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Introducción a la Epidemiología de las enfermedades transmisibles

Fernando de la Hoz Restrepo.

MD MSc PhD

Departamento de Salud Publica.

Orígenes y evolución

• Unas pocas infecciones del hombre podrían haber evolucionado junto con la especie humana desde la escala de primates inferiores.

¿hepatitis B?

¿peste?

¿tifus epidémico?

¿malaria?

Orígenes y evolución• Otras seguramente han sido

recogidas por las poblaciones humanas de especies animales no humanas desde tiempos prehistóricos (ej: influenza, sarampión, viruela, etc..).

Fine P. Infectious disease epidemiologyCourse. LSHTM.Wolfe N, Dunavan C, Diamond J. Origin of Major human inf diseases.

Orígenes y evolución• La mayoría de las

infecciones probablemente se originaron en el Viejo Mundo.

– ¿Mas animales domesticados?– ¿Mas densidad de población?– ¿Mas cercanía genética con

primates?

Fine P. Infectious disease epidemiologyCourse. LSHTM.Wolfe N, Dunavan C, Diamond J. Origin of Major human inf diseases.

Orígenes y evolución• Los agentes infecciosos son “organismos vivos” y

como tales también evolucionan junto con sus “huéspedes”. Hay muchos ejemplos de variación y de selección natural entre los agentes infecciosos:

– El cambio antigénico de los virus de influenza.

– Los organismos que desarrollan resistencia a drogas a través de mutaciones.

– La selección de cepas de baja virulencia de virus y bacterias tales como la mixomatosis o la misma sífilis.

Orígenes y evolución

• Las especies huéspedes también pueden evolucionar, en respuesta a la presión seleccionadora de las infecciones por ejemplo la evolución del sistema HLA.

• Las asociaciones huésped parásito tienden a (evolucionar ) genéticamente hacia una enfermedad menos severa a través de la resistencia incrementada en el huésped y de la patogenicidad disminuida del agente.

¿Que es especial acerca de las infecciones?

• Importancia. Aun producen una cantidad significativa de la carga de morbilidad en el mundo especialmente en países subdesarrollados.

• Novedad. Cada año aparecen nuevas infecciones que amenazan el género humano.

• Entendimiento. Muchos de los mecanismos de producción de la enfermedad de los agentes infecciosos son conocidos.

• Dinámicas de población. Los agentes infecciosos son agentes vivos con su propia dinámica de población que depende a su vez de la dinámica de población de los huéspedes. Estas dinámicas combinadas permiten la predicción de patrones temporales.

¿Que es especial acerca de las infecciones?

• Dependencia. En las infecciones transmisibles, la incidencia futura es una función de la prevalencia actual.

• Inmunidad. El reconocimiento inmunológico de la experiencia de infección puede proveer con un registro histórico de exposiciones pasadas y permite el desarrollo de medidas como la inmunización.

• Eliminación y erradicación.

Distribución geográfica de algunas enfermedades tropicales desatendidas

Table 1

Estimated number of disability-adjusted life years (DALYs) (in thousands) by IDoP

Infectious diseases of poverty Estimated DALYs (in thousands)

Neglected tropical diseases

Viral: Dengue 1, 243

Rabies 2, 297

Protozoan: Human African trypanosomiasis 1, 346

Chagas disease 499

Leishmaniasis 3, 754

Helminth: Cysticercosis/Taeniasis 503

Dracunculiasis –

Echinococcosis 600

Food borne trematodiasis 665

Lymphatic filariasis 2, 740

Onchocerciasis 564

Schistosomiasis 3, 971

Ascariasis 1, 254

Trichuriasis 630

Hookworm disease 3, 159

Bacterial: Buruli ulcer –

Leprosy 215

Trachoma 308

Yaws –

Tuberculosis 42,240

HIV/AIDS 95,226

Malaria 55,414

Source:Bhutta Z et al20014. Infectious diseases of poverty

Términos relacionados con la medición del evento.

• Tasas de reproducción de casos.

– Es el número promedio de casos secundarios que son atribuibles a un solo caso de infección.

– En una situación endémica, la “tasa neta de reproducción de casos” debe ser en promedio de 1,

– En una situación epidémica esta “tasa” debe ser mayor de 1.

– El objetivo de un programa de control es reducir la tasa neta de reproducción por debajo de 1.


• Dinámica de las infecciones.

– El riesgo de infección en una comunidad es una función de la prevalencia de casos infecciosos y la cantidad y el patrón de mezcla dentro de la población.

– “Principio de acción de masas”, la incidencia es una función del producto del numero de casos infecciosos por el número de susceptibles.

Tiempo de generación de la infección

0 7 14 Time Units

Generation time

Latent Infectious

Recovered/immune

Incubation Symptoms

Point of infection

Tiempo que transcurre entre la infección y el momento en que el paciente se vuelve infeccioso. Es importante para estudiar los tiempos en la cadena de transmisión.


• Micro parasitos versus macro parasitos. – “micro parásitos” (virus, bacterias y protozoos) – “macro parásitos” (helmintos y artrópodos). – Los micro parásitos no solo no se pueden ver con el ojo

desnudo sino que están presentes en tales cantidades que es imposible contarlos y por lo tanto la enumeración focaliza sobre el conteo de las personas infectadas.

– Los macro parásitos, pueden ser contados. La distribución de macro parásitos dentro del huésped está típicamente altamente desviada, unos pocos huéspedes portan muchos

parásitos o muchos huéspedes tienen unos pocos parásitos.

Microparasitos

• Son aquellos con una forma de reproducción directa dentro del huésped.

• Tasas de reproducción altas, pequeño tamaño y vida muy corta.

• El numero de parásitos dentro del huésped no tiene importancia

• Infecciones de naturaleza transitoria en general

Microparasitos

• Virus, bacterias y algunos protozoos caen dentro de esta categoría

• El comportamiento de la dinámica de transmisión para los microparásitos puede estudiarse dividiendo a la población huésped en un

MODELO COMPARTIMENTAL

Modelo compartimental

Birth

SusceptX(t)

InfectedY(t)

ImmuneZ(t)

Death Death Death

βv

b α +b b

a a a

γ

a= tasa de reproducción del huéspedb= tasa a la cual muere el huésped α= tasa adicional de muerte inducida por el microparasito1/v= Duración promedio en el estado de infectado 1/γ= Duración promedio en el estado de inmune

Macroparásitos

• Aquellos que no tienen una reproducción directa dentro del huésped.

• Mayoría de helmintos y artrópodos.• Mayor tamaño y mayor período de generación

de la infección.

Macroparásitos

• Los macroparasitos nunca se distribuyen aleatoriamente.

• Generalmente una pequeña parte de la población acarrea la mayor parte de los macroparasitos

Macroparásitos

• La respuesta inmune es de corta duración y tiende a desaparecer cuando los parásitos son removidos del huésped.

• Esto lleva a que los huéspedes se puedan reinfectar continuamente.

• La cantidad de parásitos que acarrea el huésped se vuelve importante porque determina la cantidad de huevos que pone una hembra, el efecto patógeno en el huésped, la respuesta inmune, la tasa de muerte del parasito, etc..


Birth of hostsas a

functionof i

n(0) n (1) n(i)

Death of parasites

γ

n (x)

Deaths of hosts as

a function of i

Death of parasites

Death of parasites

Infection or birth of parasites

Infectionor birth ofparasites

Infection orBirth of

parasites

n(0,1,i,x)=No huéspedes con 0,1,i,x No parásitos

Numero reproductivo básico (Ro)

• Micro parásitos: Numero promedio de infecciones secundarias producidas cuando se introduce un individuo infectado en una población huésped. Se asume que toda la población es susceptible.


• El numero de infecciones secundarias será proporcional:

• A la probabilidad de que los contactos dentro de la población sean con un individuo susceptible.

• A la duración del periodo de infección• Al numero de contactos que tenga la persona

contagiada • A la probabilidad de que el individuo sea contagioso.


• Ro> 1. Condición para que un parasito se establezca

dentro de una población.

• Tasa reproductiva efectiva (R)= Rox.

• x= fracción de la población huésped que es susceptible


• Tasa reproductiva efectiva (R)=1. Lleva a condiciones de equilibrio (endemia).

• Cuando la población esta en equilibrio (R=1), la relación entre Ro y x se vuelve util para estimar Ro:

– Rox=1

– Ro=1/x


La expresion Ro= 1/x facilita el calculo de Ro a partir de estudios serologicos en diferentes poblaciones.

Para ser usada apropiadamente, la presunción subyacente es que la población se mezcla de manera homogénea.


• Para macroparasitos Ro= Numero promedio de hijas que una hembra madura produce a traves de su vida.

• ¿Porque los parásitos no crecen indefinidamente?


• Mecanismos de control de la población parasitaria dependientes de la densidad:

– Disminución del numero de huevos. – Aumento en la tasa de muerte de los

parásitos. – Saturación de la tasa de transmisión.– Muerte del huésped.


• Situaciones especiales:– Crecimiento exponencial de las poblaciones

de parásitos o de la tasa de enfermedad:

• Sarampión en poblaciones no inmunes.• Reparasitacion en poblaciones sometidas a

terapia con antiparasitarios.• HIV en etapas iniciales.


Expresión del Crecimiento exponencial de los casos en los inicios de la epidemia.

P(t)=P(0)exp(Λt).

P(t)=numero de casos en el tiempo tP(0)= numero de casos en el tiempo 0Λt= tasa de crecimiento de la epidemia.


Para microparasitos y macroparasitos Λt depende de Ro y del tiempo de vida del parásito.

(D).

Λt= (Ro -1)/D

En MicroparasitosD=Duración de la infecciosidad.

En Macroparasitos:D= duración promedio de la vida de un adulto


Umbral de huéspedes susceptibles:

Es el numero de huéspedes necesario para desencadenar una epidemia en una población.

En algunas circunstancias Ro es linealmente proporcional a:

Ro=N/NtN= total de la poblaciónNt= valor del umbral.

Cuando N>Nt hay riesgo de que se desencadene una onda epidemica



Para las infecciones de transmisión sexual el concepto de umbral es diferente, dependiendo de la tasa de adquisición de nuevos compañeros sexuales mas que de N.

Persisten en poblaciones con bajas densidades de huéspedes con alta promiscuidad. El umbral de huéspedes es reemplazado por un umbral del numero promedio de compañeros sexuales.



En general:

Micro parásitos necesitan de grandes poblaciones para persistir. (Sarampión 300.000 susceptibles).

Esto es debido a que los microparasitos tienen vida corta, mecanismos de transmisión de baja eficiencia (necesitan contacto directo).


Umbral de huéspedes susceptibles:En cambio:

Los Macro parásitos necesitan poblaciones de poca densidad.

Debido a que: viven mas tiempo, sus formas de transmisión son muy eficientes (usan vectores o estadios intermedios de desarrollo que duran bastante tiempo)


Transmisión directa e indirecta

a) Transmisión directa. Ro depende solo de un factor de transmisión T1



b) Transmisión indirecta. Ro depende de dos factores de transmisión T1 y T2. T1 es el factor de transmisión del huésped definitivo al intermediario. T2 es el factor de transmision del huesped intermediario al definitivo



c) Transmisión indirecta complicada con estadios sexuales. Se necesita que el huésped tenga una pareja de parásitos (hembra y macho). Si T2 es pequeño, baja probabilidad de transmisión del intermediario al definitivo, Ro = T1(T2)2

“Protección de rebaño”

• Es el efecto que tiene una vacuna en comunidades. Se refiere al efecto protector que tiene no solo sobre los vacunados sino también sobre los que no lo están.

• Se produce al disminuir la probabilidad de contacto entre contagiosos y susceptibles.


• Al vacunar, la tasa efectiva de reproducción de la infección (R) se reduce: de R = Rox.

a

R=Ro(1-p)

Donde (1-p) es la proporcion de personas que no se vacunan o permanecen susceptibles.

Si Ro es igual a 4, cada nuevo infectado dará origen a cuatro mas en cada periodo de (t).

Si una fracción de la población es inmune, 75%, solo 25% de los contactos llevará a una nueva infección. Rn=Ro(s)=4(0,25)=1,0


• Si Ro (1-p) es menor de 1 la infeccion no sera capaz de mantenerse en la poblacion y la infeccion podra controlarse, eliminarse o erradicarse.

Aproximación al valor de la inmunidad de rebaño. Microparásitos

• L= Average life expectancy

• A= Average age of infection

• D= Duration of maternal antibody

• Ro= Basic Reproductive Number= L/A-D

• po= Proportion to be vaccinated = 1-1/Ro

R values for hepatitis B in Colombia and proportion of people to be vaccinated to reach

eradication L A D R po

65 40 0.8 1.65 30%

55 25 0.8 2.3 50%

45 15 0.8 3.16 70%

Valores de Ro para algunas

infecciones comunes.

• Sarampión: 5 a 17.

• Tosferina: 10-18.

• Varicela: 7-12.

• Difteria: 4-5.

Valores de Ro para algunas

infecciones comunes.

• Fiebre escarlatina: 5-8.

• Paperas: 7-14.

• Rubéola: 6-16

• VIH: 2-12

Valores de Ro para países desarrollados

y en desarrollo. Caso VIH

• VIH:

– Inglaterra: 2-5 (HSH)

– Kenya: 11-12 (mujeres TS)

– Uganda: 10-11 (Hombres heterosexuales)

Ro y medidas de control

• Ro= p*c*d

– p= probabilidad de transmisión por contacto.– c= contactos por unidad de tiempo.– d= duración de la infecciosidad.

Ro y medidas de control

• Ro= p*c*d

– p= condones, acyclovir, zidovudina– c= educación, habilidades de negociación. – d= búsqueda de contactos (tamizaje,

consejeria), tratamiento, adherencia al tto, accesibilidad a los servicios.


• Estabilidad e inestabilidad.• Los sistemas epidemiologicamente estables

tienen mecanismos de transmisión que son muy eficientes y pueden mantener los niveles del agente muy por encima de los niveles básicos de subsistencia. Estos sistemas se manifiestan básicamente por patrones constantes de incidencia ( que también pueden ser cíclicos) y son relativamente resistentes a los esfuerzos de control y de erradicación.


• Los sistemas epidemiológicos inestables tienen mecanismos de transmisión que son apenas suficientes para mantener al agente infeccioso. Estos sistemas se manifiestan típicamente por patrones de incidencia irregular y son relativamente fáciles de controlar y de erradicar.

Tipos de transmisión

• Reservorio en tierra-- humano– Ejemplos: Histoplasmosis, tetanos

• Reservorio animal---- humano– Zoonosis: rabia, brucelosis.


• Animales --humanos – Ejemplos: Ciclozoonosis: teniasis– Virus: Influenza

• Humano--humano – (indirecta mediada por vectores)– Malaria, dengue.


• Humano-- humano – (Indirecta mediada por fomites)– Ejemplos: cólera, tifoidea

• Humano----humano – (Directa. Contacto o transmitida por el aire) – Influenza, ITS

Historia de la epidemiología matemática

en enfermedades infecciosas • Daniel Bernouilli. 1760. Método matemático

para evaluar la efectividad de las técnicas de variolización.

• Aplico el modelo de la tabla de vida para calcular cual seria el numero de años salvados si se introducía la vacuna de la viruela.


en enfermedades infecciosas


en enfermedades infecciosas • William Farr. 1840.

– Ajustó una curva normal a los datos de mortalidad por viruela de Inglaterra y Gales.

– Propuso la “Ley de las Epidemias” que establecía que las epidemias se diseminaban exponencialmente. Es decir empezaban lentamente, se incrementaban rápidamente y caían

a medida que disminuían los susceptibles.



• John Brownlee. 1906. “Estudios estadísticos en inmunidad: La teoría de una epidemia”. Ajustó series de Pearson a una larga serie de epidemias con el fin de estudiar los factores que explicaban la recurrencia de epidemias de sarampión y de peste.

Historia de la epidemiología matemática en enfermedades infecciosas

Historia de la epidemiología matemática en

enfermedades infecciosas

• Hamer W. 1906. Estudió las causas de que las epidemias de viruela recurran. Postuló que el curso de una epidemia depende de la tasa de contactos entre susceptibles e infecciosos.

“Principio de acción de masa” La tasa neta de diseminación de una infección es proporcional

al producto de la densidad de susceptibles por la densidad de individuos infecciosos.

Categorias en el modelo de Hamer

Susceptibles

Infectados

SusceptibleX

a

InfectedY

Las asunciones hechas en el modelo de Hamer son las siguientes:

“Los susceptibles se renuevan permanentemente a traves de los nacimientos.” La tasa de renovacion se representa por a.

SusceptibleX

a

“La tasa de nuevos casos es proporcional al numero de susceptibles y al numero de enfermos”

bXY InfectedY

SusceptibleX

a

“El numero de personas que se recobran de la enfermedad es proporcional al

numero de enfermos”

bXY

cY

InfectedY

a tasa de incremento de susceptiblesb es la tasa de transmisionc es la tasa de remocion de recuperadosa, b, y c son mayores de 0.

Modelo de sarampion de Hamer

dX/dt = a - bXY

dY/dt = bXY - cY

“Se asume que la contagiosidad de los no recuperados en un periodo determinado, es similar para todo el periodo. ”

“Las personas que se recuperan de la enfermedad son inmunes y no contribuyen mas a la diseminacion de la enfermedad.”

Values for Constants

a = 2200

b = 1 / 300000

c = 1 / 2

Modelo de sarampion de Hamer

dX/dt = 2200 - (1 / 300000)XY

dY/dt = (1 / 300000)XY - (1 /2)Y

200 400 600 800 1000 1200

50000

100000

150000

200000

250000

Solutions to Hamer’s Model

200 400 600 800 1000 1200

140000

145000

150000

155000

160000

165000

Number of Suceptibles

200 400 600 800 1000 1200

2000

4000

6000

8000

10000

Number of Infected


en enfermedades infecciosas • Ronald Ross. 1908. Trasladó ese principio a

un modelo de tiempo continuo para explicar los principios dinámicos de transmisión de malaria.

•



• Kermack and McKendrick. 1927.

• Desarrollaron el modelo compartimental para microparasitos y a partir de ahí la teoria del umbral.

El modelo Kermack and McKendrick

X= numero de susceptiblesY= numero de enfermosZ= numero de personas que se recuperan (removidos de la población)β= Parámetro de transmisiónλ= Tasa de remocion de inmunes



• “Teoría del umbral”. • “Unos pocos individuos infecciosos que se

introduzcan en una comunidad solo darán lugar a una epidemia si el número de individuos susceptibles está por encima de un cierto valor crítico”

Tasa de remoción

Tasa de transmisiónUmbral (threshold)=

Historia de la epidemiología matemática en

enfermedades infecciosas • En años mas recientes se ha variado el foco

de estudio desde el uso de modelos probabilísticas y estocásticos hacia modelos deterministicos.

• Tópicos de estudio: – La diseminación espacial de las enfermedades, – la investigación de los mecanismos que explican la

recurrencia de las epidemias, – la importancia de la heterogeneidad en la

transmisión de algunas ITS, – extensiones de la teoría del umbral.

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