Perbandingan antara Ondansetron dengan Doxylamine dan Pyridoxine

untuk Terapi Mual pada Kehamilan

Uji Acak Terkontrol

Lauren G. Oliveira, DO, Shannon M. Capp, MD, Whitney B. You, MD, MPH, Robert H.

Riffenburgh, PhD, and Shaun D. Carstairs, MD

TUJUAN: Untuk mengevaluasi apakah ondansetron atau kombinasi doxylamine dan

pyridoxine yang lebih unggul pada terapi mual dan muntah pada kehamilan.

METODE: Penelitian ini merupakan penelitian ganda, acak, terkontrol pada wanita hamil

dengan mual muntah yang diberikan 4mg ondansetron dengan satu tablet plasebo atau 25mg

pyridoxine ditambah 12,5mg doxylamine selama 5 hari. Hasil primer berupa perbaikan dari

mual seperti yang dilaporkan pada skala analog visual (VAS) 100-mm. Hasil sekundernya

adalah berkurangnya muntah pada VAS dan berkurangnya proporsi pasien yang melaporkan

terjadinya efek sedasi atau konstipasi saat mengkonsumsi regimen tersebut.

HASIL: Tiga puluh enam wanita (18 pada setiap kelompok) secara acak diberikan baik

ondansetron atau pyridoxine dan doxylamine, yaitu masing-masing 13 (72%) dan 17 (94%).

Tidak ada perbedaan diantara kedua kelompok berkaitan dengan karakteristik mual. Pasien

yang secara acak mendapatkan ondansetron cenderung mengalami perbaikan pada mual

dibandingkan dengan mereka yang mendapatkan pyridoxine dan doxylamine selama 5 hari

pengobatan (median skor VAS menurun 51 mm [rentang interkuartil 37-64] dibandingkan

dengan 20 mm [8-51]; P=.019). Selanjutnya, wanita yang menggunakan ondansetron

dilaporkan berkurang muntahnya (median skor VAS menurun 41 [rentang interkuartil 17-57]

dibandingkan dengan 17 [-4-38]; P=.049). Tidak ada perbedaan diantara kedua kelompok

mengenai sedasi atau konstipasi.

KESIMPULAN: investigasi menunjukkan ondansetron lebih unggul daripada kombinasi

pyridoxine dan doxylamine pada terapi mual dan muntah pada kehamilan.

Hingga 80% wanita hamil mengalami beberapa derajat dari mual dan muntah pada

kehamilan. Sekitar rata-rata sepertiga wanita yang mengalami mual dan muntah pada

kehamilan mengalami perubahan keadaan klinis yang signifikan, beban psikologis, dan beban

ekonomi karena kehilangan waktu untuk bekerja, peningkatan waktu kontrol di layanan

kesehatan, dan efek buruk pada hubungan di keluarga.1 Banyak wanita dengan kondisi ini

melaporkan peningkatan rasa depresi dan mempercayai bahwa keadaan ini berefek buruk

pada hubungan mereka dengan pasangannya.1-4 Selain itu, hampir 50% wanita hamil yang

bekerja mengatakan bahwa efisiensi saat bekerja menjadi berkurang dan rata-rata 25%

membutuhkan waktu cuti.6 Mual dan muntah yang parah pada kehamilan dapat

mengakibatkan dehidrasi dan penurunan berat badan sehingga membutuhkan perawatan di

rumah sakit; komplikasi yang jarang terjadi termasuk Wernicke encephalopathy, avulsi limpa,

ruptur esofagus, pneumotoraks, dan nekrosis tubular akut.3

Berbagai terapi farmakologis telah dicoba dengan berbagai jenis obat dengan

keberhasilan bervariasi. Terlebih lagi, adanya keterbatasan data sebagai pemandu dalam

pemilihan obat antiemetik untuk mual dan muntal pada kehamilan. Meskipun evaluasi formal

terbatas, penelitian yang ada dan pengalaman klinis mendukung seringnya penggunaan

pyridoxine, metoclopramide, ondansetron, dan antihistamin seperti doxylamine. 1-3, 6-8

Kombinasi dari pyridoxine (vitamin B6) dan doxylamine direkomendasikan oleh American

College of Obstetricians and Gynecologists sebagai terapi utama untuk mual dan muntah

pada kehamilan.9 Namun, terlepas dari sedikitnya fakta-fakta yang ada, ondansetron antagonis

reseptor 5-hydroxytryptamine tipe 3 menjadi obat anti emetik yang paling sering diresepkan

sebagai terapi untuk mual dan muntah pada kehamilan di Amerika Serikat.10 Tujuan

penelitian kami adalah untuk mengevaluasi apakah ondansetron lebih unggul daripada

kombinasi pyridoxine dan doxylamine sebagai terapi untuk mual dan muntah pada

kehamilan.

MATERIAL DAN METODE

Kami menggunakan metode double blind, acak, uji terkontrol dalam membandingkan

efikasi dari ondansetron dan kombinasi dari pyridoxine dan doxylamine untuk terapi mual

dan muntah pada kehamilan. Pasien terdaftar dari Oktober 2012 sampai April 2013 di pusat

kesehatan tersier yang melayani personel militer yang masih aktif dan yang purnawirawan.

Pendaftaran dilakukan baik di bagian gawat darurat dan di klinik obstetri dan ginekologi.

Penelitian ini telah disetujui oleh Institutional Review Board rumah sakit dan terdaftar pada

clinicaltrials.gov (NCT016689069).

Wanita yang memenuhi syarat adalah yang meminta pengobatan untuk mual dengan

atau tanpa muntah yang berhubungan dengan kehamilan yang paling muda berumur 18 tahun

dan usia kehamilan kurang dari 16 minggu (melalui mens terakhir atau ultrasonogram).

Estimasi usia kehamilan dikonfirmasi melalui ultrasonogram terakhir jika tidak tersedia pada

saat waktu pendaftaran. Kriteria eksklusi dari penelitian ini adalah wanita dengan mual atau

muntah sebelum kehamilan, perlu dirawat dirumah sakit pada saat pertama pendaftaran,

wanita yang telah menggunakan antiemetik (termasuk metoclopramide, ondansetron,

doxylamine, pyridoxine, atau promethazine), wanita yang memiliki alergi pada terapi yang

diberikan pada penelitian ini, wanita yang tidak dapat kembali untuk kontrol setelah 1

minggu, atau wanita yang tidak dapat menerima pengobatan pada saat hari pendaftaran.

Setelah menulis surat persetujuan, program komputer yang sudah terhubung secara acak

menentukan pasien baik di kelompok pyridoxine dan doxylamine maupun di kelompok

ondansetron dan plasebo. Sebelum memulai pendaftaran, seorang apoteker menyiapkan

seluruh obat dan botol tersegel di dalam tas coklat identik bernomor sesuai dengan nomor

pasien. Para apoteker yang menyediakan obat, penyedia pengobatan, pasien, dan bagian

pendaftaran tidak mengetahui regimen obat. Setiap regimen obat mengandung kapsul yang

memiliki bentuk serupa. Pemerintah Amerika Serikat membayar seluruh obat pada penelitian

ini. Pasien tidak dinasehati secara spesifik pada saat pendaftaran atau saat follow-up

mengenai perubahan pola makan atau metode nonfarmakologi untuk mengobati rasa mual.

Sebelum memulai pengobatan, setiap pasien diberikan pertanyaan untuk mengetahui

derajat keparahan dari mual dan muntah yang dialami selama 7 hari kebelakang dengan 2

skor analog visual (VAS) 100-mm terpisah dengan rentang antara 0 (mengindikasikan tidak

adanya mual atau muntah) sampai 100 (mengindikasikan mual atau muntah yang berlebihan).

Skor VAS digunakan karena berhubungan dengan penjelasan numerik dan verbal dari mual

dan telah digunakan pada bagian onkologi, pengobatan darurat, dan literatur anestesi untuk

menginvestigasi efikasi dari pengobatan anti emetik.11-13 Tidak ada alat yang benar-benar

tervalidasi untuk mengukur terjadinya mual dan muntah yang berhubungan dengan

kehamilan. Beberapa penelitian sebelumnya yang menggunakan berbagai kriteria khas medis

untuk mendefinisikan peningkatan signifikan secara klinis mual dan muntah berhubungan

dengan VAS. Kami memilih nilai paling konservatif (25mm) yang mengindikasikan

penurunan gejala klinis signifikan mual dan muntah dari VAS. Kelompok ondansetron

diberikan satu kapsul mengandung ondansetron 4 mg dan satu kapsul plasebo yang

dikonsumsi secara oral setiap 8 jam selama 5 hari. Kelompok pyridoxine dan doxylamine

diberikan satu kapsul mengandung pyridoxine 25 mg dan satu kapsul doxylamine 12,5 mg

yang dikonsumsi secara oral setiap 8 jam selama 5 hari. Pasien dieevaluasi kembali setelah 5

sampai 7 hari setelah hari pertama pemberian regimen obat. Setelah itu, pasien di bagi derajat

keparahan mual dan muntah nya pada periode pengobatan dengan menggunakan VAS. Pasien

juga ditanyakan apakah mereka mengalami efek samping selama 5 hari periode pengobatan,

termasuk konstipasi, sedasi, sakit kepala, efek samping lain yang tidak spesifik, atau

kombinasi dari seluruhnya. Usia, estimasi usia kehamilan, pengobatan saat ini, graviditas, dan

paritas dicatat untuk setiap pasien. Saat kontrol, sisa tablet dikumpulkan untuk menilai

tingkat kepatuhan minum obat pasien.

Analisis statistik dilakukan menggunakan program komputer Stata 13. Penghitungan

awal mengindikasikan bahwa 14 pasien setiap kelompok (total 28) memberikan tenaga 90%,

dengan alpha 0,05, untuk mendeteksi perbedaan 25-mm pada rata-rata perubahan VAS

diantara kelompok dengan standar deviasi 22mm. Kami berencana untuk mendaftarkan 18

pasien setiap kelompok dengan total 36 peserta. Kami berencana untuk menganalisis data

dengan menggunakan prinsip untuk mengobati, semua tes dilakukan secara dua sisi, dan level

signifikan diatur kurang dari 0,05. Karakteristik demografis dan perbedaan rata-rata pada

VAS untuk mual dan muntah diantara kedua kelompok dibandingkan dengan menggunakan

tes Wilcoxon. Perbedaan pada proporsi pasien yang memiliki perubahan klinis signifikan

(VAS 25 atau lebih) diolah menggunakan tes Fisher exact. Akhirnya, perbedaan proporsi

pasien yang mengalami efek samping dari setiap kelompok dibandingkan dengan

menggunakan tes Fisher exact. Lima pasien hilang kontak saat tindak lanjut dan data awal

seorang pasien tidak ditemukan pada saat analisis akhir. Pengaruh dari hilangnya data dari

hasil analisis dinilai sebagai berikut. Pengaruh hilangnya data terhadap hasil adalah sebagai

berikut. Data yang hilang diestimasi melalui imputasi berulang dari variabel kelompok yang

kehilangan data. Imputasi secara berulang merupakan sebuah metode rantai Markov Monte

Carlodengan menggunakan 100 imputasi, yang masing-masing terdiri dari 1000 simulasi

pada sebuah multivarian regresi normal, menggunakan variabel dengan data yang hilang

sebagai prediksinya. Deskriptif statistik dari variabel dengan data yang hilang tanpa dengan

dan dengan nilai yang terimputasi konsisten, perbedaan diabaikan, dan hasil tes t jauh dari

signifikan. Hasil peringkat dan tes Fisher exact diulang dengan data yang diimputasi dan

hasilnya di tabulasikan.

Gambar 1. Proses rekrutmen dan penelitian acak.

HASIL

Terdaftar terdapat empat puluh pasien yang memenuhi syarat dan empat pasien

menolak berpartisipasi. Total 36 pasien terdaftar dan secara acak di berikan obat, dengan 30

pasien memenuhi seluruh rangkaian penelitian (13 pada kelompok ondansetron, 17 pada

kelompok pyridoxine dan doxylamine) (gambar 1). Lima pasien hilang kontak saat follow-up:

satu pasien dari kelompok pyridoxine dan doxylamine dan empat pasien dari kelompok

ondansetron. Selain itu, pengobatan awal dari mual dan muntah VAS tidak tersedia saat

analisis final pada satu pasien dari kelompok ondansetron, sehingga data pasien tersebut

dikeluarkan. Karakteristik dasar untuk setiap kelompok dilaporkan pada tabel 1. Tidak ada

perbedaan signifikan yang berkaitan dengan demografik (graviditas, paritas, atau estimasi

usia kehamilan) diantara kedua kelompok. Tidak ada perbedaan pada demografi pasien yang

hilang untuk follow-up.

Tabel 1. Dasar karakteristik demografik dan skor analog visual awal berdasar kelompok

Tabel 2. Perubahan berdasarkan skor analog visual pada kelompok ondansetron dan kelompok

pyridoxine dan doxylamine.

Hasil utama adalah berkurangnya mual berdasarkan VAS. Dilaporkan pasien yang

mengkonsumsi ondansetron mengalami mual yang berkurang jauh lebih baik daripada pasien

yang mengkonsumsi pyridoxine dan doxylamine (median 51mm [rentang interkuartil 37-64]

dibandingkan dengan 20mm [rentang interkuartil 8-51]; P=.019) (Tabel 2 dan Gambar 2).

Selain itu, dilaporkan pasien yang mengkonsumsi ondansetron mengalami muntah lebih

sedikit berdasarkan VAS jika dibandingkan dengan kelompok pyridoxine dan doxylamine

(median 41 [rentang interkuartil 17-57] dibandingkan dengan 17 [rentang interkuartil -4-38];

P=.049) (Tabel 2 dan Gambar 2).

Gambar 2. Median berkurangnya mual dan muntah dari skala analog visual (mm) untuk setiap regimen obat.

Pada kelompok ondansetron, 12 dari 13 pasien mengalami berkurangnya mual yang

signifikan (didefinisikan sebagai 25-mm atau lebih berkurangnya mual pada VAS); namun,

pada kelompok pyridoxine dan doxylamine, hanya 7 dari 17 pasien yang mengalami

penurunan klinis yang signifikan (P=.007) (Tabel 3 dan Gambar 3). Pada kelompok

ondansetron, 10 dari 13 pasien mengalami muntah yang berkurang berdasarkan VAS; namun

pada kelompok pyridoxine dan doxylamine, hanya 6 dari 17 pasien yang mengalami muntah

yang berkurang (P=.033) (Tabel 3 dan Gambar 4).

Tabel 3. Perubahan klinis signifikan.

Gambar 3. Perubahan dari mual pada skala analog visual (mm) untuk setiap pasien.

Penurunan paling sedikit 25 mm pada skala analog visual secara klnis dianggap signifikan.

Gambar 4. Perubahan dari muntah pada skala analog visual (mm) untuk setiap pasien.

Penurunan paling sedikit 25 mm pada skala analog visual secara klnis dianggap signifikan.

Penelitian ini secara adekuat hanya untuk mengetauhi perbedaan dari hasil utama dan

kami menemukan tidak ada perbedaan dari kedua kelompok terhadap efek sedasi atau

konstipasi. Empat pasien dari kelompok ondansetron dan tujuh pasien dari kelompok

pyridoxine dan doxylamine melaporkan terjadinya efek sedasi (P=.412). Selain itu, pada

kelompok ondansetron, satu pasien melaporkan sakit kepala, satu pasien melaporkan

kekeringan pada mulut, satu pasien melaporkan gatal-gatal, dan satu pasien melaporkan

terjadinya peningkatan salivasi. Saat follow-up, satu pasien dirawat karena alasan yang tidak

berhubungan mual pada kehamilan. Tidak didapatkan efek yang tidak terduga dari kedua

kelompok.

Kepatuhan hampir sama diantara kedua kelompok; keduanya memiliki rata-rata 7 dari

30 tablet yang sisa saat follow-up (P=.906). Tidak ada pasien yang dimasukkan dalam

analisis akhir kembali mengalami terapi tambahan atau pengobatan sebelum follow-up. Lima

pasien yang hilang saat follow-up dilacak di rekam medis elektronik kami. Empat pasien dari

kelompok ondansetron dan satu pasien dari kelompok pyridoxine dan doxylamine. Tiga

pasien tidak diresepkan obat tambahan apapun dan membaik pada saat follow-up. Satu pasien

dari kelompok ondansetron dilaporkan mengalami perbaikan dari gejala dan diberikan

ondansetron tambahan setelah 6 hari pendaftaran. Satu pasien dari kelompok ondansetron

dilaporkan tidak ada perubahan dari gejala dan diberikan ondansetron dan pyridoxine 4 hari

setelah pendaftaran.

Kami mengivestigasi sensitivitas hasil data yang hilang dengan mengimputasi data

yang hilan dan menjalakan lagi uji statistik seperti yang dijelaskan dalam Materi dan Metode.

Penurunan VAS menurun signifikan 1,8% pada uji perbedaan diantara kedua kelompok untuk

perubahan yang berkaitan dengan pengobatan mual (P meningkat ke .037) (Gambar 5) dan

meningkat 3,9% untuk perubahan pada muntah (P menurun ke.010) (Tabel 2, Gambar 6).

Perubahan klinis signifikan menurun 0,8% pada uji perbedaan antara kedua kelompok untuk

perubahan pada pengobatan mual (P meningkat ke .015) dan menurun 1,1% untuk perubahan

muntah (P meningkat ke .044) (Tabel 3). Karena perubahan tidak besar dan terjadi pada

kedua kelompok, dan karena semua tes signifikan, kami menyimpulkan bahwa data yang

hilang tidak mengakibatkan bias yang konsisten.

Gambar 5. Skala analog visual (mm) mual sebelum dan sesudah pengobatan pada setiap

individu pasien (A) ondansetron dan (B) pyridoxine dan doxylamine.

Gambar 6. Skala analog visual (mm) muntah sebelum dan sesudah pengobatan pada setiap

individu pasien (A) ondansetron dan (B) pyridoxine dan doxylamine.

DISKUSI

Dua uji acak terkendali menunjukkan bahwa pyridoxine sendiri secara signifikan

mengurangi keparahan gejala mual dan muntah pada kehamilan pada wanita dengan mual

dan muntah sedang atau parah dan muntah jika dibandingkan dengan plasebo. 8, 14 Kombinasi

dari pyridoxine dan doxylamine (antihistamin yang memblok reseptor H1), dikenal sebagai

Bendectin di Amerika Serikat, banyak diresepkan untuk wanita dengan mual dan muntah

pada kehamilan sejak tahun 1958 sampai 1984.6 Ketika produsen obat secara sukarela

menarik penjualan obat tersebut dari pasaran karena tuduhan palsu mengenai efek

teratogenik, terdapat dua sampai tiga kali lipat peningkatan rasio perawatan yang disebabkan

oleh mual dan muntah pada kehamilan. 6 Penting lagi, keamanan dari kombinasi doxylamine

dan pyridoxine telah ditunjukkan pada lebih dari 200.000 paparan pada trimester pertama.7

Meta analisis melaporkan bahwa penggunaan pyridoxine dan doxylamine selama kehamilan

tidak berhubungan dengan peningkatan angka kejadian cacat lahir.15, 16 Akhirnya, sebuah

penyelidikan kasus kontrol dari Northen California Kaiser Permanente Birth Defects Study

meyimpulkan tidak ada penyebab yang berhubungan antara penggunaan Bendectin dan cacat

lahir. Kedua pyridoxine dan doxylamine merupakan kelas A pada U. S Food and Drug

Administration (FDA) Pregnancy Safety, dan kombinasi obat tersebut berhubungan dengan

70% penurunan mual dan muntah.9 Sekarang, FDA menyetujui kombinasi pyridoxine dan

doxylamine sebagai pengobatan mual dan muntah pada kehamilan dengan nama dagang

Dicelgis.

Banyak terapi farmakologi yang diresepkan dalam konteks kehamilan tidak secara

khusus disetujui untuk digunakan dalam populasi orang hamil. Meskipun ondansetron tidak

memiliki indikasi menurut FDA untuk pengobatan mual dan muntah pada kehamilan,

ondansetron banyak digunakan pada prakteknya. Pasien yang tidak hamil telah menunjukkan

respon yang dramatis pada antiemesis ini, dengan lebih dari 50% penurunan muntah jika

dibandingkan dengan terapi konvensional, sehingga menjadikan ondansetron diresepkan

selama kehamilan.1, 17, 18 Penelitian komparatif dari pasien dengan hiperemesis gravidarum

memperlihatkan ondansetron dan promethazine memiliki efikasi yang mirip; namun

ondansetron memiliki efek sedasi lebih rendah.16 Tiga laporan kasus sampai saat ini

menggambarkan penggunaan ondansetron dalam mual dan muntah pada kehamilan karena

gagalnya terapi konvensional pada pengobatan hiperemesis gravidarum.17-19 Meskipun sampai

saat ini kelas B FDA Pregnancy Safety, Pasternal et al baru-baru ini melaporkan bahwa pada

penelitian kohort dari 608,385 kehamilan, penerimaan ondansetron tidak secara signifikan

meningkatkan resiko abortus spontan, lahir mati, cacat lahir yang parah, lahiran preterm, atau

bayi berat badan lahir rendah.11, 20 Walaupun penelitian lain yang menggunakan data yang

sama melaporkan adanya hubungan antara resep ondansetron dan defek pada jantung, data

tersebut hanya disajikan dalam bentuk abstrak dan tidak dapat digunakan sebagai sebab-

akibat. Baru-baru ini, FDA memberikan peringatan tentang potensi perpanjangan QT dengan

dosis 32-mg intravena ondansetron, dosis oral yang disarankan tidak berubah.21 Tentu saja,

hal ini harus diperhatikan sebelum memberikan resep ondansetron dan terapi untuk setiap

pasien harus berdasarkan riwayat medis pengobatan mereka dan perilaku profil sejarah obat

mereka.

Rata-rata harga grosir (harga dasar) dari penelitian obat-obatan adalah $0.13 untuk

12.5 mg doxylamine, $0.03 untuk 25 mg pyridoxine, dan $1.35 untuk 4 mg ondansetron

(generik), semuanya dalam bentuk tablet.22 Apakah ondansetron akan cost-beneficial atau

cost-effective untuk pengobatan mual dan muntah pada kehamilan membutuhkan analisis

formal dan berada diluar lingkup dari penelitian ini.

Keterbatasan penelitian ini adalah tidak adanya standar atau alat validasi untuk

mengukur gejala mual dan muntah dalam konteks kehamilan. Kami menggunakan VAS yang

telah digunakan pada bidang anastesi dan pengobatan darurat, dan kami memperhitungkan

kegunaannya pada populasi kehamilan. Keterbatasan lain yang mungkin terjadi pada

penelitian ini adalah bahwa penelitian ini dilakukan pada pusat pengobatan primer anggota

militer dan jajarannya. Rumah sakit tentara menawarkan perawatan dan pengobatan gratis,

yang mungkin meningkatkan kebutuhan pengobatan. Juga, meski tidak ada pasien mual dan

muntah yang butuh dirawat selama hamil pada periode percobaan, penelitian kami tidak

berdaya untuk mendeteksi perbedaan antara kebutuhan rawat inap, waktu cuti dari pekerjaan,

atau perubahan mood diantara kedua kelompok.

Kesimpulannya, penelitian kami menunjukkan ondansetron lebih unggul daripada

kombinasi pyridoxine dan doxylamine pada pengobatan mual selama kehamilan. Walapun

sampel kami sedikit, kekuatan dari perbedaan hasil menunjukkan bahwa hasil tersebut dapat

dipakai sebagai terapi utama yang dapat dipakai. Penurunan insidensi mual selama kehamilan

mungkin akan meningkatkan kesehatan mental dan fisik pasien, sehingga tidak mengganggu

pekerjaan, menghasilkan pengeluaran perawatan kesehatan lebih sedikit, dan meningkatkan

kualitas hidup.

REFERENSI

1. Niebyl J. Nausea and vomiting in pregnancy. N Engl J Med 2010;363:1544–50.

2. Ebrahimi N, Maltepe C, Einarson A. Optimal management of nausea and vomiting of

pregnancy. Int JWomen’s Health 2010; 2:241–8.

3. Festin M. Nausea and vomiting in early pregnancy. Clin Evid 2009;2009:pii 1405.

4. Lombardi D, Istwan N, Rhea D, O’Brien J, Barton J. Measuring outpatient outcomes of

emesis and nausea management in pregnant women. Manag Care 2004;13:48–52.

5. Mazzotta P, Stewart D, Atanackovic G, Koren G, Magee L. Psychosocial morbidity among

women with nausea and vomiting of pregnancy: prevalence and association with antiemetic

therapy. J Psychosom Obstet Gynaecol 2000;21:129–36.

6. Badell M, Ramin S, Smith J. Treatment options for nausea and vomiting during pregnancy.

Pharmacotherapy 2006;26: 1273–87.

7. Magee L, Mazzotta P, Koren G. Evidence-based review of safety and effectiveness of

pharmacologic therapy for nausea and vomiting of pregnancy (NVP). Am J Obstet Gynecol

2002;186:S256–61.

8. Matthews A, Dowswell T, Haas D, Doyle M, O’Mathúna D. Interventions for nausea and

vomiting in early pregnancy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 9.

Art. No.: CD007575. DOI: 10.1002/14651858.CD007575.pub2.

9. Nausea and vomiting of pregnancy. ACOG Practice Bulletin No. 52. American College of

Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2004;103:803–16.

10. Kutcher J, Engle A, Firth J, Lamm S. Bendectin and birth defects. II: Ecological analyses.

Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2003;67:88–97.

11. Meek R, Kelly A, Hu X. Use of the visual analog scale to rate and Monitor severity of

nausea in the emergency department. Acad Emerg Med 2009;16:1304–10.

12. Tanen DA, Miller S, French T, Riffenburgh RH. Intravenous sodium valproate versus

prochlorperazine for the emergency department treatment of acute migraine headaches: a

prospective, randomized, double-blind trial. Ann Emerg Med 2003;41: 847–53.

13. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ, Warr DG, Roila F, de Wit R, et al. The oral

neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and

vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients

receiving high-dose cisplatin–the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol

2003;21:4112–9.

14. Vutyavanich T, Wongtra-ngan S, Ruangsri R. Pyridoxine for nausea and vomiting of

pregnancy: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1995;

173(3 pt 1):881–4.

15. Einarson TR, Leeder JS, Koren G. A method for meta-analysis of epidemiological

studies. Drug Intell Clin Pharm 1988;22: 813–24.

16. McKeigue PM, Lamm SH, Linn S, Kutcher JS. Bendectin and birth defects: I. a meta-

analysis of the epidemiologic studies. Teratology 1994;50:27–37.

17. Siu S, Yip S, Cheung C, Lau T. Treatment of intractable hyperemesis gravidarum by

ondansetron. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;105:73–4.

18. Sullivan C, Johnson C, Roach H, Martin R, Stewart D, Morrison J. A pilot study of

intravenous ondansetron for hyperemesis gravidarum. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1565–

8.

19. Tincello D, Johnstone M. Treatment of hyperemesis gravidarum with the 5-HT3

antagonist ondansetron (Zofran). Postgrad Med J 1996;72:688–9.

20. Pasternak B, Svanstrom H, Hviid A. Ondansetron in pregnancy and risk of adverse fetal

outcomes. N Engl J Med 2013;368: 814–23.

21. U.S. Food and Drug Administration. FDA drug safety communication: new information

regarding QT prolongation with ondansetron (Zofran). Available at: http://www.fda.gov/

Drugs/DrugSafety/ucm310190.htm. Retrieved May 26, 2014.

22. CardinalHealth. Ohio: pharmaceutical distribution; c2010–11. Available at:

http://www.cardinalhealth.com/. Retrieved July 9, 2013.