Introduction

Mu opioid receptor§Endomorphine-1และ Endomorphine-2 เปน opioid peptide ในรางกายที่ selective ตอ mu receptor

•opioid alkaloids ทุกชนิด และ derivative ของมันสวนมากเปน mu selective agonist

ตัวอยาง mu agonist

•Morphine, sufetanil, DAMGO, Endomorphine, D i h y d r o e t o r p h i n e, T r a m a d o l

M o r p h i n e

ตัวอยาง Mu antagonist

• naloxone, natrexone, cyprodine, CTPO

Naloxone

Structure-Activity Relationships(SAR) of mu receptor agonistship

SAR-Morphine

-MorphineเปนPrototype opioidมันจะselectiveตอmu-receptor โดยโครงสรางของมันจะประกอบดวย five-fused ring และในโมเลกุลมี 5 chiral center รวมกับมีabsolute stereochemistry5(R) ,6(S),9(R), 13(S),14(R)

-โดยธรรมชาติแลวIsomer ของmorphineเปนlevo(+)rotary พวกนี้โดยธรรมชาติจะไมมีฤทธิ์analgesicและฤทธิ์อ่ืนๆ

-ดังนั้นในการเลือกopioid receptorที่จําเพาะตอสารประกอบนั้นอาจจะตองมีโครงสรางที่แตกตางจากโครงสรางเดิม

-ที่ring A และ cationic nitrogen อาจจะเชื่อมกันดวย ethyl linkage(ที่ตําแหนง9,10 position ของring)หรือมีpropyl linkage

-พบวาring A เปน basic nitrogenซึ่งเปนองคประกอบที่จําเปนตอmu-receptorอยางไรก็ตามทั้งสองโครงสรางนี้ไมเพียงพอตอการออกฤทธิ์

-ถามีหมู OH gr. And tertiary nitrogen จะชวยเพ่ิมฤทธิ์

โครงสรางของ morphine

SAR- Nitrogen atom

-พบวาtertiary amine จําเปนตอการออกฤทธ์ิของopioid-ขนาดของnitrogen สามารถบอกถึง ความแรงและบอกถึงคณุสมบตัิของการเปน agonist,antagonist-ถาเติม n-methyl ใหผลเปน agonist-แตถาเพ่ิมขนาดของnitrogenไปเรื่อยๆเปน5atom มันกลับมีฤทธ์ิเปน antagonistแตถเพ่ิมมากกวานี้ฤทธ์ิเปน agonist แทน

SAR-3OH gr.

-Codeine(3-methoxy derivative)เปน weak antagonist-มันถูกmetaboliteโดย 0-demethylation-เจาตัวheroin มันไมมีผลตอ mu-receptorcแตมันมีความเปนlipophillicดีกวาmorphine ทําใหheroinผาน BBBไดดีกวา

SAR-Ring C

-เม่ือเปล่ียน ring c ใน codeine เปน 7,8-dihydro-6-ketoทําให potencyมากขึ้น

SAR-14 β -hydroxy-keto-Derivaitve

•oxycodon เปน 3 – methoxy – N – methyl detivative มีฤทธ์ิความแรงเทาๆ กับ morphine เม่ือใหทาง parenteral แตถาใหทาง oral จะมีฤทธ์ิดีกวา morphine

^OO^

oxymorphone

•ฤทธิด์ีกวา Morphine 10 เทา

•เปล่ียน N-methyl เปน N-cyclobutyl และ การลด 6-keto group ไปเปน 6β-OH ของ oxymorphone จะใหสารใหมคือ Nalbuphine จะออกฤทธ์ิผาน kappa receptor ทําใหฤทธ์ิแกปวดลดลงเปนครึ่งหนึ่งของ morphine และยังมีฤทธ์ิเปน antagonist ที่ mu receptor ดวย

Nalbuphine

^OO^

SAR 3 , 4 epoxid Bridge

•Levophenol และ butorphenol ให potency ของ analgesic ในมนุษย มากกวา morphine 8 เทา

* levophanol ใหฤทธ์ิที่เพ่ิมขึ้นเนือ่งจาก มี affinity ตอ mu opiaid receptor มากขึ้นและมีความเปน lipophihcify สูงขึ้น à เขาสมองมาก

*Butorphanol เปน mu antagonist และ kappa agonist

^OO^

SAR – Benzomophans : pentazocine

* เปน agonist ที่ kappa opioid receptor มีฤทธ์ิเปน analgesia * weak antagonist ตอ mu receptor

* side effect : dygphoric (กังวลใจ, ไมพอใจ) เนื่องจากการออกฤทธ์ิที่ kappa opioid receptor และ Sigma receptor ดัวย

pentazocinemorphine

^OO^

Morphine sulfate

ใชสําหรับsevere และ chronic painมีรูปแบบ IM SC Oral epidural intrathecal

IM จะมpีotency >3-6 เทา ของ oralHalf life im 3 hr

การติดยาทาง oral ไมมีปญหาAntidote คือ naloxone

Codeine phosphate

ใชรักษาการปวดปานกลางเปน weak mu agonist

ถูก metabolite เปน morphine ซึ่งก็มีฤทธ์ิAnalgesic เชนกันHalf life 3.5 hr

ADR:codeine เมื่อใหทาง iv จะทําให histamine หล่ังออกมาทําใหเกิด hypotention pruritis allergic ตาง ๆ

ดังนั้น codeine จะไมใหทาง iv

Meperidine Hydrochloride ( Demerol )

•potency 1 สวน 10 เทาของ morphine intramuscular dose•มีฤทธิ ์analgesic ,กดการหายใจ และ euphoria จากการกระตุน mu opiod receptor •เกิดทองผูกนอย และไมกดการไอ •bioavailability 40-60 % •นํามาใชในการคลอดบุตรเน่ืองจากมี rapid onset และ short duration

Tramadol Hcl (Ultram)

ฤทธิ์ analgesic ของ tramadol มีลักษณะของการเสริมฤทธิ์ ( synergistic)กันระหวางopioid activity ของ (+)-isomer และ neurotransmitter re-uptake blocking effect ของ (-)-isomer

Methadone Hydrochloride

•potency สูง มี duration

•แกปวดในผูปวยมะเร็ง•กดอาการถอนยา

µ opiod receptor agonist

♥potentกวา morphine 80เทา

♥Duration of action(1-2 h.)ส้ันกวา morphineเพราะวามีการredistributionออกมาจากสมอง

Fentanyl

R 2R 1

-H

Sufentanyl

♥และแทนที่ biisosericของ fentanyl ดวย 2-thiophenyl ทําใหactivityเพ่ิมขึ้นมากกวา fentanyl 10 เทา

♥On set เร็วกวา และ durationส้ันกวาfentanyl เพราะวามีการ redistributeออกจากสมอง

♥เติม 4-methoxy gr.

R 1 R 2

♥แทนที่ thiophene ring ในsufentanylดวยtetrazole -ทําใหpotent มากขึ้นกวาmorphene 25เทา

-pKa ลดลง ดังนั้น เม่ือยาอยูในกระแสเลือดยาจะแตกตัวลดลง ทําใหผานเขาBBBไดเร็วที่สุดในกลุมนี้

♥Alfentanyl จึงมี onset เร็ว และ duration of action ส้ัน

Alfentanyl

R 1 R 2

Remifentanyl

♥Selective ตอ nu opiod receptor มากกวา alfentanyl 15-20 เทา

♥On set เร็มมาก เพียง1-3 นาที หลังใหทาง IV♥การที่มี ester gr.อุในหมูแทนที ่ทําใหถูก hydrolyse

ไดงายดวย esterase ที่อยูใน serumและ ♥tissue ทําใหยามี duration of action

R 1 R 2

Metabolism of the Opioids• Pharmacology• Morphine is a phenanthrene opioid receptor agonist – its main effect is

binding to and activating the µ-opioid receptors in the central nervous system. Activation of these receptors is associated with analgesia, sedation, euphoria, physical dependence and respiratory depression. Morphine is also a κ-opioid and δ-opioid receptor agonist, κ-opioid's action is associated with spinal analgesia and miosis. δ-opioid is thought to play a role in analgesia.

• Morphine is primarily metabolized into morphine-3-glucuronide (M3G) and morphine-6-glucuronide (M6G) via glucuronidation by phase II metabolism enzyme [UDP-glucuronosyl transferase-2B7] (UGT2B7). The phase I metabolism cytochrome P450 (CYP) family of enzymes has a role in the metabolism to a lesser extent. The metabolism occurs not only in the liver, but may also take place in the brain and the kidneys.

Metabolism of Morphine

Metabolism of Morphine

• การเกิด first pass metabolism ในตับท่ีตําแหนง 3-OH ของมอรฟน โดย enzyme sulfotransferase หรือglucuronyl transferase ทําใหสารประกอบมอรฟนน้ีมีฤทธิ์ activity และ การกระจายตัวลดต่ําลง สวนการเติม Glucuronide ท่ีตําแหนง 6-OH มีผลลพัธใหมีฤทธิ์เปน Active metabolite

• มอรฟนท่ีถูก N-demethylated จะไดเปน Normorphine ซ่ึงลด Opioid activity และลด bioavailability ท่ี CNS ลง

Metabolism of Methadone • Methadone ถาถูก N-demethylation และ cyclization ท่ี 2nd

amine ได Pyrrolidine ก็จะไม active แตถา Keto gr. ของMethadone ถูก reduced โดย alcohol dehydrogenase ไดmethadol จะมีฤทธิ์ analgesic ลดลงแตมี half-life ยาวนานกวาไมวาจะเปน Methadol, Normethadol หรือ Dinormethadol ซึ่งชวยใชลดอาการ withdrawal symptoms ท่ีเกิดจากmethadone ได

• Levo-alpha acetyl methadol (LAAM) มีฤทธิ์ท่ียาวกวาmethadone แตมี slow onset กวา ซึ่งตัว LAAM เปน prodrug จะถูก metabolism ในรางกายได nor-LAAM และ Dinor-LAAM ซึ่ง Active สามารถลดอาการ withdrawal symtons ของ opioid addict ได

MU opioids Receptor Model

• เปน โมเดล ท่ีแสดงใหเห็นวา opioids แตละแบบจับกับ ผิวหนาของ receptor ไมเหมือนกัน

- เปนโมเดลท่ีแสดงใหเห็นวิธีการจับกับ receptor

ของ Beckett and Casy โดยการหมุนโครงสรางเขาจับแบบ 180 องศา

• เปนโมเดลท่ีแสดงการจับของ Opioids ในการจับใน enkephalin binding site ของ rigid and nonrigid opioids

• เปนโมเดลของ Beckett และ Casy ท่ีแสดงวา Oripavine จับกับรีเซพเตอรไดแนนกวา Morphine