introducción a los nuevos modelos diagnosticos y terapeuticos para gliomas de alto grado (primera...

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RedLANO e-Journal. 2010 May 31. (Epub ahead of print) www.redlano.org

RedLANOMayo – Junio de 2010 ©

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Introducción a los nuevos modelos diagnósticos y terapéuticos para los gliomas de alto grado (primera parte)§

Introduction to new diagnostic and therapeutic models for high-grade gliomas (part one)§

Andrés Felipe Cardona1,2,*, León Darío Ortiz2,3, Sonia Bermúdez4, Ana Londoño5, Enrique Jiménez6, Fernando Hakim6, Juan Camilo Camacho7,

Ludovic Reveiz8, Hernán Carranza1,2, Álvaro Muñoz9, Jorge Miguel Otero1,2, Juan Suasso10, Camilo Fadul11

1 Grupo Oncología Clínica y Traslacional, Instituto de Oncología, Fundación

Santa Fe de Bogotá, Bogotá D.C., Colombia

2 Investigador asociado ONCOLGroup y RedLANO

3 Grupo Neurología y Oncología, Instituto de Cancerología, Clínica las

Américas, Medellín, Colombia

4 Departamento de Imágenes Diagnósticas, Grupo Neuro-radiología,

Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá D.C., Colombia

5 Deptartamento de Neurología, CORVIC, Medellín, Colombia

6 Departamento Neurocirugía, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá D.C.,

Colombia

7 Departamento de Radiología, Universidad El Bosque, Hospital Universitario

Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá D.C., Colombia

8 Grupo Colombiano de la Colaboración COCHRANE

9 Grupo Radio-Oncología, Instituto de Oncología, Fundación Santa Fe de

Bogotá, Bogotá, Colombia

10 Departamento Oncología Médica, Instituto Nacional de Enfermedades

Neoplásicas – INEN, Lima, Perú

11 Programa de Neuro-Oncología, Sección de Hematología/Oncología, Norris

Cotton Cancer Center, Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH,

Estados Unidos

* Correspondencia: Andrés Felipe Cardona, Grupo Oncología Clínica y Traslacional, Instituto de Oncología, Fundación Santa Fe de Bogotá. Calle 119 No. 7 – 75, Bogotá D.C., Colombia. Teléfono:

+571 6030303 ext. 5227; e-mail: [email protected], [email protected]

§Esta recopilación se realizó gracias a la adjudicación de un estipendio sin restricciones otorgado por la Fundación para la Investigación Clínica y Molecular Aplicada del Cáncer (FICMAC) y por

la participación equitativa de varios miembros asociados al ONCOLGroup y a la RedLANO.

3


ResumenA pesar de los avances en las técnicas quirúrgicas, en la

radioterapia y en los agentes quimioterapéuticos, los pa-

cientes con gliomas malignos tienen un pronóstico adverso.

La proliferación de la vasculatura anormal y la invasión de

las células neoplásicas representan obstáculos mayores para

la eficacia del tratamiento. La angiogénesis es un evento

clave en la progresión de los gliomas y constituye un pro-

ceso dinámico que involucra la proliferación de las células

endoteliales, su migración, y la reorganización de la matriz

extracelular que favorece la neoformación de vasos. Este

proceso es regulado por un balance homeostático entre los

factores pro y antiangiogénicos entre los cuales destaca el

factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) produci-

do por las células tumorales. Las estrategias terapéuticas ac-

tuales dirigidas contra la vía de señalización para el receptor

VEGF, favorecen la normalización de la vasculatura anormal

que eventualmente resulta de la resistencia de las células

anormales que favorecen un fenotipo invasor agresivo con

mayor capacidad para infiltrar. A continuación se revisa la

evidencia sobre la terapia antiangiogénica para los gliomas

malignos.

Palabras clave:Glioma, terapia antiangiogénica, radioterapia, imágenes,

pronóstico, bevacizumab.

AbstractDespite advances in surgery, radiation therapy, and chemo-

therapeutics, patients with malignant glioma have a dismal

prognosis. The formations of aberrant tumor vasculature

and glioma cell invasion are major obstacles for effective

treatment. Angiogenesis is a key event in the progres-

sion of malignant gliomas, a process involving endothelial

cell proliferation, migration, reorganization of extracellular

matrix and tube formation. Such processes are regulated

by the homeostatic balance between proangiogenic and

antiangiogenic factors, most notably vascular endothe-

lial growth factors (VEGFs) produced by glioma cells. Cur-

rent strategies targeting VEGF receptor signal transduction

pathways, though effective in normalizing abnormal tumor

vasculature, eventually result in tumor resistance whereby a

highly infltrative and invasive phenotype may be adopted.

Here we review recent anti-angiogenic therapy for malig-

nant glioma.

Key words:Glioma, antiangiogenic therapy, radiotherapy, images, prog-

nosis, bevacizumab.

4


IntroducciónAunque los tumores cerebrales no son tan frecuentes, un

aumento en su incidencia, las características biológicas del

sistema nervioso y la alta tasa de letalidad le han dado promi-

nencia como uno de los mayores retos terapéuticos. Según

la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer

(IARC, Organización Mundial de la Salud – OMS), la incidencia

estandarizada de los tumores primarios del sistema nervioso

central a nivel global se calcula que es de 15.8 y 17.2 por

100.000 habitantes/año para los hombres y mujeres, respec-

tivamente (1), lo que se traduce en 190.000 tumores nuevos

cada año o en el 1.4% de los casos incidentes de cáncer (2).

Estas lesiones son más prevalentes en la población de los

países más desarrollados; en Colombia, la incidencia de los

tumores cerebrales es aproximadamente de 6.9 y 7.8 casos

por 100.000 habitantes/año para los hombres y mujeres,

respectivamente. La incidencia aumenta a partir de los 50

años, con la mayor frecuencia entre la población femenina

de más de 70 años (40.2 por 100.000 habitantes/año) (rpcc.

univalle.edu.co). La mortalidad secundaria a los tumores

cerebrales se encuentra alrededor de 2.8 y 2.0 por 100.000

habitantes/año para los hombres y mujeres, cifras que agru-

padas constituyen el 2.1% de todas las muertes por cáncer

a nivel mundial (3).

Los gliomas representan el 33% de los tumores del sistema

nervioso y en los Estados Unidos el 80% de estos tienen

características histológicas de alto grado de malignidad

(gliomas anaplásicos y glioblastoma multiforme; CBTRUS,

www.cbtrus.org). En Colombia, no existen registros que per-

mitan determinar cuáles son los tipos más frecuentes de tu-

mores cerebrales, aunque la experiencia clínica sugiere una

distribución similar a la encontrada en Estados Unidos. En la

actualidad, la supervivencia de los pacientes con glioblas-

toma (GB) y la de aquellos con gliomas anaplásicos (GA),

oscila entre los 8 y 28 meses aproximadamente (4). Aunque

el estudio de Stupp y colaboradores, demostró el beneficio

de temozolamida (TMZ) en concomitancia con radioterapia,

seguida de seis meses o más del tratamiento con el agente

alquilante incluyó principalmente pacientes con GB; ac-

tualmente, este se considera el tratamiento estándar para

los gliomas de alto grado. En el caso del GB, con esta inter-

vención se logra una SG de 14.6 meses y una proporción

de sujetos vivos a los 2 años del 26% (5). No obstante, más

del 50% de los pacientes progresan durante el primer año,

evento después del cual suelen tener una supervivencia in-

ferior a 20 semanas (6).

A partir de la primera clasificación patológica de los tumores

del sistema nervioso realizada en 1979 por Zulch y colabo-

radores, se han introducido nuevos métodos que han per-

mitido fraccionar los subtipos histológicos mejorando la

relación pronóstica y el perfil de respuesta a las diversas

intervenciones quirúrgicas, médicas y de radioterapia (7).

Con el advenimiento de la inmunohistoquímica, del análisis

genómico, y con la inclusión de nuevas entidades nosológi-

cas, se han abierto un sinnúmero de posibilidades que han

permitido mejorar los desenlaces primarios en los pacientes

con gliomas de alto grado (7).

El objetivo de esta serie es realizar una revisión detallada de

los nuevos métodos diagnósticos y enfoques terapéuticos

para el manejo integral de los pacientes con gliomas de alto

grado. De igual forma, se evaluará la utilidad de nuevos mo-

delos utilizados para predecir y pronosticar la evolución de

la enfermedad. En la primera parte de la serie se revisa la evi-

dencia sobre nuevas intervenciones terapéuticas que tienen

un efecto sobre la angiogenesis. En las siguientes series se

describirán los eventos fisiopatológicos que se presentan

durante el proceso inhibitorio de la neovasculatura tumoral,

las técnicas imaginológicas dispuestas para la evaluación de

la respuesta y la perspectiva de los medicamentos dirigidos

contra las integrinas.

Angiogénesis en los gliomas de alto grado y papel del bevacizumabLos gliomas de alto grado presentan un fenotipo hetero-

géneo caracterizado por alteraciones que facilitan su pro-

liferación, expansión y resistencia a diversas intervenciones

Introducción a los nuevos modelos diagnósticos y terapéuticos para los gliomas de alto gradoCardona AF, Ortiz LD, Bermúdez S, et al.

5


terapéuticas. Un estudio que valoró el espectro mutacional

en una cohorte de pacientes con GB, determinó que cerca

del 3% del genoma tumoral, contiene alteraciones somáti-

cas constituidas primordialmente por la sustitución de una

base, deleciones y duplicaciones del material genético (8).

Muchos de los genes afectos tienen relación con la angio-

génesis y vasculogénesis, eventos valorados por primera vez

en las corneas de conejos inyectadas con células de gliomas

capacitadas para promover la neovascularización.

La superfamilia de factores de crecimiento relacionados

con el endotelio vascular (Vascular Endothelial Growth Fac-

tor, VEGF) y sus respectivos receptores, han sido caracteri-

zados como eje promotor de los tumores cerebrales. Estas

moléculas proteicas son producidas y secretadas por las

células anormales bajo el estímulo de la hipoxia, que a su

vez, mantiene el nicho tumoral, recluta células derivadas de

la médula ósea y contribuye con el mantenimiento de los

elementos pluripotenciales de origen tumoral (8).

La mayoría de las células tumorales gliales primitivas pre-

sentan el marcador de superficie CD133 que se asocia con

elevación de los niveles de VEGF (10 a 20 veces el valor nor-

mal) y con sobreexpresión del receptor tipo 2 (VEGFR-2),

de forma similar, múltiples estudios hechos en xenogramas

murinos han demostrado en los GB un incremento significa-

tivo de la angiogenina, interleuquina 8 (IL8), interleuquina

6 (IL6) y de los factores de crecimiento derivados de los fi-

broblastos (Fibroblast Growth Factor, FGF), similar a la insu-

lina (Insulin Growth Factor, IGF), producido por las plaque-

tas (Platelet-Derived Growth Factor, PDGF) e inducido por

la hipoxia (Hipoxia-Inducible Factor, HIF). En respuesta, los

precursores de las células tumorales y sus descendientes

maduras incrementan la sensibilidad VEGF, un fenómeno

normal en las empalizadas del GB (9).

La promoción de la angiogénesis por las células tumorales

gliales favorece la presencia de cambios en la barrera hema-

toencefálica que aumenta su permeabilidad incrementando

la migración de células inflamatorias, facilitando el edema y

el contacto con antígenos secuestrados en el sistema ner-

vioso central. La inhibición de la angiogénesis mediante

anticuerpos anti-VEGF, oligonucleótidos anti-sentido, por

inhibidores tirosin-quinasa, o a través de la neutralización

periférica del VEGF, han demostrado capacidad para supri-

mir el crecimiento de los gliomas de alto grado a nivel ex-

perimental y en la clínica. Recientemente el bevacizumab,

un anticuerpo monoclonal humanizado que se une de forma

selectiva al VEGF demostró neutralizar la actividad biológica

de los gliomas de alto grado; a pesar de la oposición inicial

Tabla 1. Estudios retrospectivos de bevacizumab en GB.

TRG: tasa de respuesta global; SLP: supervivencia libre de progresión; Bev: bevacizumab; CPT-11: irinotecan; GB: glioblastoma; GA: glioma anaplásico; NR: no reportado.

aNeuro-Oncology. 2005;7(3):369.bNeurology. 2006;66(8):1258-60.cNeurology. 2008;70(10):779-87.

dRev Neurol (París). 2008;164(6-7):588-94.eNeurology. 2009;72(14):1217-22.

Referencia

Stark Vance, et al. 2005.(a)

Pope, et al. 2006.(b)

Norden, et al. 2008.(c)

Guiu, et al. 2008.(d)

Nghiemphu, et al. 2008.(e)

Régimen

Bev 5 mg/kg c/2 semanas + CPT-11 125 mg/m2 por 4 semanas con 2 semanas de descanso

Bev + CPT-11 (esquema aprobado)




SLP 6 meses

NR

NR

–

54% GB

N

29

14

44

77

44

TRG

66%

50%

34%

NR

27% GB 54% GA

33% GA39% GB


6


que se mantuvo por una mediana de 5.6 meses. En este

subgrupo la SLP a 6 meses fue del 42.6%, valor que dobló

los resultados disponibles con otras terapias. De igual forma,

la administración del antiangiogénico facilitó la reducción

progresiva de las dosis de esteroides demostrando una me-

diana de SG de 9.3 meses (IC95%, 8.2 - 11.8 meses) y una

proporción de sujetos vivos después del año del 38% (13).

Los resultados del estudio fueron validados por los hallazgos

de un experimento independiente patrocinado por el Na-

tional Cancer Institute (NCI, Estados Unidos) que reclutó 56

pacientes. La intervención con el monoclonal como monote-

rapia fue bien tolerada, encontrando una frecuencia de com-

plicaciones en la craneotomía por dehiscencia de la herida y

fístula de líquido cefalorraquídeo menor al 2.5% (14).

Los resultados para el brazo tratado con la combinación de

bevacizumab más irinotecan (N=82) fueron congruentes

con los descritos para el tratamiento único con el antian-

giogénico. La tasa de respuesta en este subgrupo fue del

37.8%, con una mediana para la duración del efecto positivo

de 4.2 meses y una SLP a los 6 meses del 50.3%. En este seg-

mento la SG fue de 8.9 meses (IC95%, 7.9 – 11.9 meses) (14).

para probar este agente en los pacientes con GB, un estu-

dio realizado en 29 sujetos con enfermedad recurrente que

recibieron bevacizumab e irinotecan (CPT11), no encontró

un riesgo mayor de hemorragia y evidenció una tasa de res-

puesta imaginológica del 66%, cifra significativamente su-

perior al control histórico (9%) (La Tabla 1 resume los resul-

tados más representativos de los estudios retrospectivos de

bevacizumab en pacientes con gliomas de alto grado) (10).

Posteriormente la combinación del monoclonal con el iri-

notecan se evaluó en un experimento clínico fase IIA que

incluyó 33 pacientes con GA y 35 con GB, encontrando una

tasa de respuesta del 61% y 57%, respectivamente; de igual

forma, el estudio que resultó positivo, demostró una SLP a

6 meses del 55% y 46%, respectivamente, hallazgos que su-

peraron ampliamente el 9% y 17% reportados para la misma

población (11,12). Dichos resultados promovieron el desa-

rrollo del estudio AVF3708g (Figura 1) que reclutó 167 pa-

cientes con GB previamente tratados en progresión.

Este experimento valoró la utilidad del bevacizumab como

monoterapia (N=85), demostrando una tasa de respuesta

objetiva (reducción del volumen tumoral por evaluación

bidimensional mayor o igual al 50%) del 28.2%, resultado


CPT-11: irinotecan; VEFG (vascular endothelial growth factor); VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor); Bev: bevacizumab; EIAEDs: anticonvulsivantes inductores de la CP450.

Figura 1. Diseño del protocolo AVF3708g.

Bev monoterapia 10 mg/kg c/2 semanas (n = 80)

Bev 10 mg/kg c/2 semanas + CPT-11 125 mg/m2 o 340 mg/m2 si EIAEDs

(n = 80)

•  Pacientes con GB en 1ra o 2da Recaida •  Enfermedad medible •  IK �70 •  Adecuada función orgánica •  No tratamiento previo con CPT-11, o con terapia dirigida contra el VEGF o el VEGFR •  No hemorragia en el Sistema Nervioso Central (SNC)

Ciclos c/6 semanas

Enfermedad en progresión

Desenlaces primarios •  SLP 6 meses •  Respuesta radiográfica



(n = 80)


Ciclos c/6 semanas





(n = 80)


Ciclos c/6 semanas





(n = 80)


Ciclos c/6 semanas





(n = 80)


Ciclos c/6 semanas



7


La Tabla 2 integra los desenlaces primarios y secundarios del

estudio AVF3708g incluyendo los datos obtenidos por el in-

vestigador y a partir de la revisión independiente y de la FDA

(Food and Drug Administration, Estados Unidos).

La Tabla 3 resume los eventos adversos presentados en el

estudio AVF3708g. De forma global, el 22.2% y el 43% de los

pacientes tratados con el monoclonal sólo o con el irinote-

can, experimentaron algún evento adverso serio. En estos, se

encontró la presencia de convulsiones entre el 18% y el 24%.

Otros efectos negativos mayores o iguales al grado 3 obser-

vados con una frecuencia superior al 5% durante el periodo

de tratamiento fueron: debilidad muscular (6%), cefalea

(6.3%), hipertensión (8.3%), y neutropenia (8.9%) (13-15).

En el momento se encuentran en curso dos estudios fase III

diseñados para evaluar el efecto del bevacizumab adminis-

trado en conjunto con la plataforma propuesta por Stupp y

colaboradores; el primero de ellos denominado RTOG-0825

(NCT00884741) se encuentra reclutando pacientes desde

abril de 2009 en 217 centros de Estados Unidos y Canadá

Tasa de respuesta

Investigador

Revisión independiente

Revisión FDA

Investigador

Revisión independiente

Revisión FDA

AVF3708g

Bev monoterapia

41.2% (30.6-52.3)

28.2% (18.5-40.3)

25.9% (15.9-37.8)

8.1 m (5.6-NA)

5.6 m (3.0-5.8)

4.2 m (3.0-5.7)

9.3 m (8.2-11.8)

AVF3708g

Bev + CPT-11

51.2%

37.8%

–

8.3 m

4.4 m

–

8.9 m (7.9-11.9)

NCI-C-006

Bev monoterapia

35%

–

19% (10.9-31.3)

–

–

3.9 m (2.4-17.4)

–

Tabla 2. Desenlaces primarios y secundarios del estudio AVF3708g.

Bev: bevacizumab; m: meses; CPT-11: irinotecan; FDA: Food and Drug Administration (Estados Unidos).

(Figura 2). El segundo experimento llamado AVAGLIO/

BO21990 reclutará 900 pacientes en todo el mundo y tendrá

resultados para el año 2015 (Figura 3).

Hace poco, Lucio-Eterovic y colaboradores evaluaron el

efecto de la terapia antiangiogénica sobre la capacidad de

invasión in vitro e in vivo, con la intención de valorar el pa-

pel de los mediadores encargados de desarrollar la resisten-

cia secundaria al bevacizumab. El estudio encontró que las

células de GB escapan del efecto terapéutico del monoclo-

nal, reactivando la angiogénesis a través del incremento de

otros factores pro-angiogénicos (angiogenina, interleuqui-

na 1, factor de crecimiento derivado de los fibroblastos tipo

1-2, angiopoietina, integrinas y del TIMP-1), invadiendo

áreas normales del cerebro circundante gracias al aumento

de las metalo-proteinasas de la matriz extracelular (MMP-2,

9, 12), y secretando proteínas ricas en cisteína encargadas

de acidificar el medio. En adición a los afectos paracrinos del

VEGF sobre las células endoteliales, se documentó un en-

riquecimiento progresivo de la señalización autocrina me-


Mediana duración de la respuesta

Supervivencia global

8


Tabla 3. Eventos adversos presentados en el estudio AVF3708g.

Bev: bevacizumab; CPT-11: irinotecan; TVP: thrombosis venosa profunda. (Estados Unidos).

Eventos adversos

Cualquier evento adverso G ≥3

Leucopenia

Linfopenia

Neutropenia

Diarrea

Fatiga

Neumonía

Hipocalemia

Afasia

Convulsiones

Estado confusional

TVP

Hipertensión

Bev (N=84)

46.4%

0%

2.4%

1.2%

1.2%

3.6%

1.2%

3.6%

3.6%

8.0%

2.4%

2.4%

8.3%

Bev + CPT-11 (N=79)

65%

6.3%

7.6%

8.9%

5.1%

8.9%

5.1%

7.6%

7.6%

13.9%

6.1%

6.3%

1.3%


Figura 2. Diseño del estudio RTOG-0825 (plataforma Stupp + bevacizumab como intervención inicial en pacientes seleccionados según el resultado de la metilación del promotor de la MGMT).

Figura 2. Diseño del estudio RTOG-‐0825 (plataforma Stupp + bevacizumab como iAterveAciBA iAicial eA pacieAtes seleccioAados seCDA el resultado de la meElaciBA del promotor de la MGMT).

Desenlace Primario •  SG •  SLP

Desenlace Secundario •  Toxicidad

Otros Desenlaces •  Sintomatología •  EORTC quality of life QC brain cancer module •  Función Cognitiva

RT 60 Gy + TMZ 75 mg/m2 + Placebo c/2 semanas → TMZ 150-200 mg/m2 d1-5 c/28 días x 12 ciclos + Placebo c/2 semanas

RT 60 Gy + TMZ 75 mg/m2 + Bev 10 mg/kg c/2 semanas → TMZ 150-200 mg/m2 d1-5 c/28 días x 12 ciclos

+ Bev 10 mg/kg c/2 semanas

•  Pacientes con GB en 1a o 2ª recaída •  Enfermedad medible •  IK�70% •  Adecuada función orgánica •  No tratamiento previo con CPT-11 o con terapia dirigida contra el VEGF •  Disponibilidad de tejido tumoral

Aleatorización Estado de la MGMT

Estratificación •  RPA •  MGMT •  Otros biomarcadores

9


diada principalmente por la MMP-1, y por la quemoquina 9

(CXCL9). En los pacientes con altos niveles de respuesta, el

bevacizumab disminuyó entre 19 y 54 veces el nivel control

de la lami-nina α1 (LAMA 1), de la integrina β2 (ITGβ2), y

de la sintasa 1 del hialuronan (HAS1) (16,17).

Las nuevas terapias utilizadas en pacientes con gliomas de

alto grado han promovido la inclusión de diversas estrate-

gias diagnósticas para valorar la respuesta y el pronóstico de

la enfermedad (18). Iwamoto y colaboradores, encontraron

un patrón local de progresión después del antiangiogénico

en el 46% de los pacientes tratados, mientras el 16% pre-

sentó multifocalidad con nuevas lesiones que realzan, y 35%

de afectación no captante con un patrón difuso evidente en

las secuencias T2/FLAIR. Los factores que se asociaron con

una disminución de la SG en esta serie después de la sus-

pensión del bevacizumab, fueron la presencia de un bajo

estado funcional basal y la progresión leptídica no captante

(19,20). Al menos dos estudios adicionales han confirmado

estos hallazgos de forma prospectiva (21,22).

En 1990, MacDonald y colaboradores, publicaron una serie

de criterios para la evaluación de respuesta en los pacientes

con gliomas de alto grado (23). Veinte años después, tene-

mos una clara perspectiva respecto de la utilidad marginal

de esta información, debido a que propuso consideraciones

acerca de la respuesta objetiva medida en forma bidimen-

sional usando la tomografía contrastada. De forma comple-

mentaria, los criterios también incluyeron el uso del sopor-

te esteroide y los cambios en el estado neurológico basal.

Actualmente, la utilización estandarizada de la resonancia

magnética (RM) desestima la aplicabilidad de los criterios

de MacDonald, motivo por el cual se contemplaron esca-

las como el RESIST, que presenta una concordancia parcial


Figura 3. Diseño del estudio fase III BO21990/AVAGLIO (plataforma Stupp + bevacizumab en pacientes con GB sin tratamiento previo).

Figura 3. Diseño del estudio fase III BO21990/AVAGLIO (plataforma Stupp + bevacizumab en pacientes con GB sin tratamiento previo).

Estado II

Radioterapia + Temozolamida 75mg/m2/día

(n=460)

Radioterapia + Temozolomida 75mg/m2/día Bevacizumab 10mg/kg c/2sem

(n=460)

Pacientes con GB de novo tratado con cirugía (n=920)*

1:1

Temozolamida 150‒200mg/m2/día

1‒5 días c/4 sem

Temozolamida 150‒200mg/m2/día 1‒5 días

c/4 sem + Bevacizumab 10mg/kg c/2

sem‡

Radioterapia a partir del día 28 post cirugía

Duración de la radioterapia: 6 semanas

Descanso 4

semanas

Etapa de mantenimiento Duración:

Hasta 6 ciclos de temozolamida (24 semanas)

Estado I

Radioterapia = 2 Gy/día x 5 días c/sem por 6 semanas

*Estratificación basada en el RPA. ‡Monoterapia con bevacizumab continuará después de 6 ciclos de temozolamida hasta progresión de la enfermedad.

10


con los principios propuestos en la década del noventa

(24,25). Las limitaciones más significativas de los criterios de

MacDonald, tienen relación con la dificultad para medir los

tumores con bordes irregulares, la elevada variabilidad in-

terobservador, la incapacidad para correlacionar la porción

no captante del contraste en la neoplasia, la ausencia de

guía para la valoración de las lesiones multifocales y por la

enorme dificultad para medir las alteraciones que presen-

tan límites que realzan, quistes o cavidades posquirúrgicas

(26-28). Asimismo, estos criterios consideraron que un in-

cremento significativo (al menos del 25%) en el realce con

el medio de contraste en el tumor, podría usarse como un

desenlace alternativo para predecir la progresión temprana,

sugiriendo un cambio en el tratamiento; no obstante, el re-

alce del contraste es inespecífico, y refleja de forma prima-

ria el paso de este material a través de la barrera hemato-

encefálica, alterada por los cambios vasculares que genera

la neoplasia. En consecuencia, el realce con el medio de con-

traste puede estar influenciado por las modificaciones en las

dosis de los esteroides, por el uso de agentes antiangiogéni-

cos y por la variación en la técnica radiológica (29,30). Es un

hecho conocido, que el edema que rodea la zona que realza

con el medio de contraste en los gliomas tiene un patrón

tumoral infiltrativo que se puede evidenciar con estudios

de espectroscopia, indicando la forma de tomar la medida

de la lesión, considerando que tomar sólo la región que re-

alza con el medio de contraste probablemente subestima

su tamaño.

Otros factores también modifican los hallazgos imaginológi-

cos secundarios a procesos no tumorales, como el edema

vasogénico, la presentación de convulsiones, la gliosis, la

isquemia, los efectos subagudos de la radiación y por la radio-

necrosis (31,32). En conjunto, las restricciones del modelo

no cambiante de MacDonald, aumentaron con la identifi-

cación de la pseudoprogresión en pacientes tratados con

quimio y radioterapia empleando temozolamida, y con la

reciente introducción de los medicamentos que modifican

la permeabilidad vascular. En imágenes convencionales de

resonancia magnética y tomografía computada las zonas de

realce visualizadas con el medio de contraste en pacientes

en seguimiento postradioterapia pueden corresponder con

una lesión tumoral residual, recidivante o con fenómenos

posteriores al tratamiento ionizante. No hay parámetros de-

finitivos para diferenciar estas posibilidades diagnósticas.

El patrón de crecimiento de los tumores modificado por

los medicamentos antiantiogénicos puede transformar la

lesión de circunscrita a difusa y de única a multifocal, con

extensión frecuente a través de sitios anatómicos como la

región subependimaria y en el cuerpo calloso, lo cual hace

más difícil su cuantificación en términos de área y de volu-

men (30).

Compuestos como el bevacizumab y el cediranib, pueden

producir una marcada reducción en la captación del con-

traste de forma temprana (1 a 2 días después del inicio del

tratamiento), lo que conlleva una alta tasa de pseudorespues-

tas (25% a 60%) (11,33), fenómeno que también puede vi-

sualizarse con la administración de corticoesteroides. Estos

efectos aparentes de los antiangiogénicos son, en parte, el

resultado de la normalización de la estructura vascular que

no representa un efecto antiglioma real. En concordancia,

el efecto radiológico a medir en los estudios que incluyan

antiangiogénicos, debe interpretarse con precaución, in-

tentando integrar la respuesta con la supervivencia (34).

El Grupo Cooperativo para la Evaluación de la Respuesta en

Neuro-Oncología (Response Assessment in Neuro-Oncolo-

gy Working Group – RANO) propuso que tras el inicio de los

medicamentos antiangiogénicos, el efecto se mida a la sexta

semana realizando una confirmación secuencial del evento

positivo cuatro semanas después. Existe un incremento

progresivo de la evidencia que sugiere que la terapia anti-

angiogénica incrementa la tendencia del tumor a cooptar

los vasos sanguíneos circundantes, lo cual resulta en un

cambio en el fenotipo invasor no captante del contraste

(35-37). Debido a que los criterios de MacDonald no toman

en cuenta la progresión de la enfermedad no captante, el

nuevo modelo del RANO incluyó el aumento de las áreas

tumorales sin realce como evidencia de progresión tumoral.


11


La cuantificación precisa del incremento en este cambio

debe realizarse idealmente en la secuencia T2/FLAIR, con-

siderando el efecto de masa (dando especial relevancia al

borramiento de los surcos, a la compresión ventricular y al

engrosamiento o infiltración del cuerpo calloso), la afecta-

ción cortical, y la extensión fuera del campo de radiación.

Modalidades radiológicas como la difusión, la perfusión con

administración de medio de contraste en sus modalidades

DCE (realce dinámico con medio de contraste) y DSC (efecto

de susceptibilidad dinámico con medio de contraste), la es-

pectroscopia, SPECT (Single Photon Emission Computed To-

mography) y el PET (Positron Emission Tomography Scan),

pueden ayudar a diferenciar el diagnóstico (38).

Panorama del tratamiento antiangiogénico en los gliomas de alto gradoEn 1971, Folkman y colaboradores, propusieron que la an-

giogénesis representaba un mecanismo primario para el

desarrollo y crecimiento tumoral (39); tres años después,

el mismo grupo cuantificó la expresión del VEGF (enton-

ces llamado TAF, Tumor Angiogenesis Factor) en pacientes

con tumores cerebrales por inmunohistoquímica, encon-

trando niveles elevados de este factor (0.5 – 1 x 106 células

necesarias para encontrar una respuesta vascular positiva)

(40). En la última década, 36 compuestos dirigidos hacia un

tratamiento más dinámico de los gliomas de alto grado, han

sido evaluados en estudios clínicos, estando activos y en

transición a fase II/III doce de ellos. Esta variación demuestra

un aumento del 48% en la inversión para investigación en

tumores cerebrales en los últimos 5 años, lo que representa

que el GB se encuentre entre las cinco neoplasias con mayor

desarrollo en producción de investigación de transferencia.

En Colombia, a partir de 2009, más de 60 pacientes han sido

tratados con bevacizumab como intervención de rescate

después de progresión a la plataforma Stupp; un análisis

preliminar de la información de 47 sujetos con GB tratados

en Colombia a partir de 2004, encontró una tasa de respues-

ta global (TRG) y un tiempo libre de progresión (TLP) para

la primera línea del 66% y de 3.4 meses (rango 0.67 – 8.23),

respectivamente. Los resultados para la segunda línea (40%

de la población en estudio) demostraron una TRG del 42%

(48% para combinaciones con bevacizumab) y un TLP de 4.4

meses (rango 1.2 – 7.22). En conjunto, la mediana para la SG

fue de 13.1 meses (rango 0-67 – 70) (datos no publicados).

A continuación se describe la información más representa-

tiva referente al uso de agentes antiangiogénicos diferentes

al bevacizumab probados en pacientes con gliomas de alto

grado (Tabla 4).

VEGF-TrapEl aflibercept (VEGF-trap, Regeneron) es un señuelo soluble

de alta afinidad para el VEGF, que evita la fusión del ligando

gracias a la unión con la región constante de las inmunoglo-

bulinas, evento que finalmente inhibe el crecimiento tumoral

(41,42). Datos preliminares de un experimento clínico fase IIA

(NABTC 0601) que probó la eficacia y seguridad del afliber-

cept en pacientes con gliomas recurrentes, demostró una

TRG del 30% en sujetos con GB y del 50% en las lesiones de

patrón anaplásico. Sin embargo, el 25% de los pacientes des-

continuó la intervención por toxicidad (43); en el momento,

se están desarrollando varios estudios en combinación con

radioterapia y temozolamida en sujetos con GB de novo y con

tumores recurrentes ajustando las dosis del antiangiogénico.

CediranibEl cediranib (Recentin, AstraZeneca) es un potente paninhi-

bidor dirigido contra la fracción tirosin-quinasa del VEGFR

que también presenta actividad sobre el c-Kit y sobre el

PDGFR (33). En un estudio fase II que incluyó 30 pacientes

con GB recurrente tratados con el inhibidor, se encontró una

tasa de respuesta parcial del 56%, una SLP a 6 meses del 27%

(15.3% a 50%), y una SG de 226 días (rango, 169 – no alcan-

zada). En la mayoría de los casos se logró una reducción pro-

gresiva de la dosis del esteroide con una buena tolerancia.

Sólo 2 de 31 pacientes descontinuaron el tratamiento por

toxicidad secundaria a diarrea, fatiga e hipertensión. Es de

resaltar que durante el seguimiento no se encontró ningún

evento de hemorragia intracraneal y las imágenes por RM

demostraron una disminución significativa del edema vaso-


12


Tabla 4. Agentes en investigación y nuevos modelos para el tratamiento antiangiogénico del GB.

Medicamento

Aflibercept

Bevacizumab

AEE788

CT-322

Cediranib

Pazopanib

Sorafenib

XL184

Mecanismo

PGF*

“señuelo para el receptor”

Anticuerpo VEGF-A

Inhibidor VEGFR-1, 2, EGFR

Inhibidor VEGFR-1-3

Inhibidor VEGFR-1-3, PDGFRβ,

c-kit

Inhibidor VEGFR-1-3, PDGFRβ,

c-kit

VEGFR-2,3, BRAF, PDGFRβ, c-kit,

Ras, p38α inhibidor

VEGFR-2, PDGFRβ, Inhibidor

c-kit, Flt3

Población

de estudio

GB recurrente

GB recurrente

GB recurrente

(EORTC 26101)

GB de novo o

gliosarcoma estable

siguiendo RT y TMZ

GB de novo

GB de novo

GB de novo

GB recurrente

GB recurrente

GB de novo

GB recurrente

GB recurrente

GB de novo o

gliosarcoma

GB recurrente

Fase

II

II

III

II

II

II

III

I/II

I/II

I

III

II

I/II

I/II

Combinación

Ninguna

Bevacizumab + TMZ

Bevacizumab + lomustine

en primera y segunda

recaída versus lomustine

Bevacizumab + erlotinib

+ TMZ

RT + TMZ + bevacizumab

seguido por bevacizumab

+ everolimus

Bevacizumab + irinotecan

+ RT versus bevacizumab

+ TMZ + RT

TMZ + RT + bevacizumab

versus TMZ + RT

Everolimus

RT + TMZ

Versus lomustine

Ninguna

RT + TMZ

Erlotinib, tipifarnib o

Temsirolimus

Anticuerpos

Inhibidores de los receptores del VEGF


13


génico con la consecuente normalización de la vasculatura

tumoral (33,44). En la actualidad, se está desarrollando un ex-

perimento clínico fase III para valorar el papel del cediranib

(20–30 mg cada día) en combinación con lomustine (110

mg/m2 c/6 semanas) en pacientes con GB recurrente (Estu-

dio REGAL, NCT00777153).

VatalanibEl Vatalanib (PTK787, Novartis) es un inhibidor tirosin-qui-

nasa multiblanco, que actúa sobre el VEGFR, c-Kit y el PDGFR.

Varios modelos preclínicos han demostrado que este me-

dicamento disminuye el crecimiento tumoral inducido por

el estímulo autocrino y paracrino del VEGF (45). Cuando se

evaluó como monoterapia en un estudio clínico fase I/II en

pacientes con GB recurrente, el vatalanib produjo una tasa

de respuesta imaginológica del 4% y estabilización de la en-

Sunitinib

Vandetanib (ZD6474)

Vatalanib (PTK787)

Lenalidomida

Talidomida

Inhibidor VEGFR-2, PDGFRβ,

c-kit, Flt3

VEGFR-2, EGFR

Inhibidor VEGRF1-3, PDGFRβ,

c-kit

Desconocido

Desconocido

GB recurrente

Glioma recurrente

de alto grado y

progresivo de bajo

grado

GB de novo

MG recurrente

MG recurrente

GB de novo

GB recurrente

GB recurrente

II

I/II

I/II

I

I

I

I/II

II

EIAEDs

TMZ + RT

Etopósido

Imatinib e hidroxiurea

TMZ + RT + vatalanib en

pacientes bajo EIAEDs

Irinotecan

RT seguida por TMZ,

talidomida, Celecoxib.

Agentes Inmunomoduladores

PGF: Placental Growth Factor; TMZ: temozolamida; RT: radioterapia; EIAED: anticonvulsivantes inductores de la citocromo P450.

fermedad en el 56% de los casos. La toxicidad limitante de

dosis (TLD) incluyó la elevación transitoria de las transami-

nasas, las nauseas, vómito, edema cerebral, fatiga y la trom-

bosis venosa profunda (46). Un estudio fase I que combinó

vatalanib más imatinib e hidroxiurea en sujetos con gliomas

de alto grado recurrentes, demostró que las dosis del anti-

angiogénico superiores a 1000 mg administrados dos veces

al día fueron bien toleradas; no obstante, la toxicidad limi-

tante estuvo marcada por la leucopenia, el daño renal y las

manifestaciones gastrointestinales. Ningún paciente de este

estudio presentó hemorragia intracraneal, el 24% alcanzó la

respuesta parcial y el 49% logró estabilización de la enfer-

medad (47,48). Recientemente Batchelor y colaboradores,

presentaron los resultados de un estudio fase I que incluyó

19 pacientes con GB de diagnóstico reciente tratados con

diferentes dosis de vatalanib en conjunto con radioterapia y


14


temozolamida. En dos casos se encontró respuesta parcial,

7 tuvieron enfermedad estable, la SLP fue de 18.4 meses y

la SG aún no fue alcanzada. Con base en estos resultados

los autores decidieron continuar con la transición en fase II,

seleccionando una dosis de vatalanib de 500 mg c/12 horas

en conjunto con la teleterapia y el alquilante, seguidos del

mantenimiento con el agente de quimioterapia más el anti-

angiogénico a 750 mg c/12 horas (49).

SunitinibEl sunitinib (SU11248, Pfizer) es un inhibidor con múltiples

blancos constituidos por los receptores de tirosin-quinasa

del PDGFR, VEGFR, RET, CSF-1R y Flt3 que ha demostrado ac-

tividad en modelos ortotópicos de GB in vitro e in vivo (50).

Este medicamento presenta una amplia capacidad para in-

hibir la angiogénesis después de la implantación de células

U87MG y GL15 en concentraciones tan bajas como 10 nM. En

dosis superiores al estándar, el compuesto exhibió un efecto

antiproliferativo y proapoptótico directo, disminuyendo la

capacidad de invasión de los implantes tumorales en un

49%, y la fosforilación de la proteína Src y de la quinasa focal

de adhesión (Focal Adhesion Kinase, PTK2) en un 35% y 44%,

respectivamente. Chaskis y colaboradores, presentaron los

resultados de un estudio fase I/II que incluyó 21 pacientes

que recibieron sunitinib 37.5 mg/día en pauta continua, en-

contrando una tasa de estabilización de la enfermedad cer-

cana al 25%, y una SLP y SG de 1.6 y 3.8 meses (51). Reciente-

mente, se presentó un estudio trascendental que demostró

diferentes perfiles de expresión génica en células de glioma

MGMT (O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase) positi-

vas y negativas expuestas a sunitinib más temozolamida y

radioterapia. El estudio evidenció que las células positivas

para la metilación del promotor de la MGMT, tuvieron nive-

les más elevados de VEGFR-1, en comparación con las célu-

las negativas para dicho cambio epigenético, que además

tuvieron disminución en los niveles de VEGFR-2. En concor-

dancia, la elevada expresión de la MGMT se asoció con un

incremento dramático en la relación soluble VEGFR-1/VEG-

FA, sugiriendo una reducción en la bioactivación del VEGFA

y una variación progresiva hacia el perfil proangiogénico.

La exposición al sunitinib también permitió demostrar que

la reducción del potencial angiogénico en las células MGMT

positivas está soportado por la disminución en la habilidad

para producir factores por vía autocrina que inducen la for-

mación de túbulos en el endotelio vascular. Este hallazgo se

relaciona con la baja tumorigenicidad de las células MGMT

positivas, lo que podría favorecer una respuesta inferior al

inhibidor tirosin-quinasa (52).

SorafenibEl sorafenib es un inhibidor multiblanco que actúa sobre el

RAF, MEK, ERK, PDFGR, VEGFR-2,3 y c-Kit, que ha demostrado

actividad in vitro sobre las células de glioma U87 y U251. El

efecto positivo del medicamento está relacionado con la in-

hibición en el proceso de fosforilación de las proteínas STAT3

y JAK1 (53). Hace poco, Nabors y colaboradores, presentaron

los resultados del estudio fase I NABTT 0401, que incluyó 35

pacientes evaluables para toxicidad. Los eventos limitantes

de dosis entre los sujetos con gliomas recurrentes fueron el

síndrome mano–pie, el prurito, la hiposfosfatenia y el dolor

articular. Además, se documentó una dosis máxima tolerada

de 600 mg c/12 horas para los pacientes que recibieron an-

ticonvulsivantes inductores de la citocromo P450 y de 800

mg c/12 horas entre aquellos con gliomas recurrentes (54).

Vandetanib y XL184Norden y colaboradores, presentaron los resultados de un

estudio fase I que incluyó 13 pacientes con GB de novo en

un estudio diseñado para evaluar el efecto concurrente de

la radioterapia más temozolamida y vandetanib 100 a 200

mg/día. El 30% de los pacientes tuvieron toxicidad limitante

con la dosis mayor por hemorragia gastrointestinal, ante la

evidencia de trombocitopenia y neutropenia. Con la dosis

inferior, no se encontraron efectos adversos significativos, el

10% de los pacientes tuvo una respuesta menor, y el 80%

presentó estabilización de la enfermedad. En la actualidad,

el estudio fase II transición se encuentra en curso (55).

Siguiendo estos resultados un estudio fase I/II que valoró el

perfil de seguridad y eficacia del XL184 demostró una TRG


15


del 38%, una disminución en las dimensiones del tumor

captante del 35% y una SLP a 6 meses del 25%. Al igual que

las descripciones previas, estos hallazgos favorecen la con-

tinuidad de la investigación con este agente (56).

PazopanibEl pazopanib (Votrient, Glaxo Smith Kline) es un inhibidor

multiblanco dirigido contra la superfamilia del VEGFR, al

igual que frente al PDGFR y c-Kit. Recientemente, Iwamoto

y colaboradores, publicaron los resultados de un estudio

fase I/II (NABTC 0602), que probó la utilidad del pazopanib

en pacientes con GB recurrente no expuestos a ningún an-

tiangiogénico previo. El medicamento se administró con

una dosis de 800 mg/día en ciclos de cuatro semanas sin

interrupciones a 35 pacientes entre los que se halló una

respuesta parcial del 6%, una SLP de 12 semanas (IC95%, 8

– 14 semanas) y una SLP a 6 meses del 3%. Al completar

el seguimiento, el 86% de la población había muerto pre-

sentando una mediana de SG de 35 semanas (IC95%, 24

– 47 semanas) sin mayor toxicidad. El experimento se con-

sideró negativo tras confirmar la hipótesis alterna (57). Otro

estudio desarrollado por Frentzas y colaboradores, que in-

cluyó 32 pacientes con GB tratados con diferentes dosis de

pazopanib más lapatinib, encontró una TRG del 11% y una

estabilización de la enfermedad a las 8 semanas del 18%.

Dos pacientes lograron un largo periodo sin progresión de

la neoplasia con una respuesta parcial y completa de 21 y

23 meses, respectivamente. Esta combinación requiere ser

explorada en un estudio de mayores dimensiones utilizando

una dosis de pazopanib de 600 mg c/12 horas y de lapatinib

de 1000 mg c/12 horas (58).

Talidomida y lenalidomidaLa talidomida (Thalomid, Celgene) es un fármaco que fue

comercializado entre los años 1958 y 1963 como sedante

y modulador de las nauseas durante el primer trimestre del

embarazo. Sin embargo, la administración masiva del me-

dicamento provocó miles de nacimientos afectos por fo-

comelia, lo que descartó su uso regular. Gracias a su efecto

inmunomodulador, antiinflamatorio y antiangiogénico se

reintrodujo en la investigación de múltiples tumores, inclu-

yendo los gliomas de alto grado (59).

En pacientes con GB recurrente, el efecto sobre el FGF resulta

en una tasa de respuesta parcial del 6% (60-63). Al combinar

la talidomida con la temozolamida, no se encontró mayor

beneficio clínico (64), hallazgo que se mantuvo al adicionar

esta pauta a la radioterapia (65). A pesar de los resultados

desalentadores, Fine y colaboradores, realizaron un estudio

en el que se combinó carmustine más talidomida encon-

trando una proporción de respuesta imaginológica del 24%.

Lastimosamente, este experimento no se reprodujo después

de la presentación de los resultados descritos (66).

La lenalidomida (Revlimid, Celgene), un análogo de la talido-

mida con mayor efecto antiangiogénico tampoco demostró

mejoría significativa en los pacientes con gliomas de alto

grado en combinación con la radioterapia (67). Su actividad

terapéutica también fue limitada cuando se empleó como

monoterapia (68).

ConclusionesEl tratamiento antiangiogénico de los gliomas de alto gra-

do ha demostrado modificar la SLP mejorando otros desen-

laces como la calidad de vida. No obstante, la información

reportada hasta el momento no evidencia modificaciones

en la SG, debido a las dificultades que implica la inclusión

de pacientes en estudios diseñados para patologías de baja

incidencia, y por la rápida aprobación que obtuvo el beva-

cizumab como intervención para los gliomas recurrentes.

Polley y Ballman valoraron la correlación entre la SLP medida

a los 2, 4 y 6 meses con la SG, encontrando un grado de aso-

ciación superior al 90%, hallazgo que permitió considerar el

primer desenlace como alternativo para la evaluación de

eficacia en los estudios fase II y posiblemente en la prác-

tica clínica regular (69,70). La respuesta de los pacientes a


16


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este nuevo modelo de tratamiento depende de múltiples

factores biológicos entre los cuales se encuentra la densi-

dad de la neovasculatura, la concentración de los pericitos,

la capacidad de los vasos para cooptar y la estabilidad de

la red vascular establecida durante la progresión de la neo-

plasia. La complejidad para evaluar el grado de respuesta y

la duración de la misma usando las técnicas imaginológicas

disponibles nos obliga a introducir conceptos novedosos

acerca de la periodicidad de estas, al igual que sobre algu-

nos modelos complementarios para evaluar la presencia de

progresión difusa, de lesiones multifocales o de complica-

ciones como la radionecrosis. Este artículo representa la in-

troducción a una serie de documentos que describirán el

estado actual del conocimiento respecto del diagnostico y

tratamiento de los gliomas de alto grado.


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AgradecimientosLos autores agradecen la asistencia editorial de Angelica Maria Zorrilla y de

Juan Diego Santamaría.

Conflictos de interés: Jorge Miguel Otero fue asesor externo de Glaxo Smith-

Kline, Hernán Carranza es miembro del comité asesor de Merck S.A. y Andrés

Felipe Cardona realiza asesorías para Merck S.A., Glaxo Smith-Kline y Produc-

tos Roche de Colombia S.A.; este último también recibió en el pasado un esti-

pendio de los laboratorios Pfizer S.A, de Boehringer Ingelheim de España y de

Productos Roche de Colombia S.A.

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