Interacciones Farmacológicas

Administración de fármacos en forma simultánea es requerida:

1. Ciertas enfermedades2. Paciente con más de una afección

Número de interacciones entre fármacos se ha calculado cercana a los 64 millones, pocas de estas con relevancia clínica

Población susceptible

Ancianos Polimedicados Factores genéticos Enfermos con insuficiencias orgánicas:

patologías hepáticas, renales o cardíacas Enfermos con alteración fisiológica

importante: desnutrición, deshidratación, hipotermia

Enfermos graves que no toleran un descenso en la dosis del fármaco

Interacción Farmacológica

Modificación del efecto de un fármaco en magnitud o en duración, debido a la administración previa o simultánea de otra sustancia.

Sustancia que puede ser otro fármaco o también una sustancia química como alimento, principio activo de plantas medicinales, alcohol, tabaco, drogas ilegales.

Tipos de interacción

Desfavorable: la actividad y/o toxicidad de un fármaco se modifica por lo que se requiere un ajuste de la dosis o intervención médica. Antagonismo

Favorable: La interacción entre dos fármacos es deseada para potenciar el efecto de uno de los fármacos. Sinergismo.

Efecto neto de la interacción

Aumento de la concentración plasmática del fármaco lo que llevaría a incremento de su toxicidad

Disminución de la concentración plasmática lo que produciría un menor efecto farmacológico

Participantes de la interacción Fármaco Objeto es aquel que va a

modificar sus efectos Fármaco Precipitante es el que

modifica los efectos del fármaco objeto

Clínicamente puede manifestarse la interacción cuando se suministran un segundo fármacos o cuando se retire uno de estos

Características de los fármacos objeto Efectos potenciales intensos. Por ejemplo:

anticoagulantes orales, inmunosupresores (ciclosporina)

Efectos graves indeseables dependientes de la dosis

Margen terapéutico estrecho. Es decir, poseen un margen muy estrecho entre efectividad y toxicidad, por ejemplo Ciclosporina

Curva dosis respuesta acentuada

Un potencial fármaco objeto:posee una curva dosis-respuesta acentuada

dosis

Con

cen

traci

ón

pla

smáti

ca

Pequeños cambios en la dosis produce grandes cambios citoplasmáticos

Fármaco no susceptible a interacción

Fármaco objeto

Mecanismos de interacción

FarmaceúticaFarmacocinéticas

Farmacodinámicas

Interacción farmacéutica

Es una incompatibilidad farmacotécnica, dada por una interacción fisicoquímica.

Se presenta al mezclar dos fármacos previo a la administración del paciente.

Por sus características químicas generalmente se anula o disminuye la actividad de ambos fármacos.

penicilina

Enterococos, Estafilococos, Estreptococo viridians, Listeria

La mezcla de aminoglucósidos con penicilina genera precipitados, porque se produce un enlace covalente entre ambos reactantes. Administrar separadados

gentamicinatobramicina

carbenicilina

ticarcilina

Las penicilinas afectan la estabilidad de los

aminoglucósidos in vitro[penicilina] creciente[aminoglucósido] estable

Sylvia Wallace y Lap-Yu Chan, 1985, Antimicrobial agents and chemotherapy

Interacción farmacocinética

Absorción: Alteraciones en la motilidad o en el lumen del tubo digestivo.

Transporte y Distribución: Desplazamiento de fármacos unidos a proteínas

Metabolización: Inhibición o Inducción enzimática

Excreción: Alteración en la circulación entero-hepática, reabsorción tubular y secreción tubular

Interacción Farmacocinética: Absorción

↑ motilidad

Cisaprida

Metaclopromida

↓ motilidad

Anticolinérgicos

Opiáceos

Fármacos que dependen del- pH entérico- Formación de complejos no absorbibles- Solubilidad- Glicoproteína P

pH entérico

Fármacos que son bases o ácidos débiles son susceptibles al pH, lo que modifica su absorción

Antiácidos disminuyen la absorción de fármacos:- tripanavir (25%) antiretroviral, inhibidor de proteasa del VIH

Ambiente alcalino aumenta la absorción en el caso de:- Cimetidina (bloqueador de receptores de histamina H2, compite con

histamina, disminuye úlceras)- Didanosina (análogo de inosina, inhibe síntesis ADN, terapia

antiviral) - En este caso se debe administrar previo a comidas

Antibiótico del grupo de las fluoroquinolonas, bactericida, bloquea la replicación del DNA al unirse a la DNA girasa viral

Formación de complejos

Quelación: cationes bi o trivalentes (Ca+2, Mg+2, Al+3, Bi+2) acomplejan a tetraciclinas o a las fluorquinolonas reduciendo su actividad antimicrobiana.

No administrar con lácteos Carbón activado forma quelatos con aspirina

Formación de complejos

Unión a proteínas: sucralfato se une a proteínas, contraindicado en nutriciones parenterales en la misma sonda

Secuestro por resinas:

sulfametoxazol/tiroxina/ warfarina/ digoxina

Solubilidad

Ciertos fármacos disminuyen su absorción ante grasas. Anticoagulantes orales en conjunto con palta.

Efecto de la comida

Glicoproteína-P, transportador dependiente de energía (ATP) presente en la membrana de células de hígado, páncreas, riñón, colon y yeyuno. Está implicado en la resistencia de drogas. Disminuye la biodisponibilidad del fármaco

• competencia• droga de mayor afinidad y/o mayor concentración será transportado por la PGP • Esta interacción aumentaría la biodisponibilidad del producto menos afín

¿qué sucede si dos fármacos son reconocidos por este trasportador?

Interacción por transporte y distribución: la unión a proteínas

plasmáticas afecta la rápidez de acción y de su eliminación

Interacción por transporte y distribuciónDroga que no se une a

Proteínas plasmáticasDroga que se une a

Proteínas plasmáticas

Interacción por transporte y distribución Si se administran 2 fármacos con distinta

constante de afinidad a las proteínas plasmáticas ¿cuál fármaco presenta un efecto mayor?

Rapidez de acción Duración de la acción (eliminación)

Drug 21

Competencia de fármacos por las proteínas plasmáticas

El organismo tiene mecanismos para contrarrestar estas situaciones (por ejemplo aumentando el aclaramiento plasmático), por lo que no suelen ser clínicamente relevantes. No obstante, hay que tenerlas en cuenta si además encontramos asociado algún otro problema, como que la vía de eliminación esté afectada. Enfermedad renal de base

Interacciones por la metabolización

Citocromo P450 es una hemoproteína que metaboliza fármacos y sustancias endógenas como esteroides y hormonas sexuales

Interacción por metabolización

Inhibidores–Fármacos o sustancias que inhiben el metabolismo de un sustrato de un isoenzima del CYP450–Proceso competitivo y reversible–El tiempo para el inicio y final depende de la vida media del inhibidor.–Cuando desaparece el inhibidor el metabolismo regresa a la situación basal–Hay inhibidores potentes, moderados o débiles–No es necesario que un inhibidor sea sustrato del isoenzima

Inductores–Fármacos o sustancias que incrementan la cantidad de enzima mediante el incremento de la transcripción del gen de la isoenzima, por lo que incrementa el RNA mensajero y por lo tanto la producción de proteina.–Persiste varios días después de retirado el fármaco inductor.–Un fármaco puede inducir varios genes a la vez. Ritonavir induce 3A4, 2D6 y la glucuroniltransferasa.

Interacción farmacocinética: Excreción Renal

Reabsorción tubular pasiva

Interacción farmacocinética: Excreción renal Los fármacos hidrosolubles, en su mayoría se excretan en forma

inalterada por el riñón La mayoría de los fármacos que se eliminan por filtración

glomerular prácticamente no sufren interacción con otros fármacos

Aquellos fármacos que se eliminan por el túbulo renal, ya sea por secreción activa como por difusión pasiva generalmente sufren interacción.

Fármacos de alta unión a proteínas poco % de excreción renal mientras no sean metabolizados

Filtración dependerá del pH- Bases débiles: se excretan mejor en una orina más ácida- Ácidos débiles: se excretan mejor en una orina más alcalino

Interacción farmacocinética: Excreción hepática Este sistema de transporte es saturable si las

concentraciones plasmáticas del fármaco son elevadas.

La excreción biliar se da sobretodo en fármacos de peso molecular superior a 300 gr/mol y que presentan tanto grupos polares como lipofílicos.

La glucuronidación del fármaco a nivel hepático también facilita la excreción biliar.

En ocasiones el fármaco excretado por la bilis puede ser reabsorbido a nivel intestinal (entrada en el circuito entero-hepático) y retardar su excreción.

Interacciones Farmacodinámicas Modificaciones en la respuesta del órgano efector, da origen a

fenómenos de:- sinergia: efecto farmacológico combinado mayor entre los 2 fármacos que al estar presente solo 1- antagonismo: Un fármaco inhibe la acción del otro- potenciación: Un fármaco incrementa la acción del segundo

Las interacciones farmacodinámicas son las más importantes junto con las metabólicas

La potenciación de efectos entre 2 fármacos es muy preocupante en clínica

Antagonismo: de utilidad en terapéutica. Ej: flumazenil en intoxicado por opiáceos

Esta interacción puede ser en:

- receptores farmacológicos

- procesos moleculares subsiguientes a la activación de los receptores

- sistemas fisiológicos distintos que se contraponen entre sí.

Interacción sobre receptores farmacológicos

Interacciones farmacodinámicas se clasifican en: Directas : Dos fármacos que actúan por el mismo

mecanismo pueden dar respuestas exageradas. Ej: depresores del SNC (opiáceos+alcohol o hipnóticos)

Indirectas: no tienen el mismo mecanismo pero las consecuencias adversas son por la conjunción de los efectos de fármacos. Ej: furosemida + digoxina, la hipokalemia puede precipitar intoxicación digitálica

Sobre los mecanismos de transducción de la señal: es decir, sobre los procesos moleculares que se ponen en marcha tras la interacción del fármaco con el receptor.Insulina y un -bloqueante (antagonista de los receptores de las catecolaminas)

Sobre sistemas fisiológicos antagónicos: Un ejemplo concreto sería el uso concomitante de digoxina y furosemida. El primero actúa sobre las fibras cardíacas, pero su efecto se ve aumentado si hay poco K en el plasma. La furosemida es un diurético, que disminuye la tensión arterial, pero que favorece la pérdida de K+. Una hipopotasemia llevaría como consecuencia a una mayor toxicidad de la digoxina.

D FK

droga drogacompuestoendógeno

Qué debemos conocer para evaluar la seguridad del uso concomitante de fármacos: Cuantificar la magnitud de la interacción,

cinética y/o dinámicamente Conocer la frecuencia de la interacción Conocer la repercusión clínica de la

interacción Conocer la gravedad de la interacción

Recomendaciones para reducir riesgo de interacciones al administrar por vía intravenosa Evitar la administración de fármacos en la

misma perfusión a menos que se conozca con certeza la ausencia de interacción

Observar inmediatamente después a la mezcla del fármaco con la solución si se forma precipitado o turbidez

Leer literatura para conocer posibles interacciones