inmunologia kuby 6 edicion

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MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • LISBOA
MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO
SAO PAULO • AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI
SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO
Thomas J. Kindt National Institutes of Health
Richard A. Goldsby Amherst College
Barbara A. Osborne University of Massachusetts at Amherst
Traducción:
8/16/2019 Inmunologia Kuby 6 Edicion.
Editor sponsor: Javier de León Fraga Corrección de estilo: Roberto Palacios Martínez Supervisor de edición: Camilo Heras Martínez Supervisora de producción: Ángela Salas Cañada Composición y formación: Ediciones y Recursos ecnológicos, S.A. de C.V. Diseño de portada: Impulso Creativo Publicidad y Diseño, S.C.
INMUNOLOGÍA de Kuby
Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.
DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la segunda edición en español por McGRAW-HILL INERAMERICANA EDIORES, S.A. de C.V. A subsidiary o Te McGraw-Hill Companies, Inc.
Prolongación Paseo de la Reorma 1015, orre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. P. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. núm. 736
ISBN 13: 978-970-10-6454-2
ISBN 10: 970-10-6454-2
ranslated rom the sixth english edition o Kuby Immunology Copyright © 2007, 2003, 2000, 1997, 1994, 1992 by W.H. Freeman and Company. All Rights Reserved
ISBN 13: 978-1-4292-0211-4 ISBN 10: 1-4292-0211-4
1234567890 09865432107
NOTA
La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requeri- rán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.
Dra. Alicia del oro Arreola Doctora en Ciencias Biomédicas, Orientación en Inmunología,
Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la
Universidad de Guadalajara.
Dra. Susana del oro Arreola Doctora en Ciencias de la Salud, Orientación Biomédica,
Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Proesor Investigador itular C Centro Universitario de Ciencias de la Salud Universidad de Guadalajara.
Dra. rinidad García Iglesias Doctora en Inmunología
Centro Universitario en Ciencias de la Salud de la
Universidad de Guadalajara.Proesora de Bioquímica en el Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Miembro de Biólogos Colegiados de Jalisco A.C.
Dra. Cecilia Magdalena Guillén Vargas Doctora en Inmunología y Proesora Investigadora itular A
de la Universidad de Guadalajara, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Departamento de Fisiología.
Dra. Ana Molina Ocaña Doctora en Ciencias Biológicas Investigadora y Docente en la Sección de Inmunopatología
Experimental e Inmunoquímica de Investigación,
Hospital Ramón y Cajal (Madrid). Investigadora y Docente en el Department o Nutritional
Chemistry, School o Medicine, University o okushima (Japón).
Investigadora y Docente en el Área de Inmunología, Facultad de Biología, Universidad de Vigo (Pontevedra).
Miembro de la Sociedad Española de Inmunología (SEI).
Dr. Saturnino Muñoz Martínez Doctor en Ciencias Biológicas Investigador y Docente en la Sección de Inmunopatología
Experimental e Inmunoquímica de Investigación, Hospital Ramón y Cajal (Madrid).
Investigador y Docente en el Department o Nutritional Chemistry, School o Medicine, University o okushima (Japón).
Investigador y Docente en el Área de Inmunología, Facultad de Biología, Universidad de Vigo (Pontevedra).
Miembro de la Sociedad Española de Inmunología (SEI).
Dr. Pedro Ernesto Sánchez Hernández Doctor en Ciencias Biomédicas con orientación a inmunología Centro Universitario de Ciencias de la Salud – Centro
Universitario de Ciencias Biológicas y Agropecuarias
de la Universidad de Guadalajara.Proesor de Inmunología del Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Comité asesor para la revisión cientíca de la edición en español
Thomas J. Kindt es requerido con regularidad como consultor en temas de inmu- nología y enermedades inecciosas por organizaciones gubernamentales y priva- das, y ha ungido por muchos años como director de investigación intramuros en el National Institute o Allergy and Inectious Diseases de los National Institutes o Health, un cargo que lo mantiene en contacto diario con la vanguardia de la inmu- nología clínica y experimental. Es proesor adjunto en el Departamento de Biología de la University o New Mexico y pertenece a la Regional Association o Medical and Biological Organizations con sede en New Mexico.
Richard A. Goldsby enseña inmunología a estudiantes de licenciatura y posgrado en el Amherst College. Sus intereses en la investigación incluyen tecnologías para generar anticuerpos humanos y sometidos a ingeniería genética en biorreactores animales. En muchas ocasiones ha sido director de curso en el Chautauqua Short Course Program de la National Science Foundation, donde presenta los avances vi- gentes en la inmunología a proesores universitarios.
Barbara A. Osborne, de la University o Massachusetts at Amherst, es una con- tribuyente reconocida en las áreas rápidamente cambiantes de muerte celular pro- gramada y desarrollo de reacciones de células . Investigadora muy activa, Barbara también imparte cursos de inmunología a estudiantes de licenciatura y posgrado.
Janis Kuby, quien murió en 1997, enseñó en la San Francisco State University y en la University o Caliornia at Berkeley. La proesora Kuby ue quien inició este libro y es autora de las primeras tres ediciones. Su enseñanza experta y sus habilidades para la escritura hicieron de Inmunología el texto más vendido para el curso; su visión de la obra como una orma de combinar el contenido actualizado con un ormato accesible y pedagógicamente rico persiste en la nueva edición.
ACERCA DE LOS AUTORES
De izquierda a derecha: Richard A. Goldsby, Barbara A. Osborne y Tomas J. Kindt
A nuestros muchos alumnos, compañeros y colegas que han hecho de nuestras carreras en inmunología un tiempo de continua
emoción y alegría. Esperamos que las generaciones futuras de inmunólogos
encuentren el tema tan satisfactorio como nosotros.
Prefacio
E n la segunda edición de Inmunología, Janis Kuby escri- bió: “...el crecimiento continuo de la inmunología es in- evitable y desaía tanto a la comunidad médica como a la
• Células, moléculas antimicrobianas solubles y receptores unidos a membrana colaboran para montar un ataque instantáneo contra los agentes inecciosos.
• El sistema inmunitario actúa no sólo como primera línea de deensa, sino también como un activador esencial para el sistema inmunitario adaptativo.
• Los deectos en los componentes del sistema inmunitario innato a menudo dan por resultado reacciones débiles o inadecuadas del sistema inmunitario adaptativo.
Hincapié en la pertinencia clínica Una inmunorreacción deciente o excesiva puede tener consecuencias neastas. Es undamental que quienes estén interesa- dos en seguir carreras médicas comprendan el uncionamiento de este sistema. En todo el libro se cubre una amplia gama de enermedades e inecciones nuevas, y se actualizan los ensayos Enoque clínico y sus correspondientes Preguntas de estudio al nal del capítulo. En esta edición se incorporan:
• Explicación de la presentación cruzada en lo que se reere a inmunidad a virus y otros agentes inecciosos (cap. 8).
académica para mantenerse actualizada.” Nuestro objetivo con cada nueva edición de Inmunología es presentar el conocimiento a una nueva generación de cientícos y proesionales médicos. Debemos dar a quienes se aproximan por primera vez al tema un panorama amplio del campo de la inmunología. enemos que mantenernos actualizados. Y debemos además introducir los experimentos y modelar los sistemas sobre los cuales se ha construido nuestro conocimiento del sistema inmunitario.
Nuevo capítulo 3: Inmunidad innata Los medios por los cuales se dedujeron los mecanismos del sistema inmunitario innato y el rápido avance en el conocimiento sobre esta rama de la inmunidad se encuentran entre los de- sarrollos más impactantes en inmunología desde la edición anterior de este libro. El nuevo capítulo 3, Inmunidad innata, explora el modo en que
• Las actividades de eectores inmunitarios como los receptores de reconocimiento de patrón se integran en la inmunorreacción innata.
Célula bacteriana (E. coli) Organización de la pared celular
Membrana
externa
Peptidoglucano
Lipopolisacárido
(endotoxina)
FIGURA 3-9 Lipopolisacárido (LPS) en la pared celular de E. coli. El LPS es un potente estímulo de la inmunidad innata. [Micrografía de Gary Gaugler/Visuals Unlimited.]
• Mayor cobertura del receptor de célula γδ, incluida una imagen tridimensional reciente que revela dierencias en el modo en que los receptores de célula γδ y αβ se unen a antígeno (caps. 9 y 10).
Nuevas técnicas Las siguientes exposiciones de técnicas modernas importantes han producido ascinantes conocimientos nuevos en el campo de la inmunología:
• Descripción de la técnica de resonancia de plasmones superciales y su aplicación a interrogantes básicas en inmunología (cap. 6).
• Uso de tetrámeros antígeno-MHC marcados para etiquetar receptores de célula unidos a membrana (cap. 14).
• Ilustración del poder de la microscopia bifotónica para seguir el recorrido de células en un ganglio linático (caps. 11 y 22).
Organización actualizada ras consultar con numerosos proesores de inmunología, en la sexta edición se realizaron los siguientes cambios de organiza- ción para mejorar la secuencia de exposición y evitar redundan- cias:
• Se combinaron los capítulos sobre anticuerpo y antígeno (cap. 4).
• El capítulo acerca del complemento se adelantó, para situarlo inmediatamente después de los capítulos sobre anticuerpo (cap. 7).
• Se combinaron los capítulos de MHC y presentación deantígeno (cap. 8).
Herramientas pedagógicas
Figuras para visualización de conceptos
Varios conceptos son especialmente cruciales para que los estudiantes establezcan conocimientos rmes de inmunología. En este libro se emplean imágenes diseñadas de manera espe- cíca con este n, para ayudar a los estudiantes a dominar el material.
• Los conceptos principales se ilustran en guras para visualización de conceptos. Estas guras resumen ideas y procesos importantes de tal manera que un texto escrito no puede lograr por sí solo; a menudo se disponen como diagramas “de recorrido”, que incluyen leyendas más extensas y sistemáticas que ayudan a visualizar procesos clave.
• Se hace uso consistente de iconos, los cuales representan diversas células del sistema inmunitario y moléculas de membrana importantes, para ayudar a los estudiantes a
visualizar relaciones complejas. Estos iconos aparecen al principio del libro en un cuadro, que constituye una guía accesible.
• Una exposición más amplia de las citocinas y su cometido en inamación y enermedad (cap. 12 en adelante).
• Últimos descubrimientos sobre la diversidad de receptores de célula NK y el modo en que su variabilidad genética inuye en la susceptibilidad a enermedades (cap. 14).
• Nuevo ensayo Enoque clínico sobre la inuencia de
KIR/MHC en la enermedad (cap. 14). • Nueva cobertura de la tolerancia central y periérica y el
modo en que se relacionan con enermedad autoinmunitaria y rechazo de aloinjertos (cap. 16).
• Nuevas exposiciones sobre métodos para aliviar el surimiento causado por diversos trastornos de autoinmunidad como esclerosis múltiple, lupus eritematoso y enermedad de Crohn (cap. 16).
• Cobertura del uso clínico creciente de los anticuerpos monoclonales como agentes terapéuticos (caps. 4, 5, 6, 16, 17 y otros).
• Mayor cobertura de enermedades inecciosas, incluyendo
descripciones de grupos de patógenos importantes y las inmunorreacciones características que provocan; material actualizado sobre gripe, incluidas las cepas aviares y las amenazas que representan para las poblaciones humanas; y por qué las enermedades micóticas han aumentado en grado signicativo debido a la propagación del SIDA y al aumento de la cantidad de personas que toman medicamentos contra enermedades autoinmunitarias (cap. 18).
• Cobertura del SARS, incluidos el descubrimiento y la determinación del modo en que saltó de los animales al ser humano (caps. 18 y 19).
• Nuevos datos sobre consecuencias del SIDA (cap. 20). • Inorme sobre la relación entre el virus del papiloma humano
(HPV) y el cáncer cervicouterino, los ensayos de vacunas para su prevención, y un nuevo Enoque clínico donde se examinan más a ondo estos descubrimientos (cap. 21).
Mayor cobertura sobre señalización En los últimos pocos años ha habido un gran avance en el conocimiento sobre los procesos que ocurren después de que los receptores se unen a sus ligandos. Ahora se dedica una sección a presentar el tema general de la transducción de señales, donde se resume el patrón general de señalización y se nombran algu-
nos de los componentes clave más universales. Por ejemplo, se incluyen
• Una nueva sección donde se describe la transducción de señales que sigue a la unión de los receptores tipo oll con sus ligandos (cap. 3).
• Mayor cobertura de las interacciones moleculares implicadas en la migración y la extravasación celulares (caps. 3 y 13).
• Nuevos detalles sobre las vías de señalización que llevan a maduración, dierenciación y activación de diversos tipos celulares (caps. 10 y 11).
P R E F A C I O ix
FIGURA 1-6 PARA VISUALIZACIÓN DE CONCEPTOS: Temas comunes en la transducción de señales
P
P
P
P
P
Las vías de señalización se inician cuando una señal se une a su receptor
La unión del ligando al receptor induce el ensamblaje de componentes de la vía de señalización
La generación de segundo mensajero
lleva la señal al interior de la célula
Los ciclos de fosforilación/ desfosforilación bajo control de la vía de señalización activan/ desactivan componentes adicionales de la vía
Cascadas enzimáticas amplifican la señal, convirtiendo moléculas a sus formas activas
Recepción de la señal
Receptor en la superficie celular
Generación mediada por señal del sitio de unión
La proteína adaptadora se une Se unen una o más proteínas adicionales
Cinasa
Fosfatasa
Pueden ocurrir cientos o miles de reacciones en cada nivel
Efectores metabólicos
Receptor intracelular
Ideadas por Janis Kuby, las Preguntas de estudio de Inmunolo-
gía han demostrado ser un valioso recurso para instructores y estudiantes por igual. En todos los capítulos de la sexta edición se presentan preguntas nuevas y revisadas, incluida una serie totalmente nueva titulada Analice los datos, donde se utilizan
bibliograía moderna y datos cuantitativos, y se desaía a los es-tudiantes a extrapolar inormación con las herramientas adquiridas en el estudio del texto. Las preguntas se complementan con respuestas ampliadas y actualizadas como material de res- paldo al nal del libro.
Reconocimientos
Debemos un agradecimiento especial a varios colegas que ayu- daron a realizar complejas revisiones y que realizaron lecturas detalladas, todo lo cual desembocó en grandes mejoras al tex- to. Entre estos notables contribuyentes se incluyen los doctores J. Donald Capra y Kendra White de la Oklahoma Medical Re-
search Foundation, la doctora JoAnn Meerschaert de la SaintCloud State University, el doctor Jiri Mestecky de la Universi- ty o Alabama at Birmingham, el doctor Jonathan Yewdell de NIAID, NIH, el doctor James Kindt de la Emory University, la doctora Johnna Wesley de la Brown University, y el doctor Eric Long de NIAID, NIH. Esperamos que el producto nal reeje la alta calidad de lo aportado por estos expertos y por todos aque- llos que se enumeran más adelante, que proporcionaron ideas críticas y orientación.
ambién deseamos expresar nuestra gratitud y aprecio a la doctora JoAnn Meerschaert de la Saint Cloud State University por haber escrito excelentes problemas nuevos, y al doctor Stephen K. Chapes, de la Kansas State University, por crear las preguntas
de la sección Analice los datos.
Agradecemos a los siguientes revisores sus comentarios y su- gerencias acerca del manuscrito durante la elaboración de esta sexta edición. Su maestría y su agudeza contribuyeron enorme- mente a este libro.
Ruth D. Allen, Indiana University-Purdue University Indianapolis
Avery August, Te Pennsylvaia State University Pamela J. Baker, Bates College Kenneth J. Balazovich, University o Michigan Cynthia L. Baldwin, University o Massachusetts Amherst Scott R. Barnum, University o Alabama, Birmingham
Stephen H. Benedict, University o Kansas Earl F. Bloch, College o Medicine Howard University Lisa Borghesi, University o Pittsburgh Lauren Brossay , Brown University Jane Bruner, Caliornia State University, Stanislaus James W. Campbell, Rice University Stephen Keith Chapes, Kansas State University Koteswara R. Chintalacharuvu, UCLA Jefrey R. Dawson, Duke University, School o Medicine Janet M. Decker, University o Arizona
P R E F A C I O xi
Michael Edidin, Te Johns Hopkins University Sherry D. Fleming , Kansas State University Scott C. Garman, University o Massachusetts, Amherst Elizabeth Godrick , Boston University Sandra O. Gollnick , Roswell Park Cancer Institute Hans W. Heidner, Te University o exas at San Antonio Vincent W. Hollis, Jr., Howard University
W. Martin Kast, University o Southern Caliornia Dennis J. Kitz, Southern Illinois University, Edwardsville Katherine L. Knight, Loyola University Paul M. Knopf , Brown University Kay K. Lee-Fruman, Caliornia State University, Long Beach Alan D. Levine, Case Western Reserve University Judith Manning , University o Wisconsin School o Medicine James A. Marsh, Cornell University College o Veterinary
Medicine John Martinko, Southern Illinois University Carbondale Andrea M. Mastro, Te Pennsylvania State University Jennifer M. Mataraza, Boston College Dennis W. McGee, Binghamton University
JoAnn Meerschaert, Saint Cloud State University Jiri Mestecky , University o Alabama, Birmingham Michael F. Minnick , University o Montana Tomas W. Molitor, University o Minnesota, College o
Veterinary Medicine David M. Mosser, University o Maryland Rita B. Moyes, exas A&M University Philip C. Nelson, University o Pennsylvania Alma Moon Novotny , Rice University Kim O’Neill, Brigham Young University Luke O’Neill, rinity College, Dublin, Ireland Leonard D. Pearson, Colorado State University Christopher A. Pennel, University o Minnesota
Wendy R. Raymond, Williams CollegeRobert C. Rickert, University o Caliornia, San Diego Kenneth H. Roux , Florida State University Abhineet Sheoran, ufs Cummings School o Veterinary
Medicine Michail Sitkovsky , Northeastern University Robert C. Sizemore, Alcorn State University Gary Splitter, University o Wisconsin, Madison Douglas A. Steeber, University o Wisconsin, Milwaukee Lisa Steiner, Massachusetts Institute o echnology Jeffrey L. Stott, University o Caliornia, Davis School o
Veterinary Medicine Denise G. Wingett, Boise State University Jon Yewdell, NIH-NIAID Kirk Ziegler, Emory University School o Medicine
Asimismo, deseamos dar las gracias a nuestros experimenta- dos y talentosos colegas de W. H. Freeman and Company. Nues- tro agradecimiento en especial a Kate Ahr, Georgia Lee Hadler, Karen aschek, Vicki omaselli, Paul Rohloff, Susan immins, ed Szczepanski, Hannah Tonet y Nick ymoczko. La ejecu- ción de este trabajo no habría sido posible sin la érrea determi- nación de nuestro editor de desarrollo, Morgan Ryan, quien nos ayudó a ilustrar la historia de la inmunología.
PrefacioContenido resumido
PARTE I Introducción 1 Panorama general del sistema inmunitario 1 2 Células y órganos del sistema inmunitario 23 3 Inmunidad innata 52
PARTE II Respuestas de las células B y T 4 Antígenos y anticuerpos 76 5 Organización y expresión de los genes de inmunoglobulina 111 6 Interacciones antígeno-anticuerpo: principios y aplicaciones 145 7 Sistema del complemento 168
8 Complejo mayor de histocompatibilidad y presentación de antígeno 189 9 Receptor de célula T 223 10 Maduración, activación y diferenciación de la célula T 245 11 Generación, activación y diferenciación de la célula B 271
PARTE III Mecanismos inmunoefectores 12 Citocinas 302 13 Activación y migración de leucocitos 327 14 Reacciones citotóxicas mediadas por células 351 15 Reacciones de hipersensibilidad 371 16 Tolerancia y autoinmunidad 401
PARTE IV El sistema inmunológico en la salud y la enfermedad 17 Inmunología de los trasplantes 425 18 Inmunorreacción a las enfermedades infecciosas 447 19 Vacunas 475 20 SIDA y otras inmunodeficiencias 493 21 Cáncer y sistema inmunitario 525 22 Sistemas experimentales 546
Apéndice I: Antígenos CD A-1 Apéndice II: Citocinas A-27 Glosario G-1
Respuestas a las preguntas de estudio R-1 Índice alfabético I-1
xiv C O N T E N I D O
Receptores tipo Toll 62
Los neutrófilos se especializan en fagocitosis y matanza 65
ENFOQUE CLÍNICO LA PROTEÍNA C REACTIVA ES UN MARCADOR CLAVE DE RIESGO CARDIOVASCULAR 66
Los macrófagos despliegan varios recursos contra lospatógenos 66 Las células NK son una importante primera línea de
defensa contra los virus y constituyen una señal de activación clave para otras células 68
Las células dendríticas atacan patógenos e invocan inmunorreacciones adaptativas al activar células T 68
Vías de transducción de señales 69
La señalización por TLR es típica de las vías de transducción de señales 69
Ubicuidad de la inmunidad innata 71
PARTE II Respuestas de las células B y T
4 Antígenos y anticuerpos 76
Inmunogenicidad y antigenicidad 77
Los haptenos son valiosos instrumentos de investigación y diagnóstico 77
Las propiedades del inmunógeno contribuyen a la
inmunogenicidad 78El sistema biológico contribuye a la inmunogenicidad 80
Epítopos 81
Estructura básica y función de los anticuerpos 84
Los anticuerpos son heterodímeros 85 Métodos químicos y enzimáticos revelaron la estructura
básica del anticuerpo 85 La determinación de las secuencias de la cadena ligera
reveló regiones constantes y variables 87 Existen cinco clases principales de cadenas pesadas 87
Las inmunoglobulinas poseen múltiples dominios con base en el plegamiento de la inmunoglobulina 87
Sitio de unión de anticuerpos 89
Las CDR unen antígeno 90 La unión de antígeno puede inducir cambios
conformacionales 92 Dominios de región constante 93
Funciones efectoras mediadas por anticuerpo 94
El anticuerpo promueve la opsonización 94 Los anticuerpos activan el complemento 95
La citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo (ADCC) destruye otras células 95
Algunos anticuerpos pueden cruzar capas epiteliales por transcitosis 95
Clases de anticuerpos y actividades biológicas 95
Inmunoglobulina G (IgG) 95
Inmunoglobulina M (IgM) 96 ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICA PASIVA CON ANTICUERPO 98
Inmunoglobulina A (IgA) 99 Inmunoglobulina E (IgE) 100 Inmunoglobulina D (IgD) 100
Determinantes antigénicos en inmunoglobulinas 100
Isotipo 101 Alotipo 101 Idiotipo 101
Receptor de célula B 102
Los receptores Fc se enlazan con regiones Fc de anticuerpos 102
Superfamilia de las inmunoglobulinas 103
Anticuerpos monoclonales 105
Las abzimas son anticuerpos monoclonales que catalizan reacciones 106
5 Organización y expresión de los genes de inmunoglobulina 111
Diseño de un modelo genético compatiblecon la estructura de la inmunoglobulina 112
Modelos de línea germinal y de variación somática propuestos para explicar la diversidad de anticuerpos 113
Dreyer y Bennett propusieron un revolucionario modelo de dos genes-un polipéptido 113
La bomba de Tonegawa: los genes de la inmunoglobulina se reordenan 114
Organización multigénica de genes de inmunoglobulina 115
Cada familia multigénica tiene características distintas 115 Familia multigénica de la cadena pesada 115
Reordenamientos génicos de región variable 116 El DNA de la cadena ligera experimenta
reordenamientos VJ 117 El DNA de cadena pesada experimenta
reordenamientos VDJ 118
Mecanismo de los reordenamientos de DNA de región variable 119
Secuencias señal dirigen la recombinación 119 Los segmentos génicos se unen mediante recombinasas 119 Los reordenamientos del gen de inmunoglobulina (Ig)
pueden ser productivos o improductivos 121
C O N T E N I D O xv
La exclusión alélica asegura la especificidad antigénica única 121
Generación de diversidad de anticuerpos 123
Existen numerosos segmentos génicos V, D y J de la línea germinal 123
La unión combinatoria VJ y VDJ genera diversidad 123
La flexibilidad de unión contribuye a la diversidad 123 La adición P añade diversidad a secuencias palindrómicas 125 La adición N promueve una considerable diversidad por la
agregación de nucleótidos 125 La hipermutación somática agrega diversidad en segmentos
génicos ya reordenados 125 Un origen último de la diversidad es la asociación
combinatoria de cadenas pesada y ligera 127 La diversificación de los genes de inmunoglobulina difiere
entre las especies 127
Cambio de clase entre genes de la región constante 128
La desaminasa de citidina inducida por activación (AID) media tanto la hipermutación somática como el cambio de clase 128
Expresión de genes de inmunoglobulina 130
Los transcritos primarios de cadena pesada experimentan procesamiento diferencial del RNA 130
Síntesis, ensamblaje y secreción de inmunoglobulinas 133
Regulación de la transcripción de genes de inmunoglobulina 133
El reordenamiento del DNA acelera en gran medida la transcripción 135
En las células T está inhibida la expresión de los genes
de inmunoglobulina 135
Los anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados poseen un gran potencial clínico 136
Se han creado ratones con loci de inmunoglobulina humana 137
Las bibliotecas de exhibición en fago permiten producir anticuerpos monoclonales sin necesidad de inmunización 137
ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICA DEL LINFOMA NO HODGKIN Y OTRAS ENFERMEDADES MEDIANTE ANTICUERPOS ELABORADOS POR INGENIERÍA GENÉTICA 140
6 Interacciones antígeno- anticuerpo: principios y aplicaciones 145
Potencia de las interacciones antígeno-anticuerpo 145
La afinidad de anticuerpo es una medida cuantitativa de la fuerza de la unión 145
La avidez del anticuerpo incorpora la afinidad de múltiples sitios de unión 148
Reactividad cruzada 149
Resonancia de plasmones superficiales 149
La SPR puede usarse para caracterizar las especificidades de epítopo de grupos de anticuerpos 150
Reacciones de precipitación 151
Las reacciones de precipitación en gel producen líneas de precipitina visibles 151
La inmunoelectroforesis combina electroforesis e inmunodifusión doble 152
Reacciones de aglutinación 153
La hemaglutinación se utiliza en la tipificación sanguínea 153 La aglutinación bacteriana se emplea para diagnosticar
infecciones 154 La aglutinación pasiva es útil con antígenos solubles 154 En la inhibición de la aglutinación, la ausencia de
aglutinación es diagnóstica de antígeno 154
Radioinmunoensayo 154
Existen múltiples variantes de ELISA 155
Western blotting 158
ENFOQUE CLÍNICO CITOMETRÍA DE FLUJO Y TIPIFICACIÓN DE
LEUCEMIAS 163 Microscopia inmunoelectrónica 164
7 Sistema del complemento 168
Funciones del complemento 168
Componentes del complemento 169
Activación del complemento 169
La vía clásica se inicia con la unión de antígeno y anticuerpo 170 La vía alterna es independiente de anticuerpo 173
La vía de lectina se inicia con la unión de proteínas delhospedador a superficies microbianas 175 Las tres vías del complemento convergen en el complejo
de ataque a membrana 175
Regulación del sistema del complemento 177
Consecuencias biológicas de la activación del complemento 180
El complejo de ataque a membrana puede lisar una amplia gama de células 180
Los productos de escisión de componentes del complemento median la inflamación 182
xvi C O N T E N I D O
ENFOQUE CLÍNICO HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA: UN DEFECTO DE LA REGULACIÓN DE LA LISIS POR COMPLEMENTO 183
La unión de C3b y C4b facilita la opsonización 184 El sistema del complemento también neutraliza la
infectividad vírica 184 El sistema del complemento depura inmunocomplejos
de la circulación 185
Deficiencias de complemento 185
8 Complejo mayor de histocompatibilidad y presentación de antígeno 189
Organización general y herencia del MHC 190
El MHC codifica tres clases de moléculas principales 190 Las formas alélicas de los genes MHC se heredan en
grupos unidos llamados haplotipos 191
Las cepas endogámicas de ratón han sido de utilidaden el estudio del MHC 193
Moléculas y genes MHC 193
Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña 193
Las moléculas clase II tienen dos cadenas glucoproteínicas distintas 195
La disposición de exones e intrones en los genes clase I y clase II refleja su estructura de dominio 196
Las moléculas clase I y clase II muestran polimorfismo en la región que se une a péptidos 197
Las moléculas clase I y clase II muestran diversidad dentro de una especie, y se presentan múltiples
formas de ellas en un individuo 199 Mapa genómico detallado de los genes MHC 201
La región de la clase I humana abarca alrededor de 2 000 kb en el extremo telomérico del complejo de antígenos de histocompatibilidad leucocíticos (HLA) 202
Los genes del MHC clase II se localizan en el extremo centromérico del HLA 203
Los genes del MHC clase III del ser humano están entre las clases I y II 203
Expresión celular de moléculas MHC 203
Regulación de la expresión del MHC 204
MHC y susceptibilidad a enfermedades 205 MHC e inmunorreactividad 206
Restricción de células T a MHC propio 207
Función de las células presentadoras de antígeno 207
Es necesario que el antígeno sea procesado para que las células T lo reconozcan 208
La mayoría de las células puede presentar antígeno con MHC clase I; la presentación con MHC clase II se restringe a células presentadoras de antígeno (APC) 209
Pruebas de la existencia de diferentes vías de procesamiento y presentación de antígeno 209
Antígenos endógenos: vía citosólica 210
Complejos de proteasa llamados proteasomas generan los péptidos para presentación 211
Los péptidos se transportan del citosol al retículoendoplásmico rugoso 211 Los péptidos se ensamblan con MHC clase I auxiliados
por carabinas moleculares 212
Antígenos exógenos: vía endocítica 214
Los péptidos se generan a partir de moléculas internalizadas en vesículas endocíticas 214
La cadena invariante guía el transporte de moléculas MHC clase II a las vesículas endocíticas 214
Los péptidos se ensamblan con moléculas MHC clase II por desplazamiento de CLIP 215
Presentación cruzada de antígenos exógenos 217
Presentación de antígenos no peptídicos 217
9 Receptor de célula T 223
Primeros estudios sobre el receptor de célula T 223
Experimentos clásicos demostraron la restricción del receptor de célula T al MHC propio 224
El uso de anticuerpos clonotípicos permitió aislar
receptores de célula T 224 El gen de la cadena del TCR se clonó mediante
hibridación sustractiva 224
Receptores de célula T y : estructuras y funciones 226
Organización y reordenamiento de los genes del TCR 228
Los genes de la región variable del TCR se reordenan de manera similar a los genes de anticuerpo 229
Mecanismo de los reordenamientos del DNA del TCR 230 Exclusión alélica de los genes de TCR 231 Los genes del TCR reordenados se ensamblan a partir
de segmentos génicos V, D y J 232
ENFOQUE CLÍNICO REORDENAMIENTOS DE CÉLULAS T COMO MARCADORES DE CÉLULAS CANCEROSAS 231
La diversidad de TCR se genera en forma similar a la diversidad de anticuerpos pero sin mutación somática 232
Complejo receptor de célula T: TCR-CD3 235
Moléculas de membrana accesorias de la célula T 236
Correceptores CD4 y CD8 se unen a regiones conservadas de las moléculas MHC clase II o I 236
C O N T E N I D O xvii
La afinidad del TCR por complejos péptido-MHC es intensificada por correceptores 238
Estructuras tridimensionales de complejos TCR-péptido-MHC 240
Los TCR interactúan de manera diferente con moléculas clase I y clase II 241
Alorreactividad de las células T 241
10 Maduración, activación y diferenciación de la célula T 245
Timo y maduración de la célula T 245
Selección tímica del repertorio de células T 248
La selección positiva asegura la restricción en MHC 249 La selección negativa asegura la autotolerancia 250 Algunos experimentos revelaron los elementos esenciales
de las selecciones positiva y negativa 250 Algunos temas centrales de la selección tímica aún no
se resuelven 251
Activación de la célula T 254
La unión del TCR inicia múltiples vías de señalización 254 ¿Cuántos complejos de TCR deben ensamblarse para
inducir la activación de la célula T? 258 Para la activación completa de las células T se requieren
señales coestimuladoras 259 Cuando no existe una señal coestimuladora se presenta
anergia clonal 259 Los superantígenos inducen la activación de células T
al unir el TCR y el MHC II de modo simultáneo 260
Diferenciación de la célula T 261
Las células T activadas generan células T efectoras y de memoria 262
Una subpoblación CD4CD25 de células T regula de modo negativo las inmunorreacciones 263
Las células presentadoras de antígeno tienen propiedades coestimuladoras características 263
Muerte celular y poblaciones de células T 264
ENFOQUE CLÍNICO LA FALTA DE APOPTOSIS CAUSA HOMEOSTASIS DEFECTUOSA DE LINFOCITOS 266
11 Generación, activación y diferenciación de la célula B 271
Maduración de la célula B 271
Las células B progenitoras proliferan en la médula ósea 272 El reordenamiento del gen de inmunoglobulina (Ig)
produce células B inmaduras 273 Para el desarrollo de la célula B es esencial el receptor
de célula pre-B 274 En experimentos de desactivación génica se identificaron
factores de transcripción esenciales 275
Los marcadores de superficie celular identifican las etapas del desarrollo 275
Las células B-1 son un subconjunto de células B que se renuevan por sí mismas 275
En la médula ósea se seleccionan negativamente células B autorreactivas 276
Es posible rescatar células B autorreactivas al editar genes
de cadena ligera 278 Activación y proliferación de la célula B 278
Los antígenos dependientes e independientes del timo tienen diferentes requerimientos para reaccionar 278
Dos tipos de señales impulsan a las células B hacia el ciclo celular y a través de él 279
La transducción de señales activadoras incluye heterodímeros Ig-/Ig- 279
La señalización de células B es iniciada por la unión de antígeno e induce muchas vías de transducción de señales 281
El complejo correceptor de célula B puede intensificar las reacciones de la célula B, y el CD22 es capaz de inhibirlas 281
ENFOQUE CLÍNICO AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL SEXO: UNA FALLA EN LA TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Y EL DESARROLLO DE LA CÉLULA B 284
Las células TH tienen acciones esenciales en la mayor parte de las reacciones de la célula B 285
Es posible la selección negativa de células B autorreactivas maduras en la periferia 287
Reacción humoral 289
Las respuestas primaria y secundaria difieren en grado significativo 289
Las células T colaboradoras tienen un papel crítico en la reacción humoral a conjugados de hapteno y portador 290
Sitios in vivo para la inducción de reaccioneshumorales 292
Centros germinales y diferenciación de la célula B inducida por antígeno 292
La maduración de la afinidad es el resultado de mutaciones y selecciones repetidas 293
Las células B de memoria y las células plasmáticas se generan en centros germinales 296
Regulación de la inmunorreacción efectora 297
Diferentes antígenos pueden competir entre sí 297 La presencia de anticuerpo puede suprimir la reacción
al antígeno 297
Las citocinas pertenecen a cuatro familias estructurales 305
xviii C O N T E N I D O
Las citocinas tienen múltiples funciones biológicas 306
Receptores de citocinas 307
Los receptores de citocina pertenecen a cinco familias 308 Las subfamilias de los receptores de citocina clase I tienen
en común subunidades de señalización 309 IL-2R es uno de los receptores de citocinas estudiado de
modo más extenso 311 Los receptores de citocina inician la señalización 312
Antagonistas de citocinas 314
Secreción de citocinas por los subconjuntos TH1 y TH2 314
El desarrollo de los subconjuntos TH1 y TH2 depende del ambiente de las citocinas 316
Los perfiles de citocinas son regulados de manera cruzada 317
El balance TH1/TH2 determina los resultados finales de una enfermedad 318
Enfermedades relacionadas con citocinas 318 El choque séptico es común y potencialmente letal 318 El choque tóxico bacteriano se debe a superantígenos 319 La actividad de las citocinas se relaciona con los cánceres
linfoide y mieloide 319 La enfermedad de Chagas es causada por un parásito 320
Tratamientos basados en citocinas 320
Citocinas en la hematopoyesis 321
ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICA CON INTERFERONES 322
13 Activación y migraciónde leucocitos 327
Moléculas de adhesión celular 327
Quimiocinas 329
Los perfiles de receptores de quimiocina median la actividad de los leucocitos 331
Extravasación de leucocitos: el paradigma de los pasos múltiples 332
Recirculación de linfocitos 334
Extravasación de linfocitos 334 Las vénulas con endotelios altos (endotelios venulares
altos, HEV) son sitios de extravasación de linfocitos 334 El direccionamiento (tráfico) de los linfocitos es guiado
por perfiles y señales de los receptores 336 Los linfocitos vírgenes recirculan hacia tejido linfoide
secundario 336 Los linfocitos efectores y de memoria adoptan patrones
de tráfico distintos 337
La lesión tisular activa el sistema de las cininas 338
El sistema de la coagulación proporciona mediadores de la inflamación generados por la fibrina 338
El sistema fibrinolítico proporciona mediadores de la inflamación generados por la plasmina 338
El sistema del complemento produce anafilatoxinas 338 Algunos lípidos actúan como mediadores de la inflamación 339 Algunas citocinas son mediadores importantes de la
inflamación 339
Proceso inflamatorio 340
Los neutrófilos tienen un papel temprano e importante en la inflamación 340
Las reacciones inflamatorias pueden ser localizadas o generalizadas 340
ENFOQUE CLÍNICO DEFICIENCIA DE ADHESIÓN LEUCOCÍTICA (LAD) EN SERES HUMANOS Y BOVINOS 343
Se desarrolla inflamación crónica cuando el antígeno persiste 344
Funciones de IFN- y TNF- en la inflamación crónica 344 En enfermedades inflamatorias crónicas se producen
estructuras tipo HEV 346 Agentes antiinflamatorios 346
Los tratamientos con anticuerpos reducen la extravasación de leucocitos 346
Los corticosteroides son fármacos antiinflamatorios potentes 347
Los NSAID combaten el dolor y la inflamación 347
14 Reacciones citotóxicas mediadas por células 351
Reacciones efectoras 351
Propiedades generales de las células T efectoras 352
Las necesidades de activación de las células T son diferentes 352 Las moléculas de adhesión celular facilitan las interacciones
mediadas por el receptor de célula T (TCR) 352 Las células T efectoras expresan varias moléculas efectoras 353
Células T citotóxicas 353
Los linfocitos T citotóxicos efectores se generan a partir de precursores propios 353
Los linfocitos T citotóxicos CD8 pueden rastrearse con tecnología de tetrámeros MHC 355
Los linfocitos T citotóxicos (CTL) destruyen células de dos maneras 355
Células asesinas naturales 360
Las células asesinas naturales (NK) y las células T comparten algunas características 361
La destrucción (muerte) por células asesinas naturales es similar a la mediada por linfocitos T citotóxicos 361
Las células asesinas naturales tienen receptores de activación e inhibición 362
ENFOQUE CLÍNICO COMBINACIONES DE GENES MHC-KIR INFLUYEN EN LA SALUD 364
C O N T E N I D O xix
Células NKT 364
Valoración experimental de la citotoxicidad mediada por células 366
El cultivo concurrente de células T con células extrañas estimula la reacción de linfocitos mixtos 366
Es posible demostrar la actividad de linfocitos T citotóxicos mediante linfólisis mediada por células 367
La reacción de injerto contra hospedador indica citotoxicidad mediada por células 367
15 Reacciones de hipersensibilidad 371
Clasificación de Gell y Coombs 371
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I) 372
Existen varios componentes comunes de las reacciones tipo I 373
El enlace cruzado de IgE inicia la desgranulación 377 Sucesos intracelulares inducen la desgranulación de
los leucocitos 377 Diversos agentes farmacológicos median las reacciones
tipo I 379 Las reacciones tipo I pueden ser generales o localizadas 381 Las reacciones de fase tardía inducen inflamación
localizada 383 Las reacciones tipo I son reguladas por muchos factores 383
ENFOQUE CLÍNICO GENÉTICA DEL ASMA 384
Se emplean diversos métodos para identificar las reacciones
de hipersensibilidad tipo I 386 Las hipersensibilidades tipo I pueden controlarse por medios
médicos 386
Hipersensibilidad citotóxica mediada por anticuerpo (tipo II) 388
Las reacciones transfusionales son tipo II 388 La enfermedad hemolítica del neonato se debe a
reacciones tipo II 389 La anemia hemolítica inducida por fármacos es una
reacción tipo II 391
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III) 391
Las reacciones tipo III pueden ser localizadas 392 Las reacciones tipo III también pueden ser generalizadas 392
Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH) 393
Existen diversas fases de la reacción de hipersensibilidad tardía 394
Numerosas citocinas participan en la reacción de hipersensibilidad tardía 395
La reacción de hipersensibilidad tardía se identifica con una prueba cutánea 396
La dermatitis por contacto es un tipo de reacción de hipersensibilidad tardía 396
16 Tolerancia y autoinmunidad 401
Establecimiento y mantenimiento de la tolerancia 402
La tolerancia central limita el desarrollo de células T y B autorreactivas 403
La tolerancia periférica regula las células autorreactivas encirculación 404 Las células T reguladoras son un componente de la
tolerancia periférica 406 El secuestro de antígeno es un modo de proteger
antígenos propios 407 El fallo de la tolerancia causa autoinmunidad 407
Enfermedades autoinmunitarias específicas de órganos 407
Algunas enfermedades autoinmunitarias son mediadas por lesión celular directa 407
Algunas enfermedades autoinmunitarias son mediadas por autoanticuerpos estimuladores o bloqueadores 409
Enfermedades autoinmunitarias sistémicas 410
El lupus eritematoso sistémico ataca muchos tejidos 410 La esclerosis múltiple ataca el sistema nervioso central 411 La artritis reumatoide ataca las articulaciones 411
Modelos animales de enfermedades autoinmunitarias 411
Los animales pueden desarrollar autoinmunidad de manera espontánea 412
Puede inducirse autoinmunidad de manera experimental en animales 413
Pruebas de la participación de células T CD4, MHC y TCR en la autoinmunidad 413
Las células T CD4 y el equilibrio entre las células TH1 y TH2 desempeñan una función importante en la autoinmunidad de algunos modelos animales 414
La autoinmunidad puede relacionarse con MHC o con receptores de células T particulares 414
Mecanismos propuestos para la inducción de autoinmunidad 414
La liberación de antígenos secuestrados puede inducir enfermedad autoinmunitaria 415
ENFOQUE CLÍNICO ¿POR QUÉ LAS MUJERES SON MÁS SUSCEPTIBLES QUE LOS VARONES A LA AUTOINMUNIDAD? DIFERENCIAS DE GÉNERO EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS 416
El mimetismo molecular puede contribuir a la enfermedad autoinmunitaria 416
Se cuenta con pruebas de imitación entre MBP y péptidos víricos 418
La expresión inapropiada de moléculas MHC clase II puede sensibilizar las células T autorreactivas 418
La activación de las células B policlonales puede ocasionar enfermedad autoinmunitaria 419
Tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias 419
El tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias del ser humano plantean desafíos especiales 420
xx C O N T E N I D O
La inflamación es un blanco del tratamiento de la autoinmunidad 420
Las células T activadas son un posible blanco terapéutico 421 Los antígenos orales pueden inducir tolerancia 421
PARTE IV El sistema inmunológico en la salud y la enfermedad
17 Inmunología de los trasplantes 425
Bases inmunitarias del rechazo de injertos 426
El rechazo de aloinjertos manifiesta especificidad y memoria 426 Las células T desempeñan una función clave en el rechazo
de los aloinjertos 426 Los perfiles antigénicos similares propician la aceptación
de los aloinjertos 428
Se determinan los antígenos eritrocíticos y los MHC de losdonantes y los receptores de injertos 428 El rechazo de injerto mediado por células se produce en
dos etapas 431
Manifestaciones clínicas del rechazo de injertos 433
Los anticuerpos preexistentes en el receptor median el rechazo hiperagudo 433
Reacciones de células T median el rechazo agudo 434 El rechazo crónico ocurre meses o años después
del trasplante 434
Los inhibidores de la mitosis impiden la proliferación
de las células T 434 ENFOQUE CLÍNICO ¿TIENEN FUTURO CLÍNICO LOS
XENOTRASPLANTES? 435
Tratamiento inmunosupresor específico 436
Los anticuerpos pueden suprimir las reacciones de rechazo de injerto 437
Bloquear las señales coestimuladoras puede inducir anergia 438
Inmunotolerancia a los aloinjertos 439
Los sitios privilegiados aceptan desigualdades antigénicas 439La exposición temprana a los aloantígenos puede inducir tolerancia específica 439
Trasplante clínico 440
El órgano trasplantado con más frecuencia es el riñón 441 Se practican trasplantes de médula ósea para tratar
leucemias, anemias e inmunodeficiencias 441 El trasplante cardíaco es una operación desafiante 442 Los trasplantes de pulmón son cada vez más comunes 442 Los trasplantes de hígado se practican para tratar
defectos congénitos y lesiones por agentes víricos o químicos 442
El trasplante de páncreas ofrece una curación de la diabetes mellitus 443
Se emplean injertos cutáneos para tratar a las víctimas de quemaduras 443
El xenotrasplante puede ser la solución ante la escasez de órganos de donante humano 444
18 Inmunorreacción a las enfermedades infecciosas 447
Infecciones víricas 448
Muchos virus son neutralizados por anticuerpos 449 La inmunidad mediada por células es importante para
el control y la depuración víricos 450 Los virus pueden evadir los mecanismos de defensa
del hospedador 450 La gripe es la causa de algunas de las peores pandemias
de la historia 451
La reacción humoral a la gripe es específica de cepa 454 La cepa aviar H5N1 representa una amenaza de pandemia 454
Infecciones bacterianas 455
Las reacciones inmunitarias a las bacterias extracelulares e intracelulares pueden diferir 455
Las bacterias pueden evadir con eficacia los mecanismos de defensa del hospedador 455
Las reacciones inmunitarias pueden contribuir a la patogénesis bacteriana 457
La difteria (Corynebacterium diphteriae) puede controlarse mediante inmunización con toxoide desactivado 458
La tuberculosis ( Mycobacterium tuberculosis) es controlada primordialmente por células T CD4 458
Enfermedades parasitarias 460
Las enfermedades por protozoarios afectan a millones de personas en todo el mundo 460
El paludismo (especies de Plasmodium) infecta a 600 millones de personas en todo el mundo 460
Dos especies de rypanosoma causan la enfermedad del sueño 462
La leishmaniosis es un modelo útil para demostrar las diferencias en las reacciones del hospedador 462
Diversas enfermedades son causadas por gusanos parásitos (helmintos) 462
Enfermedades micóticas 465
La inmunidad innata controla la mayoría de las infecciones micóticas 466
La inmunidad contra patógenos micóticos puede ser adquirida 466
Enfermedades infecciosas emergentes 467
ENFOQUE CLÍNICO AMENAZA DE INFECCIÓN POR AGENTES POTENCIALES DE BIOTERRORISMO 468
Otras enfermedades letales han aparecido recientemente 470 El brote de SARS desencadenó una rápida respuesta
internacional 470
C O N T E N I D O xxi
19 Vacunas 475
ENFOQUE CLÍNICO VACUNACIÓN: DESAFÍOS EN ESTADOS UNIDOS Y EN PAÍSES EN DESARROLLO 476
Inmunizaciones activa y pasiva 477
La inmunización pasiva consiste en la transferencia de anticuerpos preformados 477
La inmunización activa confiere protección prolongada 478
Diseño de vacunas para inmunización activa 481
Vacunas con microorganismos vivos atenuados 481
Vacunas de microorganismos desactivados o muertos 484
Vacunas subunitarias 484
Algunos toxoides se emplean como vacunas 485 Se usan cápsulas bacterianas de polisacárido como vacunas 485 Podrían elaborarse vacunas con glucoproteínas víricas 485 Por medio de técnicas recombinantes se obtienen proteínas
de agentes patógenos 485 El empleo de péptidos sintéticos como vacunas ha
progresado con lentitud 485
Un polisacárido confiere protección contra varios hongos 486 Las vacunas subunitarias multivalentes confieren
inmunidad celular y humoral 486
Vacunas de DNA 488
20 SIDA y otras inmunodeficiencias 493
Inmunodeficiencias primarias 493
Las inmunodeficiencias linfoides pueden incluir células T, células B o ambas 495
Las inmunodeficiencias del linaje mieloide afectan la inmunidad innata 500
Los defectos del complemento causan inmunodeficiencia o enfermedad por inmunocomplejos 502
Los trastornos de inmunodeficiencia se tratan mediante restitución del elemento defectuoso 502
Los modelos experimentales de inmunodeficiencia incluyen
animales alterados por medios genéticos 503 SIDA y otras inmunodeficiencias adquiridas
o secundarias 504
La epidemia de VIH/SIDA ha cobrado millones de vidas a nivel mundial 505
El VIH-1 se propaga por contacto sexual, sangre infectada y de madre a hijo 505
ENFOQUE CLÍNICO PREVENCIÓN DE LA INFECCIÓN INFANTIL POR VIH MEDIANTE TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO 507
El retrovirus VIH-1 es el causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida 508
Los estudios in vitro revelaron el ciclo de multiplicación del VIH-1 509
La infección por el VIH-1 propicia infecciones oportunistas 512 Los agentes terapéuticos inhiben la multiplicación
de los retrovirus 515 Es posible que una vacuna sea el único medio para
detener la epidemia de VIH/SIDA 518
21 Cáncer y sistema inmunitario 525
Cáncer: origen y terminología 525
Transformación maligna de células 526
Oncogenes e inducción de cáncer 527
Los genes relacionados con el cáncer tienen muchas funciones 527
Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes 529 La inducción del cáncer es un proceso de múltiples etapas 530
Tumores del sistema inmunitario 530
Antígenos tumorales 531
ENFOQUE CLÍNICO UNA VACUNA QUE PREVIENE EL CÁNCER 534
Los virus pueden inducir antígenos tumorales 535 Pocos antígenos tumorales son exclusivos de células
tumorales 536 Los tumores pueden inducir reacciones inmunitarias
potentes 537 Células asesinas naturales y macrófagos son
importantes en el reconocimiento de tumores 537
Evasión del sistema inmunitario por los tumores 538 Los anticuerpos antitumorales pueden intensificar
el crecimiento de los tumores 538 Los anticuerpos pueden modular los antígenos tumorales 538 Las células tumorales expresan con frecuencia
concentraciones bajas de moléculas MHC clase I 538 Las células tumorales pueden emitir señales
coestimuladoras deficientes 538
La manipulación de las señales coestimuladoras puede incrementar la inmunidad 539
El incremento de la actividad de células presentadoras
de antígeno puede modular la inmunidad tumoral 540El tratamiento con citocinas puede acentuar las inmunorreacciones a los tumores 540
Los anticuerpos monoclonales son eficaces para tratar ciertos tumores 542
22 Sistemas experimentales 546
Modelos animales experimentales 546
xxii C O N T E N I D O
Los sistemas de transferencia adoptivos permiten el examen in vivo de poblaciones de células aisladas 547
Sistemas de cultivo celular 547
Los cultivos de células linfoides primarias provienen de sangre u órganos linfoides 547
Las líneas celulares linfoides clonadas son herramientas
importantes en inmunología 549 Creación de líneas de células linfoides híbridas 550
Bioquímica de proteínas 551
Las técnicas de radiomarcado permiten la identificación sensible de antígenos o anticuerpos 551
Las marcas de biotina facilitan la detección de pequeñas cantidades de proteínas 551
La electroforesis en gel separa las proteínas por tamaño y carga 551
La cristalografía de rayos X ofrece información estructural 553
Tecnología de DNA recombinante 555
Las enzimas de restricción escinden el DNA en secuenciasprecisas 555 Las secuencias de DNA se clonan en vectores 556 Los vectores de clonación son de utilidad para duplicar
secuencias de DNA definidas 556 La clonación del cDNA y el DNA genómico permite
el aislamiento de secuencias definidas 556 Las clonas de DNA se seleccionan por hibridación 558 La prueba de Southern blotting identifica el DNA
de una secuencia determinada 559 La prueba de Northern blotting identifica mRNA 559 La reacción en cadena de la polimerasa amplifica
cantidades pequeñas de DNA 559
Análisis de secuencias reguladoras del DNA 560 El análisis de huellas de DNA identifica los sitios en que
se fijan proteínas a éste 560
El análisis de retardo en gel identifica complejos de DNA y proteína 561
Los ensayos de luciferasa miden la actividad transcripcional 562
Transferencia de genes a células de mamífero 562
Los genes clonados transferidos a células cultivadas
permiten el análisis in vitro de la función génica 562 Los genes clonados transferidos a embriones de ratón
permiten el análisis in vivo de la función génica 563 En los ratones con desactivación génica, el gen
seleccionado se daña 564 La tecnología “knock-in” permite reemplazar un gen
endógeno 565 La selección de genes inducibles por el sistema Cre/lox
tiene como finalidad la supresión génica 565
Microarreglos: método para analizar patrones de expresión génica 567
ENFOQUE CLÍNICO ANÁLISIS DE MICROARREGLOS COMO
INSTRUMENTO DIAGNÓSTICO PARA LAS ENFERMEDADES HUMANAs 568
Microscopia bifotónica para visualización in vivo del sistema inmunitario 570
Avances en la tecnología de fluorescencia 571
Apéndice I: Antígenos CD A-1
Apéndice II: Citocinas A-27
Respuestas a las preguntas de estudio R-1 Índice alfabético I-1
y celular
Desafíos teóricos
Panorama general
Reconocimiento del complejo antígeno-MHC
por el linfocito T.
E proteger a los organismos multicelulares de los agentes patógenos. Es muy adaptable, y deende al organismo
extraño, pero no están especializados para distinguir dierencias pequeñas en las moléculas extrañas. Una segunda orma de inmunidad, conocida como inmunidad adaptativa, se establece en respuesta a las inecciones y se adapta para reconocer, eliminar y más tarde recordar al patógeno invasor. La inmunidad adaptativa se desarrolla a partir de la innata y comienza pocos días después de la inección inicial. Constituye una segunda lí- nea de deensa amplia que elimina los patógenos que evaden las reacciones innatas o persisten a pesar de éstas. Una importante consecuencia de la reacción inmunitaria adaptativa es la memoria. Si el mismo agente patógeno u otro estrechamente relacio- nado inectan al organismo en una segunda ocasión, las células
de memoria aportan los medios para que el sistema inmunitario adaptativo monte un ataque rápido y a menudo muy ecaz contra el invasor.
Este capítulo es una introducción al estudio de la inmuno- logía desde una perspectiva histórica. En él se esbozan sus as- pectos altamente prácticos o aplicados, poniendo de relieve el papel de la vacunación en el desarrollo de la inmunología como un campo cientíco y como un importante aspecto de la salud pública. Se presenta un panorama general de los agentes pató- genos a los que estamos expuestos, con un repaso amplio de los
contra invasores tan diversos como el virus que causa la polio y la planaria que produce la esquistosomiasis. Genera una enorme
variedad de células y moléculas capaces de reconocer y eliminar
de manera especíca invasores extraños. odas esas células ymoléculas actúan en conjunto en una red dinámica. La protección conerida por el sistema inmunitario puede di-
vidirse en dos actividades vinculadas: reconocimiento y reacción (o respuesta). El reconocimiento inmunitario es notable por su capacidad de distinguir entre invasores extraños y componentes propios. El sistema puede reconocer patrones moleculares que caracterizan a grupos de patógenos comunes y atacarlos de manera rápida y decisiva. Incluso es capaz de detectar dierencias químicas sutiles que distinguen a un patógeno de otro. Encima de todo, puede discriminar entre moléculas extrañas y células y proteínas del cuerpo (discriminación entre propio y extraño). Además, está capacitado para reconocer células propias altera- das que pueden desembocar en cáncer. ípicamente, el reconocimiento de un agente patógeno por el sistema inmunitario activa una reacción efectora, que suprime o neutraliza al in-
vasor. Los múltiples componentes del sistema inmunitario son capaces de convertir el suceso de reconocimiento inicial en una
variedad de reacciones (respuestas) eectoras, cada una adapta- da de manera única para anular un tipo especíco de patógeno. Determinadas exposiciones inducen una reacción de memoria, caracterizada por una respuesta inmunitaria (inmunorreacción) más rápida e intensa en caso de ataque ulterior. Se trata de la notable propiedad de memoria que impide contraer por segunda
vez algunas enermedades, y la memoria inmunitaria es la base de la vacunación, la cual constituye un medio para “instruir” al sistema inmunitario y prepararlo para ataques posteriores.
Aunque se hace reerencia al sistema inmunitario, debe se- ñalarse que existen dos de ellos, la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa (o adquirida), que colaboran para proteger al organismo. La inmunidad innata incluye mecanismos moleculares y celulares que se montan antes de una inección y cuyo n es prevenirla o eliminarla. Esta primera línea de deensa altamente ecaz impide la mayoría de las inecciones desde el principio o las anula en las horas que siguen a su contacto con el sistema inmunitario innato. Los elementos de reconocimiento de este sistema distinguen de manera precisa entre lo propio y lo
2 P A R T E I INTRODUCCIÓN
Louis Pasteur tuvo éxito en el cultivo de la bacteria que al pare- cer causaba el cólera de las gallinas, y conrmó la participación de este microorganismo cuando los pollos inyectados con la bacteria cultivada murieron por el trastorno. Después de regre- sar de unas vacaciones de verano, inyectó algunos pollos con un cultivo viejo. Los animales enermaron pero, para sorpresa suya, se recuperaron. A continuación, Pasteur desarrolló un cultivo nuevo de la bacteria con la intención de inyectarla en algunos pollos nuevos. No obstante, según cuenta la historia, su abas- tecimiento de pollos era limitado y, por esa razón, utilizó los pollos inyectados con anterioridad. Una vez más, para su sor-
presa, los pollos estaban del todo protegidos contra la enermedad. Pasteur conjeturó y demostró que el envejecimiento había debilitado la virulencia del agente patógeno y que esta cepa atenuada podría administrarse para conerir protección contra el padecimiento. Denominó a esta cepa atenuada vacuna (del latín vacca, que signica vaca), en honor del trabajo de Jenner con la inoculación de pústula vacuna.
Pasteur extendió estos descubrimientos a otras aecciones y demostró que era posible atenuar, o debilitar, un agente pató- geno y suministrar la cepa atenuada como una vacuna. En un experimento ahora clásico realizado en la pequeña aldea de Pouilly-le-Fort en 1881, Pasteur vacunó por primera vez a un
procesos, células y moléculas que componen los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. Por último, se describen las cir- cunstancias en que dichos sistemas no pueden actuar o en que se constituyen en agresores y dirigen sus impresionantes uerzas contra el propio organismo.
Perspectiva histórica La disciplina de la inmunología surgió cuando se observó que los individuos recuperados de ciertos trastornos inecciosos quedaban protegidos después contra la enermedad. El término latino immunis, que signica “exento”, es el origen de la palabra inmunidad, que se reere al estado de protección contra anoma- lías inecciosas.
al vez la primera reerencia escrita sobre los enómenos de la inmunidad se encuentra en ucídides, el gran historiador de las Guerras del Peloponeso. Al describir una plaga en Atenas, escribió en el año 430 que sólo quienes se habían recuperado
de ella podían cuidar a los enermos porque no contraerían el padecimiento una segunda vez. Aunque las primeras sociedades reconocieron el enómeno de la inmunidad, transcurrieron casi 2 000 años antes que el concepto se convirtiera con éxito en una práctica médica ecaz.
Los estudios pioneros sobre la vacunación abrieron el campo para la inmunología
Los primeros intentos registrados de inducir inmunidad de manera deliberada los llevaron a cabo los chinos y los turcos en el siglo XV. Pretendían prevenir la viruela, una enermedad que es letal en alrededor de 30% de los casos y que deja a los sobrevivientes desgurados de por vida (g. 1-1). Los inormes sugieren que las costras secas dejadas por las pústulas de la viruela se inhalaban por las narinas o se insertaban en pequeños cortes de la piel (una técnica que se conoce como variolación). En 1718, lady Mary Wortley Montagu, la esposa del embaja- dor británico en Constantinopla, observó los eectos positivos de la variolación en la población nativa y practicó la técnica en sus hijos. En 1798, el médico inglés Edward Jenner dio un paso gigantesco en el desarrollo deliberado de inmunidad. Intrigado por el hecho de que las niñeras que habían contraído la pústu- la vacuna o pústula mamaria de la vaca (una enermedad leve) quedaban inmunes a la viruela, que es una aección deormante y con recuencia letal, Jenner razonó que al introducir el líquido
de una pústula vacuna en una persona (es decir, el método de inoculación) podría protegérsele de la viruela. A n de vericar esta idea, inoculó a un niño de ocho años de edad con líquido de una pústula vacuna y luego lo inectó de manera intencional con
viruela. Como lo esperaba, el niño no presentó la enermedad. La técnica de Jenner de inoculación con pústula vacuna para
proteger contra la viruela se diundió con rapidez en toda Eu- ropa. Sin embargo, transcurrieron unos 100 años antes que se aplicara este método a otras enermedades. Como sucede con tanta recuencia en la ciencia, la casualidad combinada con la observación perspicaz condujo al siguiente adelanto importante en inmunología, la introducción de la inmunidad al cólera.
FIGURA 1-1 Niño africano con el exantema típico de la viruela en cara, tórax y brazos. La viruela, causada por el virus Variola major, tiene un índice de mortalidad de 30%. Los sobrevivientes a menudo quedan con cicatrices desfigurantes. [Centers for Disease
Control.]
PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C A P Í T U L O 1 3
grupo de ovejas con el bacilo del carbunco (Bacillus anthracis)
atenuado por calor; a continuación inoculó a las ovejas vacunadas y algunas no vacunadas con un cultivo virulento del bacilo. odas las ovejas vacunadas vivieron y las no vacunadas murieron. Estos experimentos marcaron los inicios de la disciplina de la inmunología. En 1885, Pasteur administró su primera vacuna a un ser humano, un niño que había surido repetidas morde- duras de un perro rabioso (g. 1-2). El niño, Joseph Meister, recibió preparados de virus de la rabia atenuados. Vivió y más adelante se convirtió en custodio del Instituto Pasteur.
La vacunación es una tarea continua a nivel mundial
El surgimiento de la ciencia de la inmunología y el descubrimiento de las vacunas están estrechamente vinculados. El descubrimiento, desarrollo y uso apropiado de las vacunas sigue siendo un reto para los inmunólogos en la actualidad.
En 1977 se observó en Somalia el último caso conocido de viruela contraída de manera natural. Esta temida enermedad ue erradicada por la aplicación universal de una vacuna que no diere mucho de la que usó Jenner en el decenio de 1790. Una consecuencia de la erradicación es que la vacunación univer-
sal se hace innecesaria; éste es un tremendo benecio porque la vacuna de la viruela conllevaba un ligero grado de riesgo tanto para las personas vacunadas como para las expuestas a quienes recién se habían vacunado. Sin embargo, la erradicación al nal de la vacunación universal tiene un lado oscuro. Con el tiempo, el número de personas sin inmunidad a la viruela necesariamen- te aumentará. Y un día la enermedad puede ser reintroducida
por medios no naturales. De hecho, la viruela se considera una de las más potentes armas del bioterrorismo. Debido a ello, en la actualidad se desarrollan nuevas y más potentes vacunas contra esta inección.
Un logro de la ciencia de las vacunas comparable a la erradi- cación de la viruela podría estar a la vuelta de la esquina. En este caso se trata de la poliomielitis paralítica, una enermedad dis- capacitante que se espera será erradicada en el uturo cercano. Una campaña lanzada por la Organización Mundial de la Salud se basa en programas de inmunización masiva para lograr este objetivo. El proyecto ue renado por la resistencia en ciertas regiones a causa de rumores en el sentido de que la inmunización causa esterilidad en varoncitos. El resurgimiento regional de
casos de poliomielitis en determinadas zonas de Asia y Árica como resultado de esta resistencia es un retroceso, pero se ha su- perado por medio de educación y al observarse los benecios de la vacuna. El hecho de que la poliomielitis no sea una amenaza a nivel mundial y de que se haya eliminado de la mayoría de los países es un triuno que no debe ser opacado por las demoras en el programa de erradicación.
En Estados Unidos y otros países industrializados, las vacunas han eliminado una multitud de enermedades de la niñez que se consideraban inseparables del proceso de crecer hace apenas 50 años. Sarampión, paperas, tos erina, tétanos, diferia y poliomielitis son extremadamente raras o no ocurren debido a las prácticas actuales de vacunación (cuadro 1-1). Es diícil esti- mar el ahorro que representa para la sociedad la prevención de estas enermedades. Aparte del surimiento y las muertes, el cos- to económico de tratar estas enermedades y sus secuelas (como parálisis, sordera, ceguera y retraso mental) es inmenso, y junto a él resultan insignicantes los costos de la inmunización.
Para algunas enermedades, la inmunización es la mejor y más ecaz deensa, si no la única. Dado que en la actualidad se dispone de pocos ármacos antivíricos, la principal deensa contra la gripe (inuenza) debe ser una vacuna ecaz. Si recu- rre una epidemia de gripe, como muchos expertos predicen que ocurrirá, se producirá una carrera entre su dispersión y la ma- nuactura y administración de tal vacuna. Al momento en que esto se escribe, se sigue muy de cerca el surgimiento de una cepa de gripe aviar. Se han documentado unos 200 casos de inección
en seres humanos, de los cuales alrededor de la mitad ueron letales. Si este virus se adapta para propagarse de manera eciente en seres humanos, el resultado será una gran pandemia. Sin una
vacuna preventiva, es posible que se iguale o rebase la devasta- ción causada por la pandemia de gripe de 1918, que dejó nada menos que 50 millones de muertos.
A pesar de las ciras de éxito de las vacunas y de nuestra con- anza en ellas, quienes se oponen a los programas de vacunación han armado que las vacunas causan más daño que benecio, y que la vacunación inantil debe restringirse o incluso suspen- derse. No hay duda que las vacunas constituyen un tema especial en materia de seguridad, porque se administran a personas
FIGURA 1-2 Grabado en madera de Louis Pasteur que ob- serva a Joseph Meister mientras recibe una vacuna para la rabia. [Tomada de Harper’s Weekly 29:836; cortesía de la National Library
of Medicine.]
4 P A R T E I INTRODUCCIÓN
sanas. Además, existe acuerdo general en que las vacunas deben regularse y las personas deben tener acceso a inormación clara y completa sobre ellas. Si bien los reclamos de los críticos deben ser evaluados, muchos de ellos pueden responderse mediante un análisis cuidadoso y objetivo de los registros. Un ejemplo reciente es la armación de que el conservador a base de mercurio llamado timerosol, que se usaba en algunas vacunas, causa autismo y ue la causa de aumentos recientes en la incidencia del trastorno, el cual se caracteriza por intensa introspección e inca- pacidad de relacionarse con otros. Este trastorno suele manies- tarse entre las edades de uno y dos años, la ventana de tiempo en que se administran muchas vacunas (cap. 19). El gobierno danés conserva meticulosos registros de la salud de sus ciudadanos, y esa uente de datos arroja luz reveladora sobre la supuesta co- nexión causal entre timerosol y autismo. Los registros indican que la incidencia de autismo aumentó signicativamente desde 1992 en Dinamarca. Sin embargo, también revelan que el uso de timerosol como conservador en vacunas ya había cesado por completo en ese país varios años antes. Datos como éstos hacen diícil vincular el autismo con el uso de timerosol, y sugieren la necesidad de mayor investigación sobre las causas del incremento del autismo.
Quizá el mayor desaío actual en el desarrollo de vacunas es la carencia de ellas para azotes mayores como paludismo y SIDA. Se espera que los inmunólogos de la actualidad, dotados de las
herramientas de la biología molecular y celular, la genómica y la proteómica, construyan caminos hacia la prevención de estas enermedades. Una preocupación más acerca de las vacunas es el hecho de que millones de niños de países en vías de desarrollo mueren a causa de enermedades del todo prevenibles por medio de vacunas seguras y accesibles. Altos costos de manuactu- ra, inestabilidad de los productos y problemas de envío impiden que estas vacunas lleguen a quienes se beneciarían enorme- mente de ellas. En muchos casos, este problema podría paliarse mediante el desarrollo de vacunas de nueva generación con bajo costo, termoestables y susceptibles de administrarse por vías distintas de la inyección.
Primeros estudios sobre inmunidad humoral y celular Aunque Pasteur demostró que la vacunación uncionaba, no com- prendía cómo. El trabajo experimental de Emil von Behring y Shi- basaburo Kitasato en 1890 proporcionó la primera inormación sobre el mecanismo de la inmunidad; esto le valió a von Behring el premio Nobel de medicina en 1901 (cuadro 1-2). Von Beh- ring y Kitasato demostraron que el suero (el componente líquido, no celular, de la sangre coagulada) de animales inmunizados con anterioridad contra la diferia podía transerir el estado de inmu-
nidad a animales no inmunizados. En la investigación del agente protector, varios cientícos probaron durante la década siguiente que un componente activo del suero inmune podía neutralizar y precipitar toxinas y aglutinar (agrupar) bacterias. En cada caso, el agente activo recibió su nombre según la actividad que mostra- ba: antitoxina, precipitina y aglutinina, respectivamente. Al inicio se pensó que distintos componentes del suero eran los que indu- cían cada actividad, pero durante

inmunologia kuby 6 edicion

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