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BRITISH MEDICAL JOURNAL 1 1 JUNE 1 9 7 7 1 5 0 5l a r g e r t h a n t h o s e p r e s c r i b e d f o r p a t i e n t s i n t h e p r e s c r i p t i o ns a m p l e ( n o n e o f t h e d o c t o r s r e p o r t e d s e r i o u s s i d e e f f e c t s i n t h er e t u r n e d q u e s t i o n n a i r e s ) .No i n d i c a t i o n f o r t r e a t m e n t c a n b e s i n g l e d o u t a s b e i n ga s s o c i a t e d w i t h a p a r t i c u l a r l y h i g h r i s k . The d i s t r i b u t i o n o fi n d i c a t i o n s among t h e f a t a l c a s e s a n d i n b o t h p r e s c r i p t i o ns a m p l e s was v e r y s i m i l a r . The s h o r t - t e r m u s e o f p h e n y l b u t a z o n eo r o x y p h e n b u t a z o n e f o r p o s t - t r a u m a t i c p a i n , t h r o m b o p h l e b i t i s ,o r g o u t d o n o t s e e m , o n t h e b a s i s o f t h e s e r e s u l t s , t o b e p a r -t i c u l a r l y h a z a r d o u s , a l t h o u g h a v e r y much l a r g e r s e r i e s w o u l dh a v e t o b e s t u d i e d t o b e s u r e o f t h i s . The m a i n c o n c e r n , on t h ec o n t r a r y , s e e m s t o b e t h e u s e o f t h e s e t w o d r u g s i n e l d e r l yp a t i e n t s . I n d o m e t h a c i n a n d c o - t r i m o x a z o l e a r e a p p r e c i a b l es u b s i d i a r y c a u s e s o f b l o o d d y s c r a s i a s , t h e l a t t e r b e i n g t h e m o s tcommon c a u s e o f f a t a l a g r a n u l o c y t o s i s .

I t h a n k t h e many g e n e r a l p r a c t i t i o n e r s a n d c o n s u l t a n t s w ho p r o v i d e dt h e i n f o r m a t i o n e s s e n t i a l t o t h i s i n q u i r y a n d t h e d o c t o r s w ho c o n d u c t e dt h e i n t e r v i e w s ; t h e O f f i c e o f P o p u l a t i o n C e n s u s e s a n d S u r v e y s ;I n t e r c o n t i n e n t a l M e d i c a l S t a t i s t i c s L i m i t e d ; t h e P r e s c r i p t i o n P r i c i n gA u t h o r i t y ; t h e s t a t i s t i c s a n d r e s e a r c h d i v i s i o n o f t h e DHSS; a n d

Mr s A l i c e R e n a u l d , w ho t y p e d t h e m a n u s c r i p t . I am e s p e c i a l l yg r a t e f u l t o S i r A u s t i n B r a d f o r d - H i l l , S i r R i c h a r d D o l l , P r o f e s s o rD a v i d F i n n e y , P r o f e s s o r D a v i d P r i c e E v a n s , a n d P r o f e s s o r DuncanV e r e f o r t h e i r c r i t i c a l a n d m o s t h e l p f u l a d v i c e i n t h e p r e p a r a t i o n o ft h i s m a n u s c r i p t . F i n a l l y , I s h o u l d l i k e t o r e c o r d m y d e b t t o m y f r i e n dt h e l a t e C a r l d e G r u c h y , w ho e n c o u r a g e d me t o s t a r t t h i s s t u d y , a n dw h o , m o s t r e g r e t t a b l y , d i d n o t l i v e t o s e e i t s c o n c l u s i o n .

R e f e r e n c e sd e G r u c h y , G C , D r u g - I n d u c e d B l o o d D i s o r d e r s . O x f o r d , B l a c k w e l lS c i e n t i f i c , 1 9 7 5 .2 T o g h i l l , P J , a n d W i l c o x , R G , B r i t i s h M e d i c a l y o u r n a l , 1 9 7 6 , 1 , 5 0 2 .3 C o m m i t t e e on S a f e t y o f D r u g s , C h l o r a m p h e n i c o l . ( A d v e r s e R e a c t i o n sS e r i e s No 4 ) . L o n d o n , HMSO, 1 9 6 7 .4 W a l l e r s t e i n , R 0 , e t a l , 7 o u r n a l o f t h e A m e r i c a n M e d i c a l A s s o c i a t i o n , 1 9 6 9 ,2 0 8 , 2 0 4 5 .5 F o w l e r , P D , A n n a l s o f t h e R h e u m a t i c D i s e a s e s , 1 9 6 7 , 2 6 , 3 4 4 .6 I n t e r n a t i o n a l C l a s s i f i c a t i o n o f D i s e a s e s , 8 t h r e v i s i o n . G e n e v a , WorldH e a l t h O r g a n i s a t i o n , 1 9 6 7 .

( A c c e p t e d 2 9 March 1 9 7 7 )

Haemodynamic e f f e c t s o f b e t a - a d r e n e r g i c b l o c k a d e i nh y p e r t h y r o i d p a t i e n t s w i t h a n d w i t h o u t h e a r t f a i l u r eHAMID IKRAM

B r i t i s h M e d i c a l 3 J o u r n a l , 1 9 7 7 , 1 , 1 5 0 5 - 1 5 0 7

S u mmaryHaemodynamic s t u d i e s were performed i n 1 0 p a t i e n t sw i t h uncomplicated t h y r o t o x i c o s i s and s e v e n witht h y r o t o x i c c a r d i a c f a i l u r e . The c a r d i a c o u t p u t o f t h o s ewith uncomplicated hyperthyroidism was h i g h e r thannormal a t r e s t . A f t e r 2 mg o f i n t r a v e n o u s p r o p r a n o l o lt h e r e w as a 13% f a l l b u t t h e l e v e l w as s t i l l h i g h e r t h a nn o r m a l . I n p a t i e n t s w i t h t h y r o t o x i c c a r d i a c f a i l u r e t h er e s t i n g c a r d i a c o u t p u t w as n o r m a l , b u t i t f e l l a f t e rp r o p r a n o l o l by 30% t o subnormal l e v e l s .I n both g r o u p s t h e r e w as an i n c r e a s e i n r i g h t h e a r tp r e s s u r e s and f a l l i n t h e r a t e o f i n c r e a s e i n a r t e r i a lp r e s s u r e , which i n d i c a t e d a d e c r e a s e i n myocardialc o n t r a c t i l i t y .These r e s u l t s i n d i c a t e t h a t i n c r e a s e d autonomica c t i v i t y i s a compensatory phenomenon i n h y p e r t h y r o i dh e a r t f a i l u r e and t h a t i t s a b o l i t i o n by b e t a - b l o c k i n gdrugs h a s a d e l e t e r i o u s e f f e c t on c a r d i a c f u n c t i o n . Theya r e t h e r e f o r e c o n t r a i n d i c a t e d i n p a t i e n t s with t h y r o t o x i ch e a r t f a i l u r e .

I n t r o d u c t i o nA u t o n o m i c b l o c k a d e h a s b e e n a d v o c a t e d a s a t h e r a p e u t i cm e a s u r e i n h y p e r t h y r o i d i s m b e c a u s e many o f t h e c i r c u l a t o r y

Department o f C a r d i o l o g y , P r i n c e s s Margaret H o s p i t a l , C h r i s t -c h u r c h , Ne w ZealandHAMID IKRAM, M D , F R C P E D , c o n s u l t a n t c a r d i o l o g i s t

m a n i f e s t a t i o n s o f h y p e r t h y r o i d i s m r e s e m b l e t h o s e o f b e t a -s y m p a t h e t i c s t i m u l a t i o n . E a r l y w o r k e r s u s i n g n o n - s p e c i f i ca u t o n o m i c - b l o c k i n g a g e n t s s u c h a s r e s e r p i n e , ' - ' m e t h y l d o p a , 4a n d g u a n e t h i d i n e , 5 - 7 h o w e v e r , p r o d u c e d e q u i v o c a l r e s u l t s .Wh e n s p e c i f i c b e t a - r e c e p t o r a n t a g o n i s t s b e c a m e a v a i l a b l e t h e yw e r e t e s t e d i n p a t i e n t s w i t h h y p e r t h y r o i d i s m , a g a i n w i t hc o n f l i c t i n g r e s u l t s . P a r e n t e r a l a d m i n i s t r a t i o n o f p r o n e t h a l o l , 8a l p r e n o l o l , 9 a n d s o t a l o l " h a d n o s i g n i f i c a n t e f f e c t o n m o s t o ft h e c i r c u l a t o r y c h a n g e s . O n l y i n tr a v e no u s p r o p r a n o l o l c o n -s i s t e n t l y r e d u c e d h e a r t r a t e a n d c a r d i a c o u t p u t . 1 1 - " 3 The d o s e su s e d i n t h e s e s t u d i e s , h o w e v e r , a r e now r e g a r d e d a s c a r d i o t o x i c .Not o n l y i s t h e q u e s t i o n o f t h e t h e r a p e u t i c b e n e f i t o f b e t a -b l o c k e r s i n u n c o m p l i c a t e d h y p e r t h y r o i d i s m u n r e s o l v e d ; t h e r ei s a l s o a l a c k o f i n f o r m a t i o n o n t h e e f f e c t s o f b e t a - b l o c k e r si n t h y r o t o x i c h e a r t f a i l u r e . Some w o r k e r s , e x t r a p o l a t i n g f r o mo b s e r v a t i o n s i n u n c o m p l i c a t e d h y p e r t h y r o i d i s m , h a v e s t a t e dt h a t t h e s e d r u g s a r e b e n e f i c i a l i n t h y r o t o x i c h e a r t f a i l u r e . 1 3 1 4A s u r v e y o f r e p o r t s p u b l i s h e d i n E n g l i s h h a s , h o w e v e r , f a i l e dt o s h o w a s i n g l e s t u d y o f t h e e f f e c t s o f b e t a - b l o c k a d e i n h e a r tf a i l u r e d u e t o h y p e r t h y r o i d i s m .T h i s s t u d y w a s t h e r e f o r e p e r f o r m e d t o a s s e s s t h e h a e m o d y -n a m i c c h a n g e s p r o d u c e d b y b e t a - a d r e n e r g i c b l o c k a d e i nt h y r o t o x i c p a t i e n t s w i t h a n d w i t h o u t c a r d i a c f a i l u r e .

P a t i e n t s and methodsS e v e n t e e n p a t i e n t s w e r e s t u d i e d . Ten h a d u n c o m p l i c a t e d t h y r o -t o x i c o s i s a n d s e v e n s u f f e r e d f r o m t h y r o t o x i c c a r d i a c f a i l u r e . Thed i a g n o s i s o f h y p e r t h y r o i d i s m was b a s e d on a s u g g e s t i v e h i s t o r yt o g e t h e r w i t h p o s i t i v e r a d i o a c t i v e i o d i n e u p t a k e a n d p r o t e i n - b o u n di o d i n e v a l u e s .The p a t i e n t s w i t h t h y r o t o x i c o s i s a n d h e a r t f a i l u r e h a d b e e n e x t e n -s i v e l y s c r e e n e d t o e x c l u d e a n y c o e x i s t i n g c a r d i a c d i s e a s e . P a t i e n f sw i t h a h i s t o r y o f c a r d i a c p a i n o r e l e c t r o c a r d i o g r a p h i c e v i d e n c e o to l d i n f a r c t i o n were e x c l u d e d f r o m t h e s t u d y . T h o s e w i t h d i a s t o l i ca r t e r i a l p r e s s u r e s o f o v e r 1 0 0 mm Hg o r w i t h c l i n i c a l e v i d e n c e o f

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1 5 0 6v a l v u l a r h e a r t d i s e a s e w e r e a l s o e x c l u d e d . I n d o u b t f u l c a s e s f o r m a ll e f t a n d r i g h t h e a r t c a t h e t e r i s a t i o n w a s p e r f o r m e d t o e x c l u d e c o m -p l i c a t i n g c a r d i a c d i s e a s e . We w e r e s u r e t h e r e f o r e t h a t t h e p a t i e n t ss t u d i e d h a d p u r e t h y r ot o xi c h e ar t f a i l u r e .A l l p a t i e n t s w e r e s t u d i e d a f t e r f a s t i n g o v e r n i g h t a n d w i t h o u tp r e m e d i c a t i o n . A S e l d i n g e r n e e d l e w a s i n t r o d u c e d i n t o a b r a c h i a lv e i n . A l e n g t h o f f i n e p o l y e t h y l e n e t u b i n g ( P E 5 0 , C l a y - A d a m sa n d C o ) w a s p a s s e d t h r o u g h t h e n e e d l e a n d a d v a n c e d u p t h e v e i ni n t o t h e h e a r t . The p o s i t i o n o f t h e c a t h e t e r w a s j u d g e d b y t h e p r e s s u rew a v e f o r m r e c o r d e d t h r o u g h i t . The c a t h e t e r p a s s e d i n t o t h e p u l -monary a r t e r y i n a l l b u t t w o o f t h e p a t i e n t s .P r e s s u r e s w e r e r e c o r d e d b y m e a n s o f B e l l a n d H o w e l l t r a n s d u c e r so n a n SE L a b o r a t o r i e s m u l t i c h a n n e l u l t r a v i o l e t r e c o r d e r w i t h t h ez e r o l e v e l b e i n g t h e s t e r n a l a n g l e . A s h o r t l en g t h o f P E 6 0 t u b i n gw a s i n t r o d u c e d i n t o t h e b r ac h i a l a r t e r y b y t h e S e ld i ng e r t e c h n i q u e . )A r t e r i a l p r e s s u r e w a s m e a s u r e d a n d a r t e r i a l b l o o d s a m p l e s w e r eo b t a i n e d f r o m t h i s s i t e .C a r d i a c o u t p u t w a s d e t e r m i n e d b y m e a n s o f t h e i n d i c a t o r d i l u t i o nmethod u s i n g i n d o c y a n i n e g r e e n d y e . The c o n c e n t r a t i o n o f d y e i nt h e b l o o d w a s d e t e c t e d b y a W a t e r s XC-250 C u v e t t e d e n s i t o m e t e ra n d r e c o r d e d o n t h e m u l t i c h a n n e l r e c o r d e r . The d e n s i t o m e t e r o u t p u tw a s a l s o f e d i n t o a S a n b o r n 1 3 0 c a r d i a c o u t p u t c o m p u t e r . T h i si n s t r u m e n t c o m p u t e d t h e a r e a u n d e r t h e p r i m a r y c i r c u l a t i o n c u r v e .The d y e c u r v e s w e r e c a l i b r a t e d b y S p a r l i n g ' s m e t h o d , ' 6 a s m o d i f i e df o r u s e w i t h s p e c i a l p u r p o s e c o m p u t e r s . ' 7The r a t e s o f r i s e o f a r t e r i a l p r e s s u r e a n d r i g h t v e n t r i c u l a r p r e s s u r ew e r e o b t a i n e d b y d i f f e r e n t i a t i n g t h e s i g n a l f r o m t h e a p p r o p r i a t ep r e s s u r e a m p l i f i e r s b y m e a n s o f a n R-C c i r c u i t . T h i s s y s t e m w a sc a l i b r a t e d b y t h e t e c h n i q u e o f K n o p p . ' 8A f t e r b a s e l i n e p r e s s u r e r e c o r d i n g s a n d d u p l i c a t e r e c o r d i n g s o fc a r d i a c o u t p u t h a d b e e n made 2 m g p r o p r a n o l o l w a s a d m i n i s t e r e dv i a t h e r i g h t h e a r t c a t h e t e r . F i f t e e n m i n u t e s a f t e r p r o p r a n o l o l a d -

m i n i s t r a t i o n p r e s s u r e a n d c a r d i a c o u t p u t m e a s u r e m e n t s w e r e r e p e a t e d .S t a t i s t i c a l a n a l y s i s w a s p e r f o r m e d u s i n g s t a n d a r d t e c h n i q u e s .

R e s u l t sThe f o l l o w i n g h a e m o d y n a m i c c h a n g e s w e r e o f p a r t i c u l a r i m -

p o r t a n c e .C a r d i a c index-The mean c a r d i a c i n d e x (+ S D ) o f 6 - 2 9 +1 - 8 0 1 / m i n / m 2 i n u n c o m p l i c a t e d t h y r o t o x i c o s i s w a s a b o v e t h e n o r m a lr a n g e ( 3 - 5 - 4 - 5 1 / m i n / M 2 ) , c o n f i r m i n g t h e e x i s t e n c e o f a " h i g h o u t p u t "s t a t e . A f t e r p r o p r a n o l o l t h e r e was a d e f i n i t e f a l l i n c a r d i a c i n d e xb u t i t s t i l l r e m a i n e d r a i s e d ( 5 - 4 6 1 - 6 9 1 / m i n / m 2 ) . The d i f f e r e n c ew a s n o t s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t ( t = 1 - 0 6 ; P=NS). I n t h e g r o u pw i t h t h y r o t o x i c h e a r t f a i l u r e t h e c a r d i a c i n d e x was i n t h e n o r m a lr a n g e t o s t a r t w i t h ( 4 - 1 8 1 - 0 4 1 / m i n / m ' ) . A f t e r 2 mg o f i n t r a v e n o u sp r o p r a n o l o l i t f e l l t o s u b n o r m a l l e v e l s ( 2 9 1 1 - 1 8 1 / m i n / m ' ) . T h i sd i f f e r e n c e w a s s i g n i f i c a n t ( t =212; P < 0 - 0 5 ) . The a v e r a g e p e r c e n t a g ef a l l w a s 1 3 3 2 0 % i n p a t i e n t s w i t h u n c o m p l i c a t e d h y p e r t h y r o i d i s ma n d 3 0 9 2 0 % i n t h o s e w i t h t h y r o t o x i c h e a r t f a i l u r e . The m a g n i t u d eo f t h e f a l l w a s s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t a s j u d g e d b y S t u d e n t ' s t t e s t( t = 3 - 1 1 ; P < 0 - 0 1 ) .H e a r t r a t e - T h e i n i t i a l r a t e was h i g h e r i n t h e p a t i e n t s w i t h o u th e a r t f a i l u r e ( 1 1 2 - 4 1 9 - 8 0 b e a t s / m i n ) t h a n i n t h o s e w i th h e a r tf a i l u r e ( 9 9 - 1 4 + 8 - 4 7 ) . A f t e r p r o p r a n o l o l t h e h e a r t r a t e f e l l i n b o t hg r o u p s . I n t h e u n c o m p l i c a t e d c a s e s t h e f a l l was m o d e s t a n d n o ts t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t ( m e a n 9 8 - 0 t 1 8 1 1 b e a t s / m i n ) . I n t h e o t h e rg r o u p t h e f a l l w a s much more p r o n o u n c e d a n d was s i g n i f i c a n t ( m e a n7 5 - 2 9 + 6 - 1 8 b e a t s , m i n ; t = 6 - 0 2 ; P < 0 - 0 0 1 ) .P u l m o n a r y a r t e r y d i a s t o l i c p r e s s u r e - T h i s measurement i s h a e m o -d y n am i c a l ly i m p or t an t a s i t i s r e l a t e d t o m ea n l e f t a t r i a l p r e s s u r e .I n t h o s e w i t h u n c o m p l i c a t e d t h y r o t o x i c o s i s t h e mean v a l u e w a s9-55+5-05mm Hg i n c r e a s i n g t o 1 3 - 2 2 + 5 9 5 mmHg a f t e r t h ea d m i n i s t r a t i o n o f p r o p r a n o l o l .Mean r i g h t a t r i a l p r e s s u r e - T h e mean r e s t i n g r i g h t a t r i a l p r e s s u r ef o r t h e u n c o m p l i c a t e d g r o u p was 1 - 2 8 + 2 - 4 5 mm H g . T h i s r o s e t o2 + 2 1 - 6 2 mm Hg a f t e r t h e a d m i n i s t r a t i o n o f p r o p r a n o l o l ( t = 3 7 4 ;P < 0 - 0 0 5 ) . Among p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e t h e c o n t r o l p r e s s u r ew a s 1 1 - 8 9 + 2 49mm Hg a n d r o s e t o 2 0 5 7 + 7 - 2 7 mm Hg a f t e rp r o p r a n o l o l . The c h a n g e w a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t ( t = 2 - 9 8 ;P < 0 - 0 1 ) .Mean S y s t e m i c a r t e r i a l p r e s s u r e - T h e c o n t r o l a r t e r i a l p r e s s u r ei n u n c o m p l i c a t e d c a s e s w a s 8 6 - 8 +1856 mm H g . T h i s f e l l t o 8 4 +3 2 - 4 mmHg a f t e r i n t r a v e n o u s p r o p r a n o l o l . I n p a t i e n t s w i t h t h y r o -t o x i c c a r d i a c f a i l u r e t h e c o n t r o l p r e s s u r e was 8 5 1 4 + 1 7 - 8 mm Hga n d f e l l t o 7 8 - 7 1 + 1 6 5 6 mmHg a f t e r b e t a - b l o c k a d e .P e a k r a t e o f r i s e o f r i g h t v e n t r i c u l a r p r e s s u r e - T h e m ea n v a l u e

BRITISH MEDICAL JOURNAL 1 1 JUNE 1977f o r t h i s m e a s u r e m e n t i n t h e g r o u p w i t h u n c o m p l i c a t e d t h y r o t o x i c o s i sw a s 6 4 3 + 1 4 5 mm H g / s . A f t e r b e t a - b l o c k a d e i t f e l l t o 556+7 2 mm H g / s . Among t h o s e w i t h h e a r t f a i l u r e , t h e mean v a l u e b e f o r eb e t a - b l o c k a d e w a s 4 7 6 + 1 6 3 mm H g / s . I t f e l l t o 3 4 7 + 1 1 5 mm Hg sa f t e r p r o p r a n o l o l .P e a k r a t e o f r i s e o f a r t e r i a l b l o o d p r e s s u r e - T h e a v e r a g e r e s t i n gv a l u e i n t h e u n c o m p l i c a t e d g r o u p w a s 2 4 9 5 + 9 8 3 mm H g / s . A f t e rp r o p r a n o l o l i t f e l l t o 1 8 6 9 5 3 4 mm H g j s . I n t h o s e w i t h h e a r t f a i l u r et h e r e s t i n g v a l u e w a s 1 2 9 0 + 5 3 4 mm H g / s . T h i s f e l l t o 928+5 7 7 mm H g / s .

D i s c u s s i o nThe c a s e f o r s y m p a t h e t i c o v e r a c t i v i t y b e i n g p r e s e n t i nu n c o m p l i c a t e d t h y r o t o x i c o s i s h a s n e v e r b e e n s e c u r e . C a t e c h o l a -m i n e l e v e l s i n a n i m a l s w i t h h y p e r th y r o i d i s m" 9 a n d t h y r o t o x i cp a t i e n t s 2 0 h a v e b e e n f o u n d t o b e n o r m a l . I n d e e d , C h r i s t e n s e n 2 lf o u n d t h a t t h y r o t o x i c p a t i e n t s h a d a l o w e r p l a s m a n o r a d r e n a l i n el e v e l t h a n n o r m a l . He s u g g e s t e d t h a t s y m p a t h e t i c a c t i v i t yw a s d e c r e a s e d i n h y p e r t h y r o i d i s m a s a c o m p e n s a t o r y r e s p o n s e

t o t h e d i r e c t s t i m u l a n t e f f e c t s o f t h y r o i d hormone o n t h e c a r d i o -v a s c u l a r s y s t e m . Hence i t i s n o t s u r p r i s i n g t h a t a u t o n o m i cb l o c k a d e i n t h i s d i s e a s e h a s p r o d u c e d c o n f l i c t i n g r e s u l t s .T h i s s t u d y c o n f i r ms p r e v io u s f i n d i n g s t h a t i n h y p e r t h y r o i d i s mi n t r a v e n o u s p r o p r a n o l o l d e c r e a s e s c a r d i a c r a t e a n d o u t p u tw h i l e i n c r e a s i n g r i g h t h e a r t p r e s s u r e s . T h e s e f i n d i n g s , i nc o n j u n c t i o n w i t h a d e c l i n e i n t h e p e a k r a t e o f i n c r e a s e i n r i g h tv e n t r i c u l a r a n d a r t e r i a l p r e s s u r e , i n d i c a t e a d i m i n u t i o n i nm y o c a r d i a l " c o n t r a c t i l i t y . "The o b j e c t i o n t o much o f t h e p r e v i o u s w o r k l a y i n t h e m a s s i v ed o s e s o f p a r e n t e r a l p r o p r a n o l o l t h a t w e r e u s e d . G r o s s m a n e t a l ls t u d i e d t h e e f f e c t s o f s o t a l o l , a more r e c e n t b e t a - b l o c k e r s a i dt o b e f r e e f r o m t h e i n t r i n s i c c a r d i o d e p r e s s a n t p r o p e r t i e s o fp r o p r a n o l o l . T h e y s e l e c t e d t h i s a g e n t b e c a u s e t h e y c o n s i d e r e dt h a t t h e p o t e n t c a r d i o d e p r e s s a n t a c t i o n o f p r o p r a n o l o l may h a v el e d t o t h e c o n f l i c t i n g f i n d i n g s c o n c e r n i n g t h e a c t i o n o f b e t a -b l o c k a d e i n t h y r o t o x i c o s i s . They f o u n d t h a t some p e r i p h e r a lm a n i f e s t a t i o n s o f h y p e r t h y r o i d i s m ( t r e m o r , l i d l a g , a n d h y p e r -r e f l e x i a ) w e r e i m p r o v e d b y b e t a - b l o c k a d e a n d t h a t t he t ac h y -c a r d i a a n d w i d e p u l s e p r e s s u r e w e r e m e d i a t e d b y b e t a -a d r e n e r g i c r e c e p t o r s t h o u g h e n h a n c e d v e n t r i c u l a r f u n c t i o nw a s i n d e p e n d e n t o f t h e m . A l t h o u g h t h e y h a d n o t s t u d i e dp a t i e n t s i n h e a r t f a i l u r e , t h e y s t a t e d , " I f p a t i e n t s w i t h t h y r o -t o x i c h e a r t d i s e a s e w e r e i n c o n g e s t i v e h e a r t f a i l u r e w i t h a f i x e ds t r o k e v o l u m e a n d a m a r g i n a l m i n u t e c a r d i a c o u t p u t , r e d u c t i o no f p u l s e r a t e w i t h o u t t h e a b i l i t y t o i n c r e a s e s t r o k e o u t p u t a n dt h u s m a i n t a i n m i n u t e o u t p u t m i g h t b e d i s a s t r o u s i n t h e f a c eo f c o n t i n u i n g h i g h d e m a n d s o f a h i g h o x y g e n c o n s u m p t i o na n d m e t a b o l i c r a t e . "A f i x e d d o s e o f p r o p r a n o l o l w as c h o s e n i n p r e f e r e n c e t o a ni n d i v i d u a l l y t i t r a t e d o n e f o r t h r e e r e a s o n s . F i r s t l y , t h e o n l y

i n d i c e s o f b e t a - b l o c k a d e i n h y p e r t h y r o i d i s m a r e t h e c i r c u l a t o r yo n e s b e i n g i n v e s t i g a t e d , s o t o u s e t h e s e w o u l d h a v e a m o u n t e dt o b e g g i n g t h e q u e s t i o n . S e c o n d l y , p r e v i o u s w o r k e r s h a v eu s e d f i x e d d o s e s c h e d u l e s . 9 1 1 1 2 T h i r d l y , t h e o b j e c t i v e w a st o c o m p a r e t h e r e s p o n s e s o f t h e f a i l i n g a n d n o n - f a i l i n g h e a r t ,a n d t h e s e w e r e b e t t e r a s s e s s e d b y c o m p a r i n g t h e m a g n i t u d eo f c h a n g e i n c i r c u l a t o r y f u n c t i o n i n r e s p o n s e t o a s t a n d a r dd o s e r a t h e r t h a n g i v i n g v a r y i n g d o s e s t o p r o d u c e t h e samec a r d i o v a s c u l a r e n d p o i n t .A 2 - m g d o s e o f p r o p r a n o l o l was s e l e c t e d i n t h i s s t u d y t oa v o i d t h e p r o b l e m o f c a r d i o d e p r e s s i o n . T h i s d o s e i s e f f e c t i v ea n d s a f e f o r t r e a t i n g r e c u r r e n t v e n t r i c u l a r f i b r i l l a t i o n com-p l i c a t i n g a c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n 2 2 a n d t h y r o i d " s t o r m . " 2 3I n a c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n 2 m g o f i n t r a v e n o u s p r o p r a n o l o lp r o d u c e d n e g l i g i b l e m y o c a r d i a l d e p r e s s i o n . 2 4The r e s t i n g h e a r t r a t e f e l l b y a b o u t 1 4 b e a t s / m i n i n p a t i e n t sw i t h u n c o m p l i c a t e d t h y r o t o x i c o s i s . T h i s i s c o m p a r a b l e t o t h ef a l l o f 7 b e a t s / m i n a f t e r i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n o f 0 1 m g / k gt h a t was o b s e r v e d b y R o b i n e t a 1 2 5 i n n o r m a l s u b j e c t s . T h i ss m a l l f a l l i n r e s t i n g r a t e i s u s u a l l y a t t r i b u t e d t o t h e f a c t t h a t i n

8/4/2019 jurnal blok 10

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BRITISH MEDICAL JOURNAL 1 1 JUNE 1 9 7 7 1 5 0 7n o r m a l p e o p l e t h e r e i s o n l y a l o w l e v e l o f s y m p a t h e t i c a c t i v i t y .By a n a l o g y , t h e i n s i g n i f i c a n t f a l l i n r e s t i n g h e a r t r a t e s u g g e s t st h e r e m u s t b e o n l y a s m a l l l e v e l o f s y m p a t h e t i c a c t i v i t y i n t h eh y p e r t h y r o i d p a t i e n t w ho i s n o t i n c a r d i a c f a i l u r e . F u r t h e r m o r e ,t h e r e s t i n g t a c h y c a r d i a i n t h i s d i s e a s e m u s t b e d u e t o t h e t h y r o i dhormone i t s e l f .The p r o p r a n o l o l - i n d u c e d f a l l i n h e a r t r a t e i n p a t i e n t s w i t hh y p e r t h y r o i d i s m w i t h c a r d i a c f a i l u r e w a s s i g n i f i c a n t , i n d i c a t i n gt h a t i n c r e a s e d s y m p a t h e t i c a c t i v i t y w a s p r e s e n t . A s i m i l a ro b s e r v a t i o n h a s b e e n made i n o t h e r f o r m s o f c a r d i a c d i s e a s e . 2 6I n a d o s e o f 2 m g , w h i c h a p p r o x i m a t e s much m o r e t o t h eu s u a l t h e r a p e u t ic d o s e , p r o p r an o lo l r e d u c e d c a r d i a c c o n t r a c t i l i t yb y o n l y a m o d e s t a m o u n t i n p a t i e n t s w i t h u n c o m p l i c a t e dh y p e r t h y r o i d i s m . T h i s s u g g e s t s t h a t i n t h i s c o n d i t i o n c a t e c h o l a -m i n e s a r e r e s p o n s i b l e f o r a r e l a t i v e l y s m a l l p r o p o r t i o n o f t h ee n h a n c e d c a r d i a c f u n c t i o n , t h e m a j o r p o r t i o n b e i n g d u e t ot h y r o i d h o r m o n e . I t t h e r e f o r e s e e m s t h a t t h e o n l y r a t i o n a li n d i c a t i o n f o r b e ta - b l o c ki n g d r u g s i n t h i s s e t t i n g w o u l d b e t op r o v i d e s y m p t o m a t i c b e n e f i t .The s i t u a t i o n i n p a t i e n t s w i t h t h y r o t o x i c c a r d i a c f a i l u r ei s d i f f e r e n t . The s a m e d o s e p r o d u c e d a much g r e a t e r r e l a t i v ef a l l i n c a r d i a c o u t p u t a n d r i s e i n v e n o u s p r e s s u r e - t h a t i s ,c a r d i a c " c o n t r a c t i l i t y . " T h i s h i t h e r t o u n r e p o r t e d o b s e r v a t i o ns h o w s t h a t f u n c t i o n i n t h e f a i l i n g t h y r o t o x i c h e a r t i s m a i n -t a i n e d b y t h e s y m p a t h e t i c s y s t e m j u s t a s i n c a r d i a c f a i l u r ef r o m a n y o t h e r c a u s e , s i n c e a u t o n o m i c o v e r a c t i v i t y i s a n o r m a lc o m p e n s a t o r y m e c h a n i s m . Thus t h e r e s e e m s t o b e no r a t i o n a lb a s i s f o r g i v i n g b e t a - b l o c k e r s i n t h i s c o nd i ti o n ; i n de e d , t h e ya r e c o n t r a i n d i c a t e d .T h e s e o b s e r v a t i o n s w e r e made u s i n g i n t r a v e n o u s p r o p r a n o l o l ,s o t h e y a p p l y o n l y t o t h i s mode o f a d m i n i s t r a t i o n . The o r a l l ya d m i n i s t e r e d d r u g may h a v e d i f f e r e n t h a e m o d y n a m i c e f f e c t si n t h y r o t o x i c h e a r t f a i l u r e .

T h i s w o r k f o r m s p a r t o f a t h e s i s a c c e p t e d f o r t h e MD d e g r e e o ft h e U n i v e r s i t y o f L e e d s . The a u t h o r a c k n o w l e d g e s t h e h e l p o f

Dr P B S F o w l e r a n d t h e m e d i c a l r e s e a r c h s u b c o m m i t t e e o f C h a r i n gC r o s s H o s p i t a l , L o n d o n .Mrs F S t o c k k i n d l y t y p e d t h e m a n u s c r i p t .

R e f e r e n c e sC a n a r y , J J , S c h a a f , J , a n d D u f f y , B J , j u n , Ne w E n g l a n d J o u r n a l o f M e d i -c i n e , 1 95 7, 2 57 , 4 3 5 .2 d e G r o o t , W J , e t a l , J o u r n a l o f C l i n i c a l I n v e s t i g a t i o n , 1 9 6 1 , 4 0 , 1 0 3 3 .3 A m i d i , M, e t a l , C i r c u l a t i o n , 1 9 6 8 , 3 8 , 2 2 9 .4 T h e i l e n , E 0 , W i l s o n , W R , a n d T u t u n j i , F J , M e t a b o l i s m , 1 9 6 3 , 1 2 , 6 2 5 .5 G a f f n e y , T E , B r a u n w a l d , E , a n d K a l i h e r , R L , Ne w E n g l a n d J 7 o u r n a lo f M e d i c i n e , 1 9 6 1 , 2 6 5 , 1 6 .6 W a l d s t e i n , S S , e t a l , J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n M e d i c a l A s s o c i a t i o n , 1 9 6 4 ,1 8 9 , 6 0 9 .7 G o l d s t e i n , S , a n d K i l l i p , T , C i r c u l a t i o n , 1 9 6 5 , 3 1 , 2 1 9 .8 W i l s o n , W R , T h e i l e n , E 0 , a n d F l e t c h e r , F W , J o u r n a l o f C l i n i c a l I n -v e s t i g a t i o n , 1 9 6 4 , 4 3 , 1 6 9 7 .9 C u l h e d , I , a n d P ar r o w , A , A c t a M e d i c a S c a n d i n a v i c a , 1 9 6 8 , 1 8 4 , 2 3 5 .1 0 G r o s s m a n , W , e t a l , A n n a l s o f I n t e r n a l M e d i c i n e , 1 9 7 1 , 7 4 , 8 6 9 .1 H o w i t t , G , a n d R o w l a n d s , D J , L a n c e t , 1 9 6 6 , 1 , 6 2 8 .1 2 H o w i t t , G , a n d R o w l a n d s , D J , A m e r i c a n H e a r t J o u r n a l , 1 9 6 7 , 7 3 , 2 8 2 .1 3 W i e n e r , L , S t o u t , B D , a n d C o x , J W , A m e r i c a n J o u r n a l o f M e d i c i n e ,1 9 6 9 , 4 6 , 2 2 7 .1 4 C a n a r y , J J , Ne w E n g l a n d J o u r n a l o f M e d i c i n e , 1 9 7 1 , 2 8 4 , 3 3 4 .1 5 S e l d i n g e r , S I , A c t a R a d i o l o g i c a , 1 9 5 3 , 3 9 , 3 6 8 .1 6 S p a r l i n g , C M, e t a l , i n P r o c e e d i n g s o f t h e 3 r d E u r o p e a n C o n g r e s s o f C a r d i -o l o g y ( R o m e , 1 9 6 0 ) , p 5 9 5 . A m s t e r d a m , E x c e r p t a M e d i c a .1 7 H a m e r , N A J , e t a l , B r i t i s h H e a r t J o u r n a l , 1 9 6 6 , 2 8 , 1 4 7 .

18 K n o p p , T J , R a h i m t o o l a , S H , a n d S w a n , H J R , C a r d i o v a s c u l a r R e s e a r c h ,1 9 7 0 , 4 , 3 9 8 .' R o g o f f , J M, a n d C o r t e l l , R , J o u r n a l o f L a b o r a t o r y o f C l i n i c a l M e d i c i n e ,1 9 4 1 , 2 6 , 9 8 1 .2 0 H a r r i s o n , T S , e t a l , A r c h i v e s o f S u r g e r y , 1 9 6 7 , 9 4 , 3 9 6 .2 1 C h r i s t e n s e n , N J , C l i n i c a l S c i e n c e a n d M o l e c u l a r M e d i c i n e , 1 9 7 3 , 4 5 , 1 6 3 .2 2 I k r a m , H , A m e r i c a n H e a r t J o u r n a l , 1 9 6 8 , 7 5 , 7 9 5 .2 3 D a s , G , a n d K r i e g e r , M, A n n a l s o f I n t e r n a l M e d i c i n e , 1 9 6 9 , 7 0 , 9 8 5 .2 4 L e t ac , B , a n d L e t o u r n e l , J , B r i t i s h H e a r t J o u r n a l , 1 9 7 5 , 3 7 , 6 2 4 .2 5 R o b i n , E , e t a l , C i r c u l a t i o n , 1 9 6 7 , 3 6 , 1 7 5 .2 6 H a m e r , J , a n d S o w t o n , E , A m e r i c a n J o u r n a l o f C a r d i o l o g y , 1 9 6 6 , 1 8 , 3 1 7 .( A c c e p t e d 3 1 March 1 9 7 7 )

I n f l u e n c e o f d o s a g e a n d d i e t a r y s o d i u m o n t h e f i r s t - d o s ee f f e c t s o f p r a z o s i nG S STOKES, R M GRAHAM, J M GAIN, P R DAVISB r i t i s h M e d i c a l J o u r n a l , 1 9 7 7 , 1 , 1 5 0 7 - 1 5 0 8

S u mmaryThe e f f e c t s o f t h e f i r s t d o s e o f p r a z o s i n were a s s e s s e d i nh y p e r t e n s i v e p a t i e n t s on d i f f e r e n t sodium i n t a k e s .P a t i e n t s r e c e i v e d 2 5 0 , 1 0 0 , o r 3 0 mmol sodium per 2 4h o u r s f o r a week b e f o r e t a k i n g 2 mg o r 0 5 mg p r a z o s i n .The a c u t e e f f e c t s o f p r a z o s i n on b l o o d p r e s s u r e and p u l s er a t e were milder w i t h a h i g h sodium i n t a k e . On t h e100-mmol i n t a k e symptomatic p o s t u r a l h y p o t e n s i o n

C a r d i o r e n a l U n i t , Medical R e s e a r c h D e p a r t m e n t , Kanemat suMemorial I n s t i t u t e , Sydney H o s p i t a l , S y d n e y , New South Wales2 0 0 0G S STOKES, M D , F R A C P , c a r d i o r e n a l p h y s i c i a nR M GRAHAM, M B , B S , f e l l o w i n c a r d i o r e n a l d i s e a s e sJ M GAIN, S R N , S R M , r e s e a r c h n u r s eP R DAVIS, M B , B S , r e g i s t r a r

occurred i n f i v e o u t o f s e v e n p a t i e n t s g i v e n 2 mg p r a z o s i nand i n two o u t o f f o u r g i v e n a 0 5 - m g d o s e , whereas t h o s et a k i n g 2 mg o r 0 5 mg and a 250-mmol sodium i n t a k ee x p e r i e n c e d no p o s t u r a l symptoms. These f i n d i n g si n d i c a t e t h a t p a r t i c u l a r c a r e s h o u l d b e t a k e n i n s t a r t i n gp r a z o s i n treatment i n s o d i u m - d e p l e t e d p a t i e n t s .

I n t r o d u c t i o nT r a n s i e n t p o s t u r a l h y p o t e n s i o n i s a p o t e n t i a l h a z a r d f o r p a t i e n t ss t a r t i n g t r e a t m e n t w i t h p r a z o s i n . 1 2 We h a v e a t t e m p t e d t oa m e l i o r a t e t h i s p r o b l e m b y m a n i p u l a t i n g d i e t a r y s o d i u mi n t a k e .

P a t i e n t s and methodsE i g h t e e n s t u d i e s w e r e p e r f o r m e d o n 1 1 p a t i e n t s , m o s t o f whom( s e e t a b l e ) h a d u n t r e a t e d e s s e n t i a l h y p e r t e n s i o n . F o r a w e e k b e f o r ee a c h s t u d y t h e y r e c e i v e d a d i e t c o n t a i n i n g 2 5 0 ( n = 1 1 ) , 1 0 0 ( n = 6 ) ,

o r 3 0 (n= 1 ) mmol ( m E q ) o f s o d i u m p e r d a y . On t h e f i r s t d a y o f t h e