irányzatok a biológiában: immunolÓgia - elte,...

Irányzatok a biológiában:

IMMUNOLÓGIA

Dr. Kacskovics Imre tszv. egy. tanárImmunológiai Tanszék

ELTE

Dr. Kacskovics Imre tszv. egy. tanárImmunológiai Tanszék

ELTEhttp://immunologia.elte.hu/

Medicina Kiadó – 2012.

Az Immunológiai Tanszék kutatási témái:http://immunologia.elte.hu/

Vizsgakérdések:

- Mi jellemzi a veleszületett és az adaptív immunválaszt? - Hogyan működik együtt a két immunrendszer a gerincesek esetében? - Mik a humorális és a celluláris immunválasz jellemzői?

immunrendszer

kórokozóktumor

autoimmunitásallergia

Az immunrendszer - „kétélű kard”

véd

árt

Immunhiányosállapotok

Szervezetünk immunológiai védelmét két immunrendszer biztosítja:

- a veleszületett (öröklött, natív)- a szerzett (adaptív, tanult)

Ez a két rendszer egymásra épülve,nagyon szorosan együttműködve tartja fenn

az immunhomeosztázist.

egészséges egerek

A veleszületett („természetes”) immunitás nélkülözhetetlen

a magasabbrendű szervezetek védelmében

veleszületett immunrendszernélkül

adaptív immunrendszernélkül

a kórokozókszáma

a fertőzés időtartama1 hét 2 hét

Charles A. Janeway Jr.

(1943- 2003.)

A veleszületett és az adaptív immunrendszer celluláris és humorális elemei

Sejtek Oldékony faktorok

Veleszületettimmunitás

Szerzettimmunitás

- makrofág- dendritikus sejt- granulociták- hízósejt- NK-sejt

- komplementrendszer- citokinek- antimikrobiális

peptidek

- B limfociták- T limfociták

- ellenanyag- citokinek

veleszületettimmunrendszer

Azonnali védelem a veleszületett immunrendszeráltal

azonnal működő,pusztító

mechanizmusok

természetesölősejtekNK sejtek

fagocitákmakrofágok,granulociták

dendritikussejt

Komplement-rendszer

IFNTNF IL

citokinek

A veleszületett immunrendszer elemei

Anti-bakteriálispeptidek

Figure 15-2Ősi, veleszületett immun-elemek az anti-mikrobiális peptidek

Homo sapiens

emberi fehérvérsejtdefenzin

„belső antibiotikumok” - baktériumok, gombák ellenhasonló harmadlagos szerkezet

Raphanus sativus

Vad retekdefenzin

Drosophila

Ecetmuslicadrozomicin

Az adaptív immunrendszeraktiválódása

nagyfokú fajlagosságés memória

limfocitáklimfociták

T- és B-limfociták – T-sejt alpopulációk

Th

aktiváló,szabályozólimfokinek

aktiváló,szabályozólimfokinek

Th

V

B

Y

YYY Y

YY

Y

ellenanyagokellenanyagok

B

BCR

Y

TCR

Tc

Tc

V

sejtpusztítómolekuláksejtpusztítómolekulák

TCR VTreg

Treg

gátló,szabályozólimfokinek

gátló,szabályozólimfokinek

A veleszületett és az adaptív immunitás jellemzői

Veleszületett immunitás

Adaptív immunitás

Evolúciósan ősibb

Gerincesek-kel alakult ki

Nincs memória

Memóriát biztosít

Azonnal aktiválódik

1-2 hét alatt alakul ki

Korlátozott mértékű fajlagosság

Korlátlan mértékű fajlagosság

Nem vihető át másik egyedbe

Átvihető másik egyedbe

Mindkét rendszer rendelkezika szervezet számára idegen struktúrák-vírusok, baktériumok, gombák etc. -

felismerésére képes „jelfogó” molekulákkal,

(receptorokkal)-de ezek a struktúrák jelentősen

különböznek egymástól

A receptorok megjelenése

nem-klonális – adott sejttípusonugyanaz a struktúra

klonális – csak T- és B limfocitákonkb. 1010 variáció

Receptorok

csíravonalban kódolt, öröklődőszekvenciák - limitált specificitás

szomatikus rekombináció, mutáció,finomspecificitás, hatlamas repertoár

Felismert struktúra

Veleszületett immunitás Adaptív immunitás

patogénnel asszociáltmolekuláris mintázatok (PAMP) fehérjék finom részletei, szekvenciái

Gének

Y Y Y Y

mIg(BCR)

(TCR)

Mintázatfelismerő receptorok (PRR)

TLR1 – TLR10

MANNÓZ

RNS

DNS



klonális – csak T- és B limfocitákonkb. 1010 variáció

Receptorok


szomatikus rekombináció, mutáció,finomspecificitás, hatalmas repertoár




Gének

Y Y Y Y

mIg(BCR)

(TCR)


TLR1 – TLR10

MANNÓZ

RNS

DNS



klonális – csak T- és B-limfocitákonkb. 1010 variáció

Receptorok


szomatikus rekombináció, mutáció,finomspecificitás, hatlamas repertoár




Gének

Y Y Y Y

mIg(BCR)

(TCR)


TLR1 – TLR10

MANNÓZ

RNS

DNS

Orvosi-élettani Nobel-díj 2011.

Bruce A. Beutler Jules A. Hoffmann

A kórokozót felismerő molekulák – a Toll-like receptorok (TLR) - felfedezése

Veleszületett (öröklött) immunitás

TLR1, TLR2

bakteriálislipopeptidek

bakteriálispeptidoglikán,lipoprotein,lipoteikolsav,

TLR2

TLR3

virális dsRNS

bakteriális LPS, parazitafoszfolipid,

TLR4 TLR5

TLR7

TLR2, TLR6

TLR8 TLR9citoplazma

bakteriálisflagellin

bakteriálislipopeptid, lipoteikolsav

CpG DNSRNS

endoszoma

virális ssRNS

virális ésbakteriálisCpG DNS

sejtmembrán

A TLR-ek virális, bakteriális és parazita eredetű molekuláris mintázatokat ismernek fel -

fontos, hogy a gazdaszervezetben ilyen struktúrák nincsenek

virálishemagglutinin

virálisburokfehérje,gazda-HSP

sejtmembrán receptoraiA veleszületett immunrendszer

Mintázatfelismerő receptorok:PRR

(Pathogen Recognition Receptors)TLR –Toll Like receptorsSR – Scavenger ReceptorsMR – Mannose Receptor

etc.

Felismerő és felismert struktúrák

mintázat-felismerés a sejt felszínén:PRR:Pathogen Recognition Receptors Fagocita

(DC, mf)

PRRa felismert molekuláris mintázat a patogén felszínén:PAMP: Pathogen Associated Molecular Pattern baktérium

PAMP

adaptívimmunválasz

dendritikussejt

Orvosi-élettani Nobel-díj 2011

Ralph M. Steinman

Dendritikus sejtek

Veleszületett (öröklött) immunitás

Falósejtek – antigénbemutató sejtek

dendritikus sejt (DC)

A bőr dendritikus sejtjeinek hálózata

Hogyan zajlik le az immunválasz?

nyirokcsomó

bőr,mukóza

Sérülés, kórokozók bejutása

Mf

NKDC XXX

X X

A szervezetbe jutó kórokozók sorsa

DC

T

B

YXYY

Y

BB

B

BB

YXXXT

T

T TT

T

X

T

MfX

Antigénbemutató sejtek

baktérium mintázatfelismerőreceptorok

dendritikus sejt MHC + peptid

A kórokozók mintázatát felismerő receptorok szerepeaz idegen anyag felvételében és bemutatásában,

az adaptív immunválasz beindításában

Tlimfocita

Tlimfocita

Tlimfocita

Tlimfocita

Tlimfocita

Tlimfocita

B sejt

B sejt

B sejt

TLR

Y Yellenanyag-termelő

plazmasejt

YYYY

citotoxikusT-sejt

A dendritikus sejtek (DC) különböző típusaimás-más jellegű immunválaszt indukálnak

DC

DC1

DC2

ölősejt

DC-alpopulációk– eltérő TLR „repertoár”

pl. vírus

pl. extracell.baktérium

vírusok, sejten belülélősködők ellen:

citotoxikus reakciókCELLULÁRIS immunválasz

sejten kívül szaporodómikrobák ellen:

ellenanyagtermelésHUMORÁLIS immunválasz

YYYYYYYY

ellenanyag

Dendritikus sejtekkel a tumorok ellen

a betegből nyert

tumorsejtek extraktuma

a DC fel-veszi

az ag-t

A kezelt DC-tvisszaadják a betegnek

a betegbőlizolált és in vitrodifferenciáltatott

sejt

a DC aktiválja a szervezetben a tumor-specifikus

T-sejteketA DC-k által aktivált

citotoxikus sejtekelpusztítják a tumort

DC

DC1 ölősejt

DC-alpopulációk – eltérő TLR „repertoár”

pl. vírusvírusok, sejten belülélősködők ellen:

citotoxikus reakciókCELLULÁRIS immunválasz



Peter C. Doherty Rolf M. Zinkernagel

A sejtközvetített immunitás specificitásának felfedezéséért

A T sejtek MHC által korlátozott módon ismerik fel az antigéneket

„MHC-restrikció”:Doherty és Zinkernagel(1974.)Nobel díj (1996.)

Beltenyésztett egerek, vírussal való fertőzés,csak az azonos törzsből származó egyedek sejtjei pusztítják

a vírussal fertőzött sejteket - azonos MHC

Az MHC molekulák mintázata ujjlenyomat-szerűen jellemez mindegyőnket(hasonlóság/azonosság: apasági kereset, HLA-tipizálás szerv/szövetátültetés előtt)

MHC MHC

MHCMHCMHC

MHC

MHC

MHC

MHC

MHC

MHC

MHC

MHC

MHC

MHC

MHC

MHCMHC MHC

MHC

A kórokozót felvevő antigénbemutató sejt MHC-molekulájának szerkezete meghatározza az immunválasz mértékét

kórokozó

Tsejt

TsejtT

sejtTsejtT

sejtTsejtT

sejtTsejterős válasz

Tsejt

TsejtT

sejt

közepes válasz

Tsejt

nincs válasz

MHC 1

Antigénbemutatósejt

MHC 2


MHC 3


DC

DC2

DC-alpopulációk – eltérő TLR „repertoár”

pl. extracell.baktérium

sejten kívül szapo-rodó mikrobák ellen:

ellenanyagtermelésHUMORÁLIS immunválasz

YYYYYYYY

ellenanyag


Ellenanyagok,antitestek,

immunglobulinok (Ig)

Paul Erlich Ilja Metchnikoff

Két Nobel-díj 1908-ban

Az ellenanyagmolekula szerepe- humorális immunitás

A fagocitózis szerepe– sejtes immunitás

Az ellenanyag (Ig) molekula általános szerkezete

L L

H H

C CC C

C

C

C

C

Ig-domén:kb.110 asS-S híd

-S-S-

Ig-család tagjairajellemző

Nehézlánc

Könnyűlánc

A nagyfokú fajlagos felismerés alapja: ellenanyag molekula

109

Variábilis szakaszok

A kórokozók, idegen anyagok felismerése az adaptív immunrendszer által

109- 1010 109- 1010

Kórokozók Limfocita-klónok

A nagyfokú fajlagosság alapja:a nagyméretű receptor-repertoár

és a klónszelekció

Az antigén-specifikus B-sejt klón szelekciójának eredménye:antigén-specifikus ellenanyag termelődése

BY BCR

ag

BY

Y YYYYYY

Y YY

a kórokozót felismerő

ellenanyagok

ag

ag

ag

ag

Bm

Yag

Yrepertoár109-11

A fiziológiás válasz poliklonális

1. klón 2. klón ..................3. klón n. klón

..................

..................

különböző antigének/kórokozók

Poliklonális és monoklonális ellenanyagok

poliklonális ellenanyag válasz

Monoklonális ellenanyag

különböző antigének/kórokozók

Monoklonális ellenanyagtermelésegyetlen ag-determinánssal reagáló klónokat szelektálunk – in vitro

YY YY YYY Y

Y- diagnosztikum- terápia- kísérletes munka


Georges J.F. Köhler César Milstein

A monoklonális ellenanyagtermelés elvének felfedezéséért

irányzatok a biológiában: immunolÓgia - elte,...

Documents