. patógenos.

intracelulares por los linfocitos NK, NKT y T citotóxicos.


– Presentación de antígenos (pequeños péptidos derivados del patógeno) por las células den-dríticas, los macrófagos o los linfocitos B a los linfocitos T en los ganglios linfáticos.

– Cooperación entre linfocitos T y B, macrófagos o células dendríticas en los ganglios linfá-ticos.

– Síntesis de anticuerpos por los linfocitos B primero y las células plasmáticas más tarde. – Reparación del tejido dañado por los macrófagos.

CUADRO 2.3 Tipos de leucocitos

Morfología Linaje Tipo celular Nombre Función Inmunidad

Polimorfonuclear Mieloide Granulocito Neutrófilo Fagocitosis Innata

Polimorfonuclear Mieloide Granulocito Eosinófilo Lisis de parásitos Innata

Polimorfonuclear Mieloide Granulocito Basófilo Inflamación Innata

Polimorfonuclear Mieloide Granulocito Mastocito Inflamación tisular Innata

Mononuclear Mieloide Monocito Monocito* Fagocitosis y presentación Innata

Mononuclear Mieloide Cél. dendrítica Cél. dendrítica Presentación de antígenos Innata

Mononuclear Linfoide Linfocito Natural Killer Citolisis Innata

Mononuclear Linfoide Linfocito Célula T Cooperación y citolisis Adaptativa

Mononuclear Linfoide Linfocito Célula B/c. plásmática

Síntesis de anticuerpos Adaptativa

* Monocitos: son los precursores sanguíneos de los macrófagos.

Para.desarrollar.estas.funciones,.los.leucocitos.deben.identificar.a.los.patógenos.o.a.las.células.con las que cooperan mediante receptores de membrana que activan al leucocito.

2.2.3. Circulación leucocitaria e inflamación

Los leucocitos viajan continuamente por dos sistemas circulatorios: uno muy veloz, la sangre, y otro más lento, la linfa, que es utilizada por los linfocitos, y de ahí su nombre.

La sangre, además de otras funciones, reparte por los tejidos a los leucocitos que producen los órganos primarios, incluyendo a los ganglios linfáticos. La linfa, por otra parte, devuelve los lin-focitos a la sangre, así como sus productos (por ejemplo, los anticuerpos secretados por las células plasmáticas y las citocinas secretadas por los linfocitos T).

Además. de. la. circulación. fisiológica,. los. leucocitos. saben. dónde. deben. acudir. cuando. se.produce una infección en un lugar determinado del cuerpo. Esto es posible gracias a un sistema

Inmunogenética42

de vigilancia que se denomina infl.amación. La. infl.amación. la.causan. los.propios.patógenos.al.activar moléculas del plasma, como el complemento, o los leucocitos locales, habitualmente los macrófagos,.liberando.sustancias.como.las.citocinas..Estos.a.su.vez.modifi.can.los.capilares.san-guíneos que irrigan la zona infectada aumentando su calibre (vasodilatación), su permeabilidad y adhesividad..Los.tejidos.infl.amados.se.enrojecen,.hinchan,.calientan.y.duelen.porque.llegan.más.moléculas.y.células.desde.la.sangre.(fi.gura.2.2)..Estos.cambios.se.conocen.y.recuerdan.con.las.palabras rubor,.tumor,.calor.y dolor. Además, al aumentar la permeabilidad capilar en el tejido infl.amado,.se.incrementa.el.fl.ujo.de.líquido.intersticial.a.los.ganglios.linfáticos,.lo.que.permite.recoger los patógenos y antígenos para su inspección por los linfocitos.

FIGURA 2.2. Los tejidos infl amados reciben más moléculas y células gracias a los cambios inducidos en los capilares sanguíneos.

Fuente: Torres Lobejón, M. D., et al.; Biología © 2010, con autorización de Editorial Vicens Vives.

2.3. Sistema inmunitario innato y adaptativo

Los.agentes.del.sistema.inmunitario.(células.o.moléculas).suelen.clasifi.carse.en.dos.bloques.(cua-dro 2.4) dependiendo de su relación con la capacidad de recordar los patógenos (memoria inmu-nológica), aunque ambos trabajan coordinadamente:


– Inmunidad innata.(se.nace.con.ella).o.inespecífica.(porque.no.identifica.a.patógenos.con-cretos,.sino.grupos.de.ellos.como.las.bacterias.Gram−)..Carece.de.memoria.inmunológica,.pero es rápida (actúa en segundos) y los fagocitos son el ejemplo clásico (cuadro 2.3). La inmunidad innata combate la infección desde el mismo momento de su inicio y durante sus primeras fases (0-5 días).

– Inmunidad adaptativa.(porque.se.adapta.al.patógeno)..Es.específica.(porque.identifica.an-tígenos de patógenos muy concretos, como Yersinia.pestis,.la.bacteria.Gram−.responsable.de la peste) o adquirida (porque hay que desarrollarla, ya que no es innata). Es exclusiva de vertebrados y tarda una semana en comenzar a desarrollarse, pero es la responsable de la memoria inmunológica, que puede durar muchos años, como ocurre con los anticuerpos que se inducen tras la infección o la vacunación, y son capaces de inducir protección du-rante toda la vida.

CUADRO 2.4 Características de la inmunidad innata y adaptativa

Característica Innata Adaptativa

Especificidad No Sí

Memoria No Sí

Tiempo de respuesta Segundos Días

Reconocimiento Patrones moleculares Antígenos muy concretos

Ejemplos Fagocitos Anticuerpos

2.4. Moléculas importantes en el sistema inmunitario

Para lograr el objetivo de detectar y eliminar infecciones, el sistema inmunitario utiliza un conjun-to de moléculas que se resumen en el cuadro 2.5, de acuerdo con su adscripción a la inmunidad innata o adaptativa, o a ambas.

Algunas son solubles (como el sistema del complemento) y otras se encuentran en la mem-brana de los leucocitos (como los receptores de patrones moleculares asociados a patógenos). Algunas son exclusivamente hematopoyéticas (como el receptor del linfocito T o TCR, del inglés: T cell receptor), pero otras muchas son ubicuas, como las proteínas del sistema de complemento o las moléculas de presentación de antígenos HLA de clase I.

Los.defectos.en.dichas.moléculas.causan.enfermedades.muy.diversas,.como.las.inmunodefi-ciencias, que cursan con infecciones (capítulo 8), o las enfermedades autoinmunitarias o autoin-flamatorias,.que.no.cursan.con.infecciones.sino.con.autoagresiones.(capítulo.9).

Inmunogenética44

CUADRO 2.5 Moléculas importantes del sistema inmunitario

Inmunidad MoléculasOrigen

hematopoyético

Innata Lisozima y defensinas No siempre

Innata Sistema de complemento No siempre

Innata Receptores de patrones moleculares No siempre

Innata De fagocitosis Sí

Innata De presentación de antígenos (HLA) No siempre

Adaptativa De modificación y reparación de DNA No siempre

Adaptativa TCR, BCR/Inmunoglobulinas Sí

Adaptativa De coestimulación y señalización Sí

Ambas De adhesión No siempre

Ambas Citocinas e inflamación No siempre

Ambas De citolisis y apoptosis Sí

2.4.1. Inmunidad innata

Los agentes de la inmunidad innata, ya sean células o moléculas, reconocen patrones moleculares comunes.a.grupos.de.patógenos, como la manosa o el lipopolisacárido (LPS).

La manosa es.un.azúcar.que.se.encuentra.en.la.superficie.de.muchos.microorganismos,.pero.no en nuestras propias células. Puede, por tanto, ser reconocido por moléculas del suero como la MBL (del inglés: mannose binding lectin) o por receptores de manosa de la membrana de los fa-gocitos, lo que ayuda a eliminar a los microorganismos activando el complemento o la fagocitosis, respectivamente.

El LPS.decora.la.pared.de.las.bacterias.Gram−.y.los.fagocitos.tienen.en.su.membrana.recepto-res.para.el.LPS..Aunque.no.saben.exactamente.qué.tipo.de.bacteria.es,.ya.que.carecen.de.especifi-cidad,.pueden.detectar.primero.y.eliminar.después.por.fagocitosis.a.cualquier.bacteria.Gram−..La.inmunidad innata conecta con la adaptativa mediante la producción de citocinas y la presentación de antígenos derivados de los patógenos destruidos por fagocitosis, para lo cual utiliza las molé-culas de histocompatibilidad (HLA).

La lisozima y las defensinas son otras moléculas con actividad antimicrobiana que son sin-tetizadas por glándulas como las salivales o por los epitelios directamente. La lisozima digiere la pared bacteriana, mientras que las defensinas forman poros en la membrana de hongos, bacterias y virus.

El sistema del complemento es un conjunto de proteínas plasmáticas que reconoce, marca y elimina.rápidamente.múltiples.patógenos,.antígenos.o.toxinas.y,.al.mismo.tiempo,.inflama.el.teji-


do afectado para atraer nuevas células y moléculas a la región. Los microorganismos recubiertos de complemento (opsonizados) son más atractivos para los fagocitos, que los reconocen gracias a receptores.de.complemento.que.tienen.en.su.membrana..El.complemento.se.fija.de.manera.cova-lente, y, por tanto, irreversible sobre sus presas, y dicta para ellas su eliminación por fagocitosis o, si se trata de un patógeno con membrana plasmática, por lisis. Es importante regular la activación del complemento, ya que no debe dañar a los tejidos propios.

El sistema del complemento puede activarse por tres vías distintas:

1. Vía alternativa:.se.activa.espontáneamente.sobre.cualquier.superficie,.incluidos.los.pató-genos, pero solo prosigue su activación sobre ellos porque no pueden protegerse del com-plemento, mientras que nuestras células poseen proteínas protectoras en sus membranas.

2. Vía de las lectinas: la proteína MBL (del inglés: mannose binding lectin) se une a patóge-nos que decoran sus membranas con manosa.

3. Vía clásica: se activa sobre patógenos o antígenos que están recubiertos (opsonizados) por anticuerpos. La falta de complemento cursa precisamente con defectos de eliminación de complejos antígenos-anticuerpo (llamados inmunocomplejos).

Una vez que la cascada del complemento se inicia, el complemento dispone de proteínas ca-paces de perforar la membrana y lisar al patógeno. En todo caso, la progresión de la activación del complemento.genera.pequeños.péptidos.con.actividad.inflamatoria,.denominados.anafilotoxinas..

Los receptores de patrones moleculares son proteínas generalmente de la membrana plas-mática leucocitaria, aunque a veces son vesiculares o citoplasmáticos. Son capaces de detectar patógenos por sus características generales y activar dos tipos de respuesta:

1. Eliminación de los patógenos por fagocitosis (los que se encuentran en la membrana).2.. La.inducción.de.una.respuesta.inflamatoria..Esta.inflamación.permite.reclutar.desde.los.va-

sos sanguíneos cercanos nuevas células y moléculas al lugar de la infección, a menudo de manera selectiva dependiendo del tipo de patógeno (por ejemplo, si se trata de un parásito, se.reclutan.más.bien.eosinófilos)..

Algunos de los receptores de patrones moleculares que inducen fagocitosis han sido ya citados (como los receptores para el LPS o para manosa), pero hay más, como los receptores carroñeros o scavenger,.que.reconocen.polianiones.frecuentes.en.la.superficie.de.muchos.pa-tógenos.

Los.que.inducen.fundamentalmente.inflamación.son.una.familia.de.más.de.diez.receptores.de membrana denominados TLR (del inglés: Toll-like.receptors), que reconocen diversos aspectos de.grandes.grupos.de.patógenos..Entre. los.TLR,.el.TLR5.reconoce.bacterias.por.su.flagelo;.el.TLR3, algunos virus por su RNA de doble cadena, o el TLR2, hongos por un azúcar denominado zymosán. Los TLR se expresan en fagocitos, pero también en muchas otras células, ya que todas pueden ser objeto de infección, por ejemplo, por virus. Se ha visto que la falta de TLR3 produce una susceptibilidad mortal a un tipo de virus herpes, debido a la incapacidad de las neuronas para detectarlo. Los receptores innatos se verán con más detalle en el capítulo 6.

Una.vez.identificado.el.patógeno.con.algún.receptor.capaz.de.inducir.fagocitosis,.se.activa.dicho.proceso,.que.es.selectivo.de.los.fagocitos.(neutrófilos,.macrófagos.y.células.dendríticas)..

Inmunogenética46

En él, intervienen diversas moléculas que gestionan la formación de la vesícula fagocítica o fagosoma y la digestión de su contenido por enzimas que provienen de los lisosomas, además de la activación de la llamada explosión.oxidativa, que genera agentes oxidantes microbicidas como el peróxido de hidrógeno. En este proceso oxidativo, participa de manera destacada un complejo enzimático localizado en la membrana del fagocito y del fagolisosoma, denominado NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducida) oxidasa, que reduce el oxígeno molecular a anión superóxido, responsable de la formación de los agentes oxidantes citados, y la mieloperoxidasa, que cataliza la cloración de los microbios fagocitados. Los macrófagos cuentan con un segundo sistema de generación de radicales libres, la sintasa de óxido nítrico inducible, que cataliza la generación de óxido nítrico, un potente agente microbicida.

La digestión de los patógenos en el fagosoma origina fragmentos que son característicos de ese patógeno, especialmente péptidos, que no se aprecian cuando el patógeno está vivo porque muchos son internos. La inmunidad innata aprovecha esos péptidos internos para activar a la inmunidad adaptativa (los linfocitos T), para lo cual dispone de unas moléculas presentadoras de antígenos denominadas moléculas de histocompatibilidad (HLA en humanos) de clase II, que seleccionan entre esos péptidos del fagosoma a algunos para su exposición en la membrana de la célula presentadora. Allí pueden ser inspeccionados por los linfocitos T, que, en caso de reconocerlos,.iniciarán.una.respuesta.inmunitaria.específica.contra.ese.patógeno..El.nombre.de.las moléculas de histocompatibilidad proviene de su papel en el rechazo de los trasplantes; un desafortunado inconveniente para esa actividad humana no prevista en la evolución. Otra mo-lécula presentadora es el CD1, pero, en vez de presentar péptidos, expone lípidos procedentes del fagosoma.

Además de estas moléculas presentadoras estrictamente leucocitarias que sondean el conte-nido de los fagosomas, existen otras que son ubicuas y que analizan otro compartimento celular donde a menudo hay infecciones: el citoplasma. Allí es donde se reproducen los virus, que pueden infectar a cualquier célula nucleada. Por esto, todas las células nucleadas tienen un sistema de exposición en su membrana de péptidos citoplasmáticos para su inspección por los linfocitos T a través de las moléculas de histocompatibilidad de clase I. Las moléculas de histocompatibilidad se exponen con más detalle en el capítulo 5.

2.4.2. Inmunidad adaptativa

A.diferencia.de.la.inmunidad.innata,.la.adaptativa.tiene.una.enorme.especificidad.y.memoria,.ya.que es capaz de distinguir patógenos muy similares, de mejorar ese reconocimiento con cada nue-vo contacto y de recordarlo durante muchos años (cuadro 2.4). Las vacunas explotan esa cualidad del sistema inmunitario adaptativo.

La inmunidad adaptativa se basa en los linfocitos: los T, que reconocen antígenos procesados, normalmente internos, ofrecidos por moléculas presentadoras, y los B, que reconocen antígenos nativos,.siempre.externos..Estos.pueden.estar.en.la.misma.superficie.de.los.patógenos.o.ser.solu-bles, como sus toxinas.

Para.poder.alcanzar.la.enorme.especificidad.y.repertorio.que.los.caracteriza,.los.linfocitos.ex-presan en su membrana receptores de antígeno distribuidos clonalmente, es decir, distintos en cada linfocito T o B: son el TCR y el BCR (del inglés: T o B cell receptor),.respectivamente.(figura.2.3)..


– El TCR solo existe en la membrana de los linfocitos T y es el responsable del reconoci-miento de los péptidos o lípidos presentados por las moléculas presentadoras de las células que contienen patógenos.

– El BCR es el receptor del linfocito B e incluye a una forma de membrana de una inmunoglo-bulina y sirve para seleccionar por el antígeno al linfocito B que posteriormente sintetizará en su.fase.de.célula.plasmática.grandes.cantidades.de.anticuerpos.específicos.de.dicho.antígeno..

Tal.y.como.se.observa.en.la.figura.2.3,.los.linfocitos.B.(izquierda).reconocen.antígenos.na-tivos y sintetizan anticuerpos tras diferenciarse a células plasmáticas secretoras. Los linfocitos T con el TCR (centro y derecha) reconocen péptidos de patógenos sobre moléculas de histocompa-tibilidad.en.la.superficie.de.otras.células.y.secretan.citocinas.(los.T.helper o Th) o citolisinas (los T citotóxicos o Tc).

FIGURA 2.3. Mientras que los linfocitos B (izquierda) reconocen directamente a los patógenos, los linfocitos T helper (centro) y citotóxicos (derecha) requieren que otras células les presenten péptidos.

Fuente: Torres Lobejón, M. D., et al.; Biología © 2010, con autorización de Editorial Vicens Vives.

El repertorio de los linfocitos (el conjunto de antígenos que son capaces de reconocer) es del orden de 1010, mucho mayor que el número de genes que tiene el ser humano (3 × 104), por lo que no es posible tener un gen para cada TCR o BCR. En cambio, la evolución ha diseñado un sistema basado en la recombinación somática que permite dotar a los linfocitos de un repertorio casi.infinito..Para.ello,.utiliza.un.conjunto.de.segmentos.génicos.que.son.seleccionados.por.un.sistema.de.generación.de.la.diversidad.basado.en.el.azar,.en.el.error.y.en.enzimas.que.modifican.y.

inmunogenÉtica - sintesis.com · reordenamiento del locus de la cadena pesada (h)..... 60 3.4.2....

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