IPOGLICEMIZZANTI

DIABETE MELLITO

Disordine metabolico ad eziologia multipla caratterizzato

da iperglicemia cronica con disturbi del metabolismo dei

carboidrati, degli acidi grassi e delle proteine, causati da un

difetto completo o parziale della sintesi insulinica,

associato o meno ad una ridotta azione insulinica.

1

CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE

Diabete mellito di tipo 1 o insulino-dipendente o giovanile

(IDDM): causato da una ridotta secrezione di insulina dovuta

principalmente a processi di distruzione autoimmune delle cellule

beta del pancreas.

Diabete mellito di tipo 2 o non insulino-dipendente o adulto

(NIDDM): i livelli serici di insulina possono essere anche normali

perciò si può definire una malattia insulino-resistente. Molto

spesso è associato all’obesità. Esiste inoltre un forte legame

genetico, è ipotizzata una mutazione del gene per l’enzima

glucochinasi. 2

• Assente o ridotta produzione

di insulina

• distruzione graduale delle cellule beta

pancreatiche

• Predisposizione genetica

• markers genetici e autoanticorpali

• acidosi

• inevitabile ricorso alla terapia

farmacologica

DIABETE MELLITO INSULINO-DIPENDENTE

DIABETE MELLITO NON INSULINO-DIPENDENTE Insulino-resistenza e deficit relativo di secrezione insulinica • iperglicemia prima della diagnosi

clinica • Associato spesso con sindrome

metabolica • Forte predisposizione genetica • Correzione delle abitudini

alimentari e svolgimento attività fisica

Principali ormoni coinvolti nell’omeostasi glicemica

Insulina

Glucagone

Catecolamine Cortisolo

GH

iperglicemia ipoglicemia

Cellule α e β delle isole pancreatiche

1. Le cellule α producono il glucagone, un ormone ad

azione “iperglicemizzante” in quanto ha il compito

principale di promuovere il rilascio di glucosio dal

fegato nei periodi di digiuno, evitando quindi pericolose

ipoglicemie.

2. Le cellule β secernono insulina (azione

ipoglicemizzante) che permette di mantenere le

concentrazioni glicemiche nel loro intervallo fisiologico. Il

regolatore fisiologico più importante della secrezione

insulinica è proprio il glucosio. 7

Stimola l’utilizzo e l’immagazzinamento ccccccccc ccc ccccccccc cc ccccc cccccc c cccccccccc

Iccccccc cc cccccccccccc cc cccccccccc

cccccc c cccccccc

Isole

Effetti fisiologici dell’ insulina

Fegato Stimola uptake di glucosio, riduce

glicogenolisi, gluconeogenesi

Muscoli Aumento “uptake” glucosio e aminoacidi

aumento sintesi proteica e glicogeno

T. adiposo

Diminuzione lipolisi, aumento sintesi e

immagazzinamento trigliceridi

Insulina: Il suo ruolo è quello di stimolare il trasportatore di glucosio GLUT-4

principalmente nelle cellule muscolari, adipose ed epatiche.

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L’iperglicemia può essere causata da :

a) resistenza periferica all’insulina (determinata geneticamente e potenziata dall’obesità viscerale)

b) difettoso utilizzo tissutale del glucosio

c) deficit della produzione di insulina

Diagnosi di diabete mellito

DIABETE

Complicanze del diabete Le cellule epatiche, adipose e muscolari devono ottenere

glucosio attraverso altre vie metaboliche:

•Cellule epatiche usano acidi grassi e amminoacidi

•Cellule adipose convertono gli acidi grassi ad acetil-CoA

•Cellule muscolari usano gli amminoacidi .

β-chetoacidosi e urea nelle urine 16

Approccio terapeutico al diabete di tipo 1

•La terapia con insulina è l’unico approccio previsto per questo tipo di diabete .

Approccioterapeutico al diabete di tipo 2 •Step 1. Terapia non farmacologica: modifiche dello stile di vita ( smettere di

fumare, alimentazione mirata ed esercizio fisico)

• Step 2. Terapia farmacologica di prima scelta: monoterapia con

ipoglicemizzante orale (metformina o sulfaniluree) fino a dosaggi massimali.

•Step 3. Terapia con ipoglicemizzanti orali in associazione fino a dosaggi

massimali.

•Step 4. Terapia orale con ipoglicemizzanti orali in associazione con insulina

intermedia s.c. fino a dosaggi massimali.

•Step 5. Terapia insulinica intensiva.

IPOGLICEMIZZANTI ORALI

•Sulfaniluree - Glinidi

•Biguanidi

•Inibitori di a glicosidasi

•Glitazoni (o Tiazolidinedioni)

•Incretino-mimetici

•Inibitori del DPP-4

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Ipoglicemizzanti orali

Potenti ipoglicemizzanti in quanto stimolano il rilascio di insulina Passano lo strato lipidico della membrana delle cellule β pancreatiche mediante diffusione libera e interagendo con il recettore (SUR1) bloccano selettivamente il canale al potassio la cui chiusura determina ingresso di calcio intracellulare con conseguente esocitosi delle vescicole contenenti insulina.

Meccanismo di azione

Sulfaniluree (SU) SU prima generazione: • tolbutamide • clorpropamide • tolazamide • acetoesamide

SU seconda generazione •gliburide (glibenclamide) •glipizide •gliclazide •glimepiride

Farmacocinetica (SU) • Somministrate 30 min prima del pasto e ben

assorbite a livello GI • forte legame all’albumina (90-99%) • metabolismo epatico • escrezione renale • emivita variabile 48 h clorpropamide 24 h glimepiride effetto ipoglicemizzante prolungato

utile singola somministrazione giornaliera

Uso clinico (su)

• Diabetico tipo 2 scarsamente controllato da dieta

• Riduzione glicemia a digiuno: 60-70 mg/dl

• Valutare sempre il contesto clinico del soggetto (anziano, politerapia, insufficienza renale, presenza di complicanze vascolari) per decidere il farmaco

• Associazione con altri ipoglicemizzanti –Biguanidi –Tiazolidindioni –Acarbosio –Insulina Il farmaco viene iniziato alla dose più bassa e poi titolato

REAZIONI AVVERSE (SU)

• Ipoglicemia (si manifesta con tachicardia, letargia, confusione, vertigini, convulsioni, parestesia,

depressione del SNC , diaforesi, coma )

• Reazioni tipo disulfiram (clorpropamide)

• Iponatremia (clorpropamide) aumento secrezione/azione ADH (Sindrome di inappropriata secrezione di ADH (SIADH) Sono stati riportati : reazioni di Ipersensibilità , discrasie ematiche (eosinofilia,

leucopenia, trombocitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi).

• Incremento ponderale (peso) • Nause avomito • Raramente (disturbi gastrointestinali, reazioni allergiche cutanee, prurito)

• Cautela in insufficienza epatica e renale

• Con il passare del tempo : inefficacia secondaria (tolleranza)

Interazioni farmacologiche

in caso di associazione con questi farmaci va ridotta la dose di SU

Farmaci che interferiscono con il metabolismo delle SU

• Antinfiamatori non steroidei • Cimetidina inibisce l’attività del citocromo P450 , riducendo il metabolismo delle SU (associazione

cimetidina+glicazide, glipzide e tolbutamina può precipitare l’ipoglicemina) • Chetoconazolo, fluconazolo

Questa associazione provoca aumento della concentrazione di SU libere nel plasma con aumento dell’effetto ipoglicemizzante

Farmaci che spiazzano le SU dalle proteine plasmatiche

• Salicilati,warfarin, antiepilettici • Antibiotici sulfamidici per la loro analogia strutturale con le SU

Farmaci che interferiscono con l’apertura/chiusura del canale K+ della

cellula β pancreatica

• Diazossido e diuretici tiazidici (farmaci cha aprono i canali al K+ riducono l’effetto insulino-liberatore delle SU riducendo l’effetto ipoglicemizzante delle SU).

InterazIonI farmacologIche

L’associazione con questi farmaci riduce la biodisponibilità delle SU e del loro effetto ipoglicemizzante

Farmaci che interferiscono con l’assorbimento intestinale delle SU

• Colestiramina diminuisce l’assorbimento intestinale delle SU • Antiacidi aumentano l’assorbimento intestinale delle SU

L’associazione con questi farmaci richiede la riduzione della dose di SU per evitare la precipitazione dell’ipoglicemia

Farmaci che potenziano l’azione delle SU agendo su recettori che controllano il rilascio di insulina

• β-agonisti, riducono il rilascio di insulina e quindi l’effetto delle SU • β-bloccanti e α-agonisti, potenziano l’effetto delle SU • Inibitori MAO aumentando le concentrazioni di catecolamine circolanti possono modificare il controllo

adrenergico della liberazione di insulina

l’associazione con questi farmaci richiede la riduzione della dose di SU

Farmaci che potenziano l’azione delle SU per sinergismo farmacologico • Acarbosio,insulina e altri antidiabetici orali • Inibitori MAO

Farmaci che alterano la potenza terapeutica delle SU

con meccanismo non noto Fluorochinoloni, enalapril, genfibroil, trimetoprin

Se è nota la presenza di cardiopatia ischemica

Si possono usare solo : • A) Glimeperide • B) Repaglinide • C) Gliclazide (basse dosi)

Agiscono in maniera minore sulla chiusura dei canali di potassio a livello dei cardiomiociti

Meglitinidi

•Meccanismo d’azione simile alle sulfoniluree •Usate in mono terapia e in associazione con metformina •Minori effetti collaterali

Repaglinide(10 volte più attiva della glibenclamide) Nateglinide

HN

OH3C

CH3

N

COOH

O CH3O

HN

H3C

CH3

OHO

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Nei pz con allergia o intolleranza alle sulfaniluree

assorbita rapidamente dal tratto GI alto legame alle proteine plasmatiche Emivita 1-1.5h metabolismo a livello epatico, meno del 10 % escreto per via renale. ipoglicemia

Repaglinide

CYP 2C9

Aumento rilascio di insulina da β-cellule pancreatiche: 2 siti d’azione

–recettore canale K+ –sito distinto da SU

• Azione più rapida di SU • Glucosio-dipendente • Breve emivita (1.5 h) • Metabolismo da CYP3A4

Meccanismo di azione

Interazioni farmacologiche

Farmaci che si legano in alta percentuale alle proteine plasmatiche spiazzano la repaglinide con aumento dell’effetto (anticoagulanti, antiepilettici, furosemide, SU)

Farmaci che inibiscono il P450 possono ridurre il metabolismo della repaglinide (ketoconazolo, ciclosporina)

Farmaci che aumentano il P450 aumentano la velocità di inattivazione della repaglinide (barbiturici)

Biguanidi

Aumento glicolisi muscolare

Inibizione gluconeogenesi epatica

Riduzione glicemia

Aumenta l’attività di AMPK che stimola l’ossidazione degli acidi grassi, la captazione del glucosio, riduce la gluconeogenesi e la lipogenesi

Potente agente insulino-sensibile con marcate proprietà antidiabetiche Efficace nel ridurre il diabete di tipo II come le SU e TZD e insulina Unico farmaco a non indurre aumento di peso

Metformina

METFORMINA •Farmaco di 1° scelta •Inibisce la glucogenesi epatica •Aumenta la sensibilità insulinica a livello del muscolo •Riduce trigliceridi e LDL con lieve aumento di HDL

Farmacocinetica • Emivita 2 h • Somministrazione fino 3 volte/die

Biodisponibilità tra 50-60% • Cibo diminuisce l’assorbimento • No metabolismo epatica • Escrezione urinaria in forma

immodificata • Escrezione moderata nel latte

METFORMINA

Usi clinici •DM tipo 2 (obesi) • in associazione –sulfoniluree –tiazolidindioni –insulina • profilassi DM in alterata tolleranza glucosio

Thiazolidinedioni (TZD) Riduce l’insulino-resistenza, associato ad un lieve incremento di peso. Ritenzione idrica, da usare con cautela nello scompenso cardiaco

–Rosiglitazone –Pioglitazone

Sono agonisti selettivi del recettore nucleare PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma).

Il legame tra i tiazolidindioni e il PPAR-γ causa l’attivazione di geni insulino-responsivi che regolano il metabolismo del glucosio e dei lipidi

Sensibilizzano tessuti quali muscolo, fegato e tessuto adiposo all’azione insulinica.

Troglitazone ritirato dal commercio per casi di insufficienza epatica

Oltre al miglioramento della sensibilità insulinica si ha anche : Miglioramento della dislipidemia (riduzione colesterolo-LDL e aumento di HDL)

TIAZOLIDINEDIONI: ROSIGLITAZONE-PIOGLITAZONE

• BEN ASSORBITI PER OS • SOMMINISTRATI 1/DIE • METABOLISMO EPATICO • Riduzione HbA1C 0.5-1.5% • Possono essere somministrati in caso di insufficienza renale • Controindicati in caso di patologie epatiche in fase attiva,

cardiomiopatie (aumento rischio cardiovascolare; x espansione del volume)

• Aumento rischio fratture sesso F

• Effetti collaterali: edema e aumento ponderale

Effetti collaterali • Ben tollerati • Non provocano ipoglicemia • Epatotossicità –solo Troglitazone ritirato –controllare funzionalità epatica

• Anemia, ritenzione idrica, aumento di peso • controindicati in scompenso cardiaco • Infarto miocardico ? • Fratture ?

Interazioni farmacologiche metabolismo CYP3A4 •chetoconazolo, inibitori proteasi HIV, eritromicina

Aumentano la sensibilità all’insulina Azione a livello dell’intestino prossimale (Riducono

l’assorbimento intestinale del glucosio)

Diminuzione iperglicemia post-prandiale

Particolarmente indicati nei pazienti che hanno un buon controllo della glicemia a digiuno ma che hanno invece alti livelli di glicemia post-prandiale

Riduce oltre alla glicemia, i trigliceridi, l ‘emoglobina glicata e la

resistenza perifierica all’insulina, per questo ha la potenzialità di ridurre la progressione dei danni vascolari associati al diabete di tipo II

ACARBOSIO

GLP-1 e GIP

GLP-1 e GIP svolgono un ruolo importante

nell’elaborazione dei nutrienti che entrano nell’intestino. Entrambi sono prodotti in risposta all’ingestione degli alimenti.

Una delle principali azioni delle incretine è l’aumento della produzione di insulina postpandiale.

Le incretine

L’effetto incretina determina il 60- 70% della secrezione insulinica in risposta a un pasto

Effetti fisiologici del GLP-1 SNC Promuove la sazietà e riduce l’appetito

Stomaco rallenta lo svuotamento gastrico

Fegato riduce HGO mediante

inibizione della secrezione di glucagone

Alpha-cellula inibisce secrezione di

glucagone

Beta-cellula Stimola la secrezione insulinica glucosio-dipendente promuove proliferaz./sopravvivenza Inibisce apoptosi

GLP-1 è secreto dalle cellule L dell’intestino

Azioni del GLP-1

Stimolazione della secrezione insulinica indotta da glucosio

Soppressione della secrezione di glucagone Riduzione della produzione epatica di glucosio Riduzione dello svuotamento gastrico Aumento della massa di beta-cellule Promozione della crescita delle isole pancreatiche Riduzione della apoptosi

Azioni delle incretine

GIP

GLP-1

Svuotamento gastrico Secrezione acida

Appetito Senso sazietà

Introito acqua Introito cibo

Afferenze vagali

Secrezione insulinica

Sintesi insulinica

Sensibilità al glucosio

GLUT-2

Attività Gluco-Kinasi

Proliferazione

Apoptosi

Glucagone

Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705

Effetti dimostrati degli ormoni incretine

– Rilasciato dalle cellule L del tratto gastrointestinale distale (ileo, colon)

– Stimola la risposta insulinica delle β cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente

– Inibisce lo svuotamento gastrico

– Riduce l’assunzione di cibo e l’aumento di peso

– Inibisce la secrezione di glucagone dalle α cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente

– Effetto positivo sulla proliferazione delle β-cellule in modelli preclinici

– Rilasciato dalle cellule K del tratto gastorintestinale prossimale (duodeno)

– Stimola la risposta insulinica dalle β cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente

– Ha effetti minimi sullo svuotamento gastrico

– Non ha effetti significativi sulla sazietà e sul peso corporeo

– Sembra non essere in grado di inibire la secrezione di glucagone dalle α cellule

– Effetto positivo sulla proliferazione delle β-cellule in modelli preclinici

GLP-1 GIP

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GLP-1

• Potenzia la secrezione insulinica glucosio-dipendente da parte della β cellula pancreatica legandosi a recettore di membrana

• Inibisce la secrezione di glucagone • Rallenta lo svuotamento gastrico • Induce senso di sazietà per azione centrale

In modelli sperimentali oltre gli effetti stimolatori a lungo termine favorisce un aumento della massa Β-cellulare: a) Stimola la proliferazione b) Inibisce l’apoptosi

Importante Nel paziente diabetico il sistema delle incretine è compromesso Riduzione evidente dei livelli circolanti, post-prandiali, di GLP-1

Le incretine: metabolismo

Il GIP e il GLP-1 vengono quasi

immediatamente degradati dalle DiPeptidyl-

Peptidasi IV (DPP IV)

Queste proteasi determinano il clivaggio di

due aminoacidi da piccoli peptidi contenenti

alanina o prolina nella seconda posizione della

porzione N-terminale

Le incretine

Exenatide – Liraglutide-Lixisenatide Somministrati per via sottocutanea add-on Riducono l’iperglicemia post-prandiale Sopprimono la secrezione di glucagone Rallentano la motilità gastrointestinale Riducono moderatamente il peso corporeo Nessun rischio di ipoglicemia, frequente nausea e

diarrea

La dose iniziale di Victoza è di 0,6 mg. Dopo almeno una settimana, la dose deve essere aumentata a 1,2 mg. Per taluni pazienti, la dose può essere ancora aumentata a 1,8 mg, dopo un'ulteriore settimana, per ottenere un migliore controllo del livello di glucosio nel sangue.

Lixisenatide: nuovo agonista potente e selettivo del recettore del GLP-1, la cui struttura è basata su quella di exendin-4 (exenatide). È disponibile come soluzione iniettabile in penne preriempite da 10 microgrammi o 20 microgrammi di lixisenatide per dose. Alta affinità di legame per il recettore del GLP-1 e gli effetti osservati sul rallentamento gastrico perdurano nelle 24 ore, somministrata una sola volta/die (once-daily)

Approccio terapeutico sul sistema incretinico

GLP-1 analoghi •Exenatide •Liraglutide •lixisenatide

Inibitori DPP-4 •Sitagliptin •Vildagliptin

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Inibitori della dipeptidil-peptidasi-4

• Possibilità di intervenire sul catabolismo del

GLP-1 per ritardarne la degradazione

• Sostanze sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin

I vari inibitori della DPP-4 differiscono per caratteristiche farmacocinetiche

Sitagliptin è la prima molecola introdotta sul mercato, con una buona biodisponibilità (87%), raggiunge la concentrazione plasmatica massima dopo 1-4 ore, ha un legame con le proteine plasmatiche del 38% e un Vd di 198 litri.

Vildagliptin è un substrato dell’enzima ad alta affinità.

L’inibizione della DPP-4 (>90%) è mantenuta per 8 ore con un aumento dei livelli di GLP-1 di 2-3 volte.

Saxagliptin è stata approvata nel 2009 e ha una biodisponibilità del 67%, un’emivita di 2,5 ore e una clearance di 230 mL/min. Saxagliptin sembra mostrare una più alta selettività nei confronti della DPP-4 rispetto agli altri enzimi della stessa famiglia (DPP-8, DPP-9) e una maggiore potenza in vivo rispetto agli altri inibitori (sitagliptin e vildagliptin) .

Linagliptin è l’ultima molecola approvata in Europa.

Si differenzia dagli altri inibitori per una lunga emivita terminale (100 ore); tuttavia, la sua emivita di accumulo è molto più breve (circa 10 ore). L’eliminazione avviene principalmente attraverso le feci, solo una piccola quota (5%) è escreta per via urinaria.

Meccanismo d’azione di Sitagliptin

Gli ormoni incretine GLP-1 e GIP sono rilasciati dall’intestino durante il giorno e i loro livelli

aumentano in risposta ai pasti.

Rilascio di Incretine attive

GLP-1 e GIP glicemia a digiuno

e post-prandiale

Assunzione di cibo

Glucagone (GLP-1)

produzione epatica di glucosio

Tratto GI

Enzima DPP-4

GLP-1 inattivo

X Sitagliptin (Inibitore

del DPP-4)

Insulina (GLP-1 e

GIP)

Glucosio- dipendente

Glucosio dipendente

Pancreas

GIP inattivo

β cellule

α cellule

Captazione di glucosio nei tessuti periferici

30

Evidenze su Inibitori della DPP-4

• Effetto trofico sulla beta cellula • Stimolano solo in presenza di ipeglicemia • Inibiscono la secrezione post-prandiale di glucagone

(responsabile di ipeglicemia) • Migliorano il controllo metabolico senza aumentare il

peso corporeo • Effetto positivo sui lipidi • Possono essere assunti per via orale con

monosomministrazione

ADR

Sebbene le ADR da incretine e gliptine siano generalmente di entità lieve o moderata, e soprattutto di natura gastrointestinale, recenti studi hanno descritto diverse reazioni gravi, come

reazioni di ipersensibilità, pancreatite, danno renale, infezioni (nasofaringiti, sinusiti, polmoniti e infezioni del tratto urinario in

particolare associate agli inibitori della DPP-4) cancro al pancreas e alla tiroide.

le reazioni avverse più frequenti: nausea, vomito e diarrea, la cui entità diminuisce generalmente nel tempo. La nausea, che rappresenta l’evento più comune degli agonisti del GLP-1, non è stata osservata nei pazienti in trattamento con inibitori della DPP-4 . exenatide determina una perdita di peso di circa 2 kg dopo 30 settimane, mentre sitagliptin e vildagliptin generalmente non incidono sul peso .

Nuove incretine e gliptine in corso di sviluppo Taspoglutide è un agonista del recettore del GLP-1 con un’omologia di sequenza

del93% con quella del GLP-1 umano, completamente resistente alla degradazione della DPP-4

Albiglutide (Syncria®, non ancora approvato in Europa) è un agonista del recettore

del GLP-1, resistente alla DPP-4. Ha un’emivita di 6-8 giorni, che ne potrebbe permettere la somministrazione una volta a settimana (long-acting agonist).

Alogliptin è un inibitore della DPP-4, recentemente approvato in Giappone (Nesina®)

e in fase III di sperimentazione in Europa. È molto selettivo e potente nei confronti della DPP-4. . È ben assorbito per via orale e ha un basso legame con le proteine plasmatiche. È la prima molecola della classe che è stata approvata in combinazione agli inibitori dell’alfa-glucosidasi, oltre che ai tiazolidinedioni. Studi clinici dimostrano la scarsa influenza sull’aumento di peso e il buon profilo di tollerabilità

Attualmente in Italia sono disponibili oltre all’insulina umana regolare e isofano (anche denominata NPH) tre tipi di analoghi a breve durata d’azione (lispro, aspart, glulisine) e tre analoghi a lunga durata d’azione glargine, detemir e insulina lispro protamina (ILPS).

INSULINE

INSULINA DEGLUDEC (TRESIBA)

BASALE A LUNGA DURATA D’AZIONE Tresiba è un’insulina basale che forma multi-esameri solubili quando viene iniettato per via sottocutanea, determinando un deposito da cui l’insulina degludec viene assorbita continuamente e lentamente nella circolazione portando a un effetto ipoglicemizzante uniforme e stabile.

Ipoglicemia (fino al coma)

Iperglicemia compensatoria per aumento della secrezione

di ormoni iperglicemizzanti (adrenalina, cortisolo)

Reazioni allergiche (sistemiche o locali)

Lipoipertrofia , Lipoatrofia, lipodistrofia

Aumento di peso, edema

Iperglicemia reattiva (effetto Somogyi)

Effetti collaterali da insulina

Interazioni farmacologiche • Potenziamento ipoglicemia • ANTAGONISTI BETA-ADRENERGICI • SALICILATI • ETANOLO • ACE-INIBITORI • Riduzione effetto ipoglicemizzante (iperglicemia) – farmaci che agiscono sui canali K+ interferiscono con la secrezione di

insulina endogena causando iperglicemia Diuretici Diazossido – stesso effetto antisecretorio prodotto da bloccanti canali al calcio e β2

agonisti, adrenalina – glucocorticoidi – contraccettivi orali