jurnal good doctor fix print

7/25/2019 Jurnal Good Doctor Fix Print

http://slidepdf.com/reader/full/jurnal-good-doctor-fix-print 1/21

JURNAL READING

Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria and Telomere Lengt Predicts Res!onse

to Immunosu!!resi"e Tera!y in Pediatric A!lastic Anemia

Pembimbing

dr# Rogatianus $agus Pratignyo% &#'es#% (!#A

Disusun ole)

Aulia Rama No"iastuti% (#'ed

Eduard% (#'ed

'arina% (#'ed

(&* IL&U 'E(EHATAN ANA'

RU&AH (A'IT U&U& DAERAH A$DUL &ULU'

*A'ULTA( 'ED+'TERAN UNI,ER(ITA( LA&PUNG

-./0



PAR+12(&AL N+3TURNAL HE&+GL+$INURIA DAN PANJANG

TEL+&ERE &E&PREDI'(I RE(P+N TERHADAP TERAPI

I&UN+(UPRE(I* PADA ANA' DENGAN ANE&IA APLA(TI'

Atsushi Narita1, Hideki Muramatsu1, Yuko Sekiya1, Yusuke Okuno1, Hirotoshi

Sakaguchi2, Nobuhiro Nishio1, Nao Yoshida2, Xinan Wang1, Yinyan Xu1, Nozomu

a!ashima1, Sayoko "oisaki1, Asahito Hama1, Yoshiyuki #akahashi1, azuko udo$,Hiroshi Moritake%, Masao obayashi&, 'yo(i obayashi), *tsuro +to, Hiromasa

Yabe-, Shouichi Ohga., Akira Ohara1/, Sei(i o(ima1 and the 0aan hi3dhood

A3astic Anemia Study 4rou

15 "eartment o6 7ediatrics, Nagoya 8ni9ersity 4raduate Schoo3 o6 Medicine, Nagoya:

25 "eartment o6 Hemato3ogy and Onco3ogy, hi3dren;s Medica3 enter, 0aanese

'ed ross Nagoya <irst Hosita3:$5 "eartment o6 7ediatrics, <u(ita Hea3th 8ni9ersity Schoo3 o6 Medicine, #oyoake:

%5 "i9ision o6 7ediatrics, "eartment o6 'eroducti9e and "e9e3omenta3

Medicine, <acu3ty o6 Medicine, 8ni9ersity o6 Miyazaki:

&5 "eartment o6 7ediatrics, Hiroshima 8ni9ersity 4raduate Schoo3 o6 =iomedica3and Hea3th Sciences, Hiroshima:

)5 "eartment o6 7ediatrics, Saoro Hokuyu Hosita3, Saoro, Hokkaido:

5 "eartment o6 7ediatrics, Hirosaki 8ni9ersity 4raduate Schoo3 o6 Medicine,Hirosaki:

-5 "eartment o6 e33 #rans3antation and 'egenerati9e Medicine, #okai 8ni9ersity

Schoo3 o6 Medicine, +sehara:.5 "eartment o6 7ediatrics, Yamaguchi 8ni9ersity 4raduate Schoo3 o6 Medicine,

8be:

1/5 "eartment o6 7ediatrics, #oho 8ni9ersity Schoo3 o6 Medicine, #okyo, 0aan

A$(TRA'

"iketahi bah!a anemia a3astic ada3ah enyakit sistem imun5 "itandai dengan

ke3ainan ada se(um3ah se3 induk, mengakibatkan ke3ainan ada sumsum tu3ang

>hyoce3u33er? dan cytoenia darah eri6er5 Ni3ai dari aro@ysma3 nocturna3

hemog3obinuria dan an(angendek dari te3omer diketahui sebagai biomarker untuk

meni3ai atau mengetahui rediksi mengenai reson terhada therai imunosuresi9e

yang diberikan ada enderita anemia a3astic5 7ada ene3itian ini kami me3ibatkan

11$ asien dengan anemia a3astic >)$ 3aki3aki dan &/ eremuan? untuk mengetahui



dan menge9a3uasi reson mereka terhada terai yang diberikan5 Ni3ai dari

aro@ysma3 nocturna3 hemog3obinuria dan an(angendek te3omer daat

diidenti6ikasi dengan a3iran cytometri5 #erdaat % asien >%2 B? yang diketahui

memba!a ni3ai aro@ysma3 nocturna3 hemog3obinuria yang (e3ek5 Ni3ai tengah dari

semua an(ang te3omer asien ada3ah /,.. Standar "e9iasi >antara %,/1 C$5/1 S"?5

)/ asien >&$B? bereson dengan terai imunosuresi sete3ah diterai se3ama )

bu3an5 Hasi3 ana3isis mu3ti9ariate regresi 3ogistic mengidenti6ikasi bah!a ou3asi

yang tidak memi3iki ni3ai aro@ysma3 nocturna3 hemog3obinuria dan te3omer yang

endek sebagai ou3asi yang tidak menguntungkan atau memi3iki rediksi yang

tidak baik sete3ah diterai se3ama ) bu3an5 8(i kohort te3ah mengke3omokan keda3am

rognosa buruk >aro@ysma3 nocturna3 hemog3obinuria yang negati6, dan te3omer yang endek? ada $ asien5 "an mengke3omokan ada rognosa baik >aro@ysma3

nocturna3 hemog3obinuria yang ositi6 dan te3omer yang an(ang? ada ) asien

>7D/,//1?5 #idak adanya kombinasi dari kedua biomarker tersebut meruakan

rediksi e6ekti6 terhada terai +munosuresi9e yang buruk5 =erdasarkan ene3itian

ini bah!a menggunakan biomarker >7aro@ysma3 nocturna3 hemog3obinuria dan

an(ang te3omer? meruakan sesuatu yang ha3 harus diertimbangkan ketika akan

menentukan i3ihan engobatanE terai +munosuresi9e atau terai 3ini ertama

trans3antasi stem se33 hematooietic5 8(i coba ini terda6tar ada !!!5umin5ac5(

dengan nomor 8M+N////1.25

PENDAHULUAN

"iketahui bah!a anemia a3astik >AA? ada3ah enyakit sumsum tu3ang yang

3angka dan mematikan, ditandai dengan sumsum tu3ang hiose3u3er dan ansitoenia5

Hasi3 dari emeriksaan 3aboratorium menun(ukan bah!a adanya ke3ainan ada

sumsung tu3ang51 Sayangnya, trans3antasi sumsum tu3ang a3ogenik dibatasi o3eh

HFA >human 3eukosit antigen? yang cocok ada donor5 Sebagian besar asien anemia

http://www.umin.ac.jp/

http://www.umin.ac.jp/



aa3astik menerima terai imunosuresi6 >#+S? yang menggabungkan antitymocite

g3obu3in >A#4? dan sik3osorin A >yA?5

Saat ini, tingkat reson hematooietik asien anemia a3astik untuk #+S sudah

%2%B, dengan tingkat ke3angsungan hidu (angka an(ang kese3uruhan sekitar ./

B52% Sekitar seertiga dari asien tidak bereson terhada #+S, dan 2/%/B dari

resonden diantisiasi menga3ami kekambuhan sete3ah terai52,$ Se3an(utnya e9o3usi

k3ona3 untuk mye3odys3asia ada3ah masa3ah yang cuku serius se3ama masa 6o33o!

u5 arena ada akhirnya asien membutuhkan trans3antasi se3 induk hematooietik

>HS#?, rediksi bio3ogi reson asien untuk #+S daat mencegah e6ek saming dan

biaya engobatan yang tidak er3u5 =eberaa arameter k3inis kon9ensiona3

diusu3kan sebagai rediktor yang memi3iki rognosis menguntungkan, seerti usia

muda, (enis ke3amin 3aki3aki, inter9a3 yang 3ebih endak antara diagnosis dan terai,

(um3ah se3 darah utih yang rendah >W=?, (um3ah neutro6i3 abso3ut yang 3ebih tinggi

>AN?, 3im6osit abso3ut cuku tinggi >AF?, dan (um3ah retiku3osit abso3ut >A'?5&

Namun, kekuatan rognostik mereka tidak cuku untuk memengaruhi engambi3an

keutusan k3i3is, dan #+S teta meruakan terai 3ini ertama ada asien anemia

a3astik, karena tidak semua memi3iki HFA yang cocok ada donor yang masih

saudara5

7aro@ysma3 Nocturna3 Hemog3obinuria >7NH? ada3ah biomarker yang

berhubungan dengan gangguan hemo3isis intra9asku3ar eisodik ada se3 darah

merah5 Se3se3 ini kekurangan g3ycohoshatidy3inosito3 ermukaan se3 >47+?G

anhored rotein5-,. A3iran cytometri menun(ukan bah!a 2// B dari enderita

anemia a3astik ada anakanak memi3iki ou3asi 7NH minor ada saat

didiagnosis51/12 Namun, kenda3anya biomarker ini masih kontro9ersiona35 Misa3nya,

beberaa studi yang di3akukan ada orang de!asa dan atau anakanak dengan anemia

a3astik me3aorkan bah!a dengan adanya ou3asi 7NH minor diuntungkan dengan

terai #+S51/,11,1$1) Seba3iknya, ene3itian sebe3umnya asien anemia a3astik ada

anak sama (uga ha3nya dengan ene3itian retroeskti6 Nationa3 +nstitute o6 Hea3th

>N+H? yang memasukkan orang de!asa dan anakanak tidak menun(ukan erbedaan



antara asien anemia a3astik yang bereson atau tidak terhada #+S5,12 #e3omere

yang endek meruakan enanda dari roses enuaan, mereka men(adi 3ebih endek

dengan masingmasing embe3ahan se3, yang mencerminkan se3 menga3ami

ergantian51 7ada asien anemia a3astik, te3omer signi6ikan ter(adi emendekan,

3im6osit diangga sekunder untuk menekan hematooietik51- *rosi te3omer

mengurangi re3ikasi hematooietik se3 induk dan se3se3 rogenitor, meskiun

aakah an(ang te3omer daat memrediksi reson #+S masih men(adi sub(ek

erdebatan5 Sebuah studi N+H me3aorkan bah!a garis dasar an(ang te3omere tidak

berhubungan dengan hemato3ogi yamg bereson ada asien anemia a3astik

de!asa51. Seba3iknya, dua studi anakanak dengan anemia a3astik menun(ukan

bah!a an(ang te3omer ada saat didiagnosis secara bermakna dikaitkan denganreson #+S51/,2/ "isini, kami meme3a(ari 11$ anakanak yang didiagnosis mederita

anemia a3astik untuk menentukan aakah strategi screening menggabungkan

ou3asi 7NH keci3 dan 7# meruakan rediktor yang daat dianda3kan untuk

mengetahui rognosis terai #+S5

&ET+DE PENELITIAN

Po!ulasi Penelitian

7ene3itian ini meruakan ene3itian restrosekti6 dengan meme3a(ari 11$

anakanak >)$ 3aki3aki dan &/ eremuan? yang didiagnosis dengan anemia a3astik,

diero3eh di 0eang ada eriode antara 0u3i 2//1 dan No9ember 2/1$5 7asien diu(i

untuk ou3asi 7NH minor dan 7# 3im6osit darah eri6er5 7asien dengan anemia

a3astik yang memenuhi syarat (ika mereka memenuhi kriteria sebagai berikutE usia

diba!ah 1- tahun, yang baru didiagnosis enyakit >D1-/ hari? tana sesi6ik engobatan sebe3umnya, dan ge(a3a yang sedang samai sangat arah5 7asien di

eksk3usi (ika mereka memi3iki kegaga3an sumsum tu3ang ba!aan atau aro@ysma3

nocturna3 hemog3obinuria dengan ham osti6 ada u(i atau hasi3 tes sukrosa5

7ene3itian ini termasuk %% dan )$ asien yang di(e3askan o3eh Yoshida et al 512 dan



Sakaguchi et al 5,2/ Masingmasing dibuat in6om consent yang diero3eh dari orang tua

asien5 7ene3itian ini disetu(ui o3eh komite etik Nagoya 8ni9ersity 4raduate Schoo3

o6 Medicine5

#ingkat kearahan anemia a3astik dik3asi6ikasikan seerti yang di(e3askan

sebe3umnya521 *mat u3uh sembi3an asien menerima Antitymocite 43obu3in >A#4?

uda >Fymog3obu3in, 4enzyme, ambridge, MA, 8SA : 1& mgkghari se3ama &

hari? dan )% asien menerima Antitymocite 43obu3in >A#4? e3inci >#ymog3obu3in,

4enzyme, cambridge, MA, 8SA : 2,&$,& mgkghari se3ama & hari?5 Semua asien

menerima yA >) mgkghari? dimu3ai ada hari 1 untuk setidaknya 1-/ hari5 "osis

yA te3ah disesuaikan untuk memertahankan 3e9e3 ketean ada 1//2// ngm35

'eson terhada #+S die9a3uasi sesuai dengan kriteria yang sebe3umnya te3ah

di(e3askan522 7asien dengan reson 3engka atau arsia3 ada enam bu3an sete3ah

bereson terhada terai #+S dide6inisikan sebagai resonden5 "an asien dengan

tidak ada reson dide6inisikan sebagai nonresonden5 ekambuhan dide6inisikan

sebagai kon9ersi dari reson arsia3 atau 3engka atau tidak ada reson dan atau

kebutuhan trans6usi darah5 *9o3usi k3ona3 dide6inisikan sebagai ke3ainan sitogenetik

k3ona3 baru atau dis3astik dengan karakteristik erubahan 3eukimia di da3am sumsum

tu3ang5

Dete4si Nilai Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria

7emeriksaan a3iran cytometri >63o! cytometry assay? digunakan untuk

mendeteksi 7NH (enis granu3osit dan se3se3 darah merah512 Secara singkat, &5/@1/%

atau 3ebih "1$C granu3osit atau 25&@1/& g3ycohorin AC se3 darah merah diana3isis

dengan menggunakan <ASa3ibur 63o! cytometer >=ecton "ickinson =ioscience,

Missauga, anada?5 Aabi3a 3ebih dari /,//&B "1$C"&& G "&. G granu3osit

danatau 3ebih dari /5/1/B g3ycohorin AC"&& G "&. G se3 darah merah

dide6inisikan sebgai 7NH ositi6 >7NHC?5 Ni3ai batasan ditentukan dengan

menggunakan ana3isis karakteristik oerator enerima >'O?5



Pengu4uran Pan5ang Telomer

7an(ang te3omer 3im6osit eri6er diukur o3eh a3iran 63urosensi hibridasi in situ

>a3iran <+SH?, menggunakan te3omer 7NA it >"akoytomation, 43ostru,

"enmark?2$ sesuai dengan intruksi rodusen5 "ata 7# dari enderita anemia a3astic

dibandingkan dengan kontro3 sehat dengan usia yang sama52/ Menurut ana3isis 'O,

kita mende6inisikan 1,21 S" dari kontro3 sesuai usia sebagai ni3ai batasan5 ami

menargetkan gen yang berurutan termasuk gen dyskeratosis congenita3 >"? yang

dikena3 ada - asien dengan an(ang te3omer yang 3ebih endek dari 25& S"5

Urutan Gen Target

8rutan target di3akukan untuk -- +=M<S terkait gen dengan menggunakan

i3ihan khusus >#ekno3ogi Agi3ent, Santa 3ara, A, 8SA? dan HiSeI urutan

generasi se3an(utnya >+33umina, San "iego, A, 8SA?52%,2& 4en ane3 untuk urutan

target termasuk sebagian besar gen yang berhubungan dengan dyskeratosis congenita3

>"? seerti "1, #*'#, #*', #+N<2, NH72, NO71/, 1)or6&, #1, '#*F1,

W'A7&$, 7ot1, dan #*'<2+75

Analisa (tatisti4

8ntuk meni3ai reson asien terhada #+S, karakteristik oerator enerima

>'O? kur9a yang dihasi3kan untuk menun(ukan hubungan antara sensiti9itas dan

tingkat ositi6a3su ada ni3ai batasan yang berbeda ada 7NH dan 7#5 Ni3ai batasan

dibuat berdasarkan kombinasi terbaik dari sensiti9itas dan ositi6 a3su tingkat

>kekhususan1? menurut kur9a 'O5 7erbedaan karakteristik garis dasar antara

resonden dan non resonden dini3ai menggunakan u(i eksak 6isher untuk 9ariabe3

kategori dan mann !hitney untuk 9ariabe3 kontinue5 ore3asi antara asien co

9ariates die9a3uasi ada3ah sebagai berikutE usia, (enis ke3amin, etio3ogi, tingkat

kearahan enyakit, (enis A#4, inter9a3 dari diagnosis hingga untuk engobatan,



W=, AN, AF, A', trombosit, adanya ou3asi 7NH minor, dan 7# re3ati9e

de3ta5

7robabi3itas ke3angsungan hidu secara kese3uruhan >OS?, ke3angsungan

hidu bebas kegaga3an ><<S?, dan ke3angsungan hidu bebas tran3antasi >#<S?, dan

erkembangan kekambuhan dan e9o3usi k3ona3 dihitung dengan menggunakan

metode a3anMeier5 ami merahasiakan mengenai (a!aban se3ama ) bu3am,

kambuh, e9o3usi k3ona3, erkembangan 7NH, HS#, dan kematian dari <<S5 HS#

dan kematian disensor dari #<S5 Semua ni3ai 7 yang dua sisi: 7D/5/& diangga

signi6ikan secara statistik5 7engukuran hubungan dinyatakan sebagai rasio hazard

>H'? dengan inter9a3 keercayaan >+? .&B5 Semua statistik ana3isis yang di3akukan

dengan menggunakan *J' >Saitama Medica3 enter, 0ichi Medis 8ni9ersity?, yang

meruakan antarmuka engguna gra6is untuk ' >#he ' Yayasan statistik komutasi,

Wina, Austria?52)

HA(IL

'ara4teristi4 dan Res!on Pasien Untu4 TI(

#abe3 1 menun(ukan karakteristik k3inis dan temuan 3aboratorium dari asien

anemia a3astik yang dimasukan ada ene3itian ini5 'atarata usia saat diberikan #+S

ada3ah .,) tahun >isaran /,.1)5/ tahun?, ratarata enyakit yang sedang hingga

sangat berat, dan semua tingkat kearahan enyakit ter!aki3i dengan baik5 7enyebab

anemia a3astik ada .. asien ada3ah idioatik dan 1% asien dengan enyakit

heatitis5 #rans3antasi sumsum tu3ang sa39age a33ogenik diberikan keada $- asien,

re6raktori anemia a3astik >nK$)? dan 2 asien dengan mye3oid akut sekunder

3eukemia >AMF? sindrom my3eodys3astic >M"S?5 7eriode tengah tindak 3an(ut

a!a3 #+S ada3ah $- bu3an >kisaran 21$% bu3an?5

Secara kese3uruhan, )/ asien >&$B? reson terhada #+S, dan 1% samai %)

mereson secara 3engka atauun arsia3 masingmasing sete3ah ) bu3an5 #idak ada



erbedaan yang signi6ikan antara tingkat reson antara A#4 kuda >)$B? atau ke3inci

>%&B? >7K/,/-)?5 #idak ada erbedaan da3am ni3aini3ai dasar W=, AN, AF,

hemog3obu3in, dan trombosit ada resonden dan non resonden5 Seba3iknya, secara

signi6ikan banyak resonden yang 7NH ositi6 >7D/,//1? dan memi3iki 7# yang 3ebih

an(ang >7D/,//1? dan A' yang 3ebih tinggi >7K/,/%&? dibandingkan dengan non

resonden5

Pre"alensi Jenis (el PNH

*mat u3uh tu(uh asien >%2B? dengan ou3asi 7NH minor diidenti6ikasi

sete3ah didiagnosis anemia a3astic >#abe3 1?5 7ersentase ratarata 7NH (enisgranu3osit dan se3 darah merah berturutturut ada3ah /,///B >kisaran /,///&,-/B?

dan /,//1B >kisaran /,///,%./ B?5 #ingkat reson #+S sete3ah ) bu3an secara

signi6ikan 3ebih tinggi ada asien 7NH ositi6 dibandingkan dengan 7NH negati9e

>B 9s $) B, berturutturut? >7D/,//1? >4ra6ik 1A?5 #idak ada erbedaan signi6ikan

yang diamati da3am 9ariabe3 k3inis 3ainnya antara dua ke3omok tersebut5 Ana3isis

kur9a 'O menun(ukan bah!a ou3asi 7NH tidak men(adi indikator kuat untuk

reson terhada #+S dengan area diba!ah kur9a 'O /,)2 >7NH (enis granu3osit?

dan /,)2 >7NH (enis eristrosit?5

Pan5ang Telomer !ada Ana4 dengan Anemia A!lasti4

ami mendaatkan an(ang te3omer dari 11$ asien dan kemudian

dibandingkan dengan indi9idu yang sehat, ni3ai tengah 7# ada asien sebesar /,..

S" >kisaran %,/1G$,/1 S"?, /,1 S" >kisaran $,&G$,/1? ada resonden, dan

1,$ S" >kisaran %,/1G1,&? ada non resonden5 7engukuran di3akukan dengan

menggunakan sumsum tu3ang yang diero3eh dari - asien dengan an(ang te3omer

kurang dari 2,& S" dibandingkan dengan orangorang dari ke3omok yang sehat5

#idak ada satuun menun(ukkan gambaran k3inis dari " atau terdeteksi memi3iki

garis mutasi yang dihubungkan dengan "5 ami menge3omokkan &2 asien da3am



ke3omok 7# endek >D 1,21 S"? dan )1 sebagai ke3omok 7# an(ang5 Sete3ah )

bu3an dengan #+S, ke3omok 7# an(ang >1B? memi3iki reson yang secara

signi6ikan 3ebih tinggi dibandingkan dengan ke3omok 7# endek >7D/,//1?5 #idak

ditemukan erbedaan k3inis diantara kedua ke3omok5 Ana3isis kur9a 'O

menun(ukkan bah!a 7# diindikasikan sebagai reson dari enggunaan #+S dengan

area diba!ah /,/ kur9a 'O5

Analisis &ulti"ariat

Ana3isis mu3ti9ariat regrisi 3ogistik mengidenti6ikasi A' yang 3ebih rendah

ada diagnosis >O' $,%$: + .&BE 1,1.G.,-2: 7K/,/22?, kekurangan dari ou3asi7NH >O' ),&/: + .&B E 2,%%G1,$/: 7D/,//1? dan 7# endek >O' $,)1: + .&BE

1,%$G.,11: 7K/,//? sebagai rediktor yang tidak baik dari enggunaan #+S ) bu3an5

"engan demikian, ene3itian ini dike3omokkan men(adi rognosis buruk >7NH

negati6 dan 7# endek >DG1,21 S"? nK$? dan rognosis baik >7NH ositi6 dan atau

7# an(ang, nK)?5 'eson da3am ) bu3an dari ke3omok rognosis buruk secara

signi6ikan 3ebih rendah >1.B? (ika dibandingkan dengan ke3omok rognosis baik

>/B? >7D/,//1? >4ra6ik 2?5 =eberaa arameter te3ah di3aorkan sebe3umnya,

seerti usia, (enis ke3amin, inter9a3 antara diagnosis dan terai, W=, AN, AF,

bukan sebagai rediktor indeenden dari reson #+S da3am ) bu3an5

E"olusi 4lonal dan 4elangsungan idu!

=erdasarkan )/ resonden, 1/ asien ernah kambuh, dan tingkat

kekambuhan mereka se3ama & tahun sebesar 1&B > .&B +E $2&B?5 *9o3usi k3ona3

muncu3 ada $ asien sete3ah #+S dengan karakteristik sebagai berikutE trisomi -

>nK1?, MS" >nK1? dan AMF >nK1?5 3inis 7NH muncu3 ada $ asien yang memi3iki

ou3asi 7NH minor ada saat didiagnosis5 Se3ama 6o33o! u, & non resonden >%B?

meningga35 7enyebab kematian dihubungkan dengan kom3ikasi =M# >nK$?,

bakterimia >nK1? dan erdarahan intrakrania3 >nK1?5



#idak terdaat erbedaan yang signi6ikan antara ke3omok rognosis buruk

dan ke3omok rognosis baik da3am kemungkinan kambuh da3am & tahun L/B >.&B

+E //B? s5 1)B >.&B +E %2B?: 7K/,$.2 dan e9o3usi k3ona3 L&B >+E /1$B?

s5 $B >.&B +E /-B?: 7K/,-%5 Fima tahun #<S dan <<S secara signi6ikan

didaatkan 3ebih rendah ada ke3omok rognosis buruk (ika dibandingkan dengan

ke3omok rognosis baik L#<S %-B >.&B +E 2.)%B? 9s5 2B >.&B +E &--2B?:

7K/,//$: <<S 22B >.&B +E .$-B? 9s5 &2B >.&B +E $.)%B?: 7D/,//15

=agaimanaun, tidak terdaat erbedaan se3ama obser9asi da3am & tahun OS antara

ke3omok Lrognosis buruk .B >.&B +E -21//B? 9s rognosis baik .)B >>)B +E

--..B?: 7K))/, dimungkinkan karena e6ek enyembuhan dari =M# >4ra6ik %?

PE&$AHA(AN

"a3am ene3itian ini, 7NH ositi6 dan 7# yang 3ebih an(ang diidenti6ikasi

sebagai rediktor indeenden dari reson yang menguntungkan terhada #+S ada

asien anak anemia a3astik5 ami merancang mode3 rediksi sederhana berdasarkan

enanda tersebut5 e3omok rognosis yang baik termasuk asien dengan 7NH

ositi6 danatau 7# yang 3ebih an(ang, dan ke3omok rognosis buruk termasuk asien dengan 7NH negati6 dan 7# yang 3ebih endek5 7ada ke3omok rognosis

buruk, hanya dari $ asien >1.B? yang bereson terhada #+S da3am enam bu3an5

=arubaru ini, hasi3 dari ketidak cocokan donor trans3antasi ada engobatan asien

anemia a3astik te3ah meningkat secara signi6ikan, dan ke3angsungan hidu di kisaran

/-/B diantisiasi untuk asien tertentu52,2- hususnya, hasi3 terbaik dicaai untuk

asien muda dengan durasi enyakit kurang dari satu tahun52. Memang, ke3omok

*=M# te3ah me3aorkan bah!a kecocokan a!a3 atau ketidaksesuaian endonor

H#S yang tidak berhubungan >bukan kerabat? memi3iki hasi3 yang sama dengan

enodonor H#S yang memi3ki hubungan >saudara kandung? ada enderita anemia

a3astik berat yang idioatik ada usia kanakkanak dan rema(a5$/ O3eh karena itu,

meskiun terdaat resiko kom3ikasi, trans3antasi donor yang tidak terkait atau tidak



cocok daat diangga terai 3ini a!a3 untuk asien muda da3am ke3omok rognosis

buruk yang kurang donor HFA yang cocok dari saudara5

"engan adanya ou3asi 7NH minor ada saat didiagnosis anemia a3astik

disarankan sebagai enanda reson hemato3ogi yang baik terhada #+S da3am studi

asien de!asa1$1) dan anakanak51/ Namun, studi kami sebe3umnya bertentangan

ene3itian ini512 "a3am studi ini, kami mendeteksi e6ek yang signi6ikan secara statistik

dari ou3asi 7NH da3am mereson #+S5 ami mengangga bah!a erbedaan antara

studi daat di(e3askan o3eh ou3asi 7NH yang 3ebih tinggi, 3ebih sensiti6 yang

dide6inisikan sebagai kur9a 'O5 *9a3uasi dari ou3asi 7NH menurut tingkat yang

re3ati6 rendah menyebabkan kekha!atiran tentang kore3asi yang tidak daat

dianda3kan5 Namun demikian, beberaa studi menun(ukkan bah!a re9a3ensi yang

rendah dari eningkatan (um3ah (enis se3 7NH daat memrediksi reson terhada

#+S51/,1%,1& Se3an(utnya, ene3itian ini menun(ukkan kore3asi antara eningkatan

roorsi (enis se3 7NH dan reson yang menguntungkan terhada #+S5

Se3se3 darah dari beberaa asien memi3iki te3omere yang (auh 3ebih endek

dibandingkan dengan orangorang yang sehat51-,$1 Akhirakhir ini, sebuah studi N+H

menemukan bah!a 7# endek, yang tidak berhubungan dengan reson terhada #+S,

dikaitkan dengan risiko kekambuhan, k3ona3 e9o3usi, dan ke3angsungan hidu yang

buruk51. Seba3iknya, ene3itian kami dari )% asien anak anemia a3astik

mengidenti6ikasi eran rognostik 3im6osit 7# da3am mereson terhada #+S52/

"isini, kami mengana3isis se(um3ah besar asien yang baru didiagnosa menderita dan

mengakibatkan hubungan antara 7# dan yang bereson terhada #+S5 Se3an(utnya, 7#

tidak berhubungan dengan risiko kekambuhan, e9o3usi k3ona3, dan ke3angsungan

hidu5 +ni hasi3 yang bertentangan daat di(e3askan o3eh erbedaan antara sekarang

dan studi N+H,1.

termasuk metode engukuran 7# dan karakteristik asien5 Sebagai

contoh, studi N+H meni3ai tota3 3eukosit 7# menggunakan u(i reaksi rantai o3imerase

kuantitati6, sedangkan ene3itian kami mengukur 3im6osit 7# menggunakan a3iran

<+SH, yang memungkinkan kita untuk mengukur ni3ai tengah 7# di subou3asi se3

darah5 Mengingat kemungkinan keter3ibatan 3im6osit # ada enyakit ini, erbedaan



da3am ou3asi se3 target daat menyebabkan erbedaan yang signi6ikan5 7ara asien

da3am ene3itian ini (auh 3ebih muda dibandingkan dengan orangorang da3am studi

N+H >ratarata usia . 9s $& tahun, masingmasing?51. 8sia meruakan 6aktor enting

untuk interretasi 7#5 arena te3omere memendek sesuai bertambahnya usia,

erbedaan 7# antara asien dan indi9idu yang sehat daat men(adi 3ebih keci3 ada

orang de!asa dibandingkan ada anakanak5 =arubaru ini, #ute3man et a35

me3aorkan bah!a anakanak dengan anemia a3astik yang gaga3 bereson terhada

#+S memi3iki te3omere granu3osit yang sangat endek untuk usianya51/ Namun,

ene3itian mereka hanya 1% asien dan tidak ada ana3isis statistik5

7ene3itian kami dibatasi o3eh enggunaan dua (enis A#4 yang berbeda, karena

kuda A#4 ditarik dari asar 0eang dan digantikan o3eh ke3inci A#4 ada tahun

2//-5 eterbatasan 3ain muncu3 dari ou3asi ene3itian yang re3ati6 heterogen5

7ene3itian kohort kami termasuk $2B enderita anemia a3astik sedang yang diobati

dengan inter9ensi a!a3 #+S, karena data yang diub3ikasikan menun(ukkan bah!a

tingginya insiden erkembangan enyakit ada asien anemia a3astik sedang dengan

era!atan suorti6 mandiri5$2 Se3ain itu, $) asien menerima #+S akhir > $/ hari?,

karena sebagian besar a!a3nya dengan ansitoenia ringan, dan mereka kemudian

berkembang men(adi anemia a3astik berat atau sangat berat5

esimu3annya, ene3itian ini mengungkakan bah!a 7NH dan 7# ada3ah

rediktor dari reson asien terhada #+S dan kombinasi 7NH dan 7# meningkatkan

kemamuan untuk memrediksi reson yang buruk terhada #+S5 "engan demikian,

asien 7NH negati6 dengan 7# 3ebih endek kurang mungkin untuk bereseon

terhada #+S5 #emuan kami menun(ukkan bah!a menggunakan dua enanda tersebut

akan meningkatkan e6ekti9itas #+S dan mengurangi ketergantungan ada i3ihan yang

3ebih men(an(ikan, termasuk 3ini ertama HS#5



3RITI3AL APPRAI(AL

ANALI(I( ,IA

,ALIDIT2a# Desain

7enu3is menggunakan ene3itian cohort retrospective5 Cohort ada3ah suatu

ene3itian yang biasanya bersi6at obser9asi atau inter9ensi da3am (angka an(ang5

a3iditas suatu (urna3 tergantung dari hierarki desain studinya, semakin tinggi

maka semakin 9a3id5 Studi cohort berada diosisi ketiga sete3ah systemic review

dan '#5 Studi cohort ada3ah (enis ene3itian a3ing baik da3am menentukan

suatu rognosis5

b# Po!ulasi dan (am!el

7ou3asi dan same3 ada ene3itian ini ada3ah asien yang terdiagnosa

anemia a3astik di 0eang ada eriode 0u3i 2//1 samai dengan No9ember 2/1$5

7asien meruakan anakanak yang usianya kurang dari 1- tahun5

c# Pengum!ulan (am!el

7ene3itian ini menggunakan teknik consecutive sampling da3am

mengumu3kan same3nya5

I&P+RTAN3E

a# 'ara4teristi4 sub5e4)

#erdaat 11$ asien yang men(adi sub(ek untuk ene3itian ini, diantaranya

)/ 3aki3aki dan &$ eremuan5 Se3ama eriode ene3itian, didaatkan & asien

meningga35 Ni3ai tengah usianya ada3ah .,) tahun dengan rentang 1/ bu3an samai

dengan 1) tahun5

b# 'riteria e4s4lusi)

riteria eksk3usi ada ene3itian ini ada3ah aabi3a tidak memero3eh

ersetu(uan dari ke3uarga asien, memi3iki kegaga3an sumsum tu3ang ba!aan,

memi3iki 7NH minor dengan u(i Ham atau sukrosa ositi65

c# Analisis)

Hasi3 data di ana3isis dengan u(i sensiti9itas dan sesi6isitas dengan

'ecei9er Oerating haracteristic >'O? yang menun(ukan sensiti6itas,

sesi6isitas, ositi6 a3su, negati6 a3su, dan ni3ai batasan ada Paroxysmal

Nocturnal Hemoglobinuria dan Telomere Lenght 5 Semua ana3isis statistik



di3akukan dengan menggunakan *J' >Saitama Medica3 enter, 0ichi Medis

8ni9ersity?5

d# Hasil)

#erdaat % asien >%2B? yang memi3iki ni3ai 7NH minor, ni3ai tengah dari an(ang te3omer asien ada3ah /,.. S" >%,/1 samai C$,/1?5 "ari 11$ asien

hanya )/ asien yang memi3iki reson dengan #+S se3ama ) bu3an5 #ingkat

reson #+S sete3ah ) bu3an secara signi6ikan 3ebih tinggi ada asien 7NH ositi6

dibandingkan dengan 7NH negati9e >7D/,//1?5 7ada ana3isis kur9a 'O

menun(ukan bah!a ou3asi 7NH tidak men(adi indikator kuat untuk reson

terhada #+S 'O /,)2 >7NH (enis granu3osit? dan /,)2 >7NH (enis eristrosit?5

#erdaat &2 asien da3am ke3omok 7# endek >D1,21 S"? dan )1 asien

sebagai ke3omok 7# an(ang5 e3omok 7# an(ang >1B? memi3iki reson

yang secara signi6ikan 3ebih tinggi dibandingkan dengan ke3omok 7# endek

>7D/,//1?5 Ana3isis kur9a 'O menun(ukkan bah!a 7# diindikasikan sebagai

reson dari enggunaan #+S5

Ana3isis mu3ti9ariat regrisi 3ogistik mengidenti6ikasi A' yang 3ebih

rendah ada diagnosis >O' $,%$: + .&BE 1,1.G.,-2: 7K/,/22?, ou3asi 7NH

minor >O' ),&/: + .&B E 2,%%G1,$/: 7D/,//1? dan 7# endek >O' $,)1: +

.&BE 1,%$G.,11: 7K/,//? sebagai rediktor yang tidak baik dari enggunaan #+S

) bu3an5 e3omok rognosis buruk >7NH negati6 dan 7# endek >DG1,21 S"?

nK$? dan ke3omok rognosis baik >7NH ositi6 danatau 7# an(ang, nK)?5

'eson da3am ) bu3an dari ke3omok rognosis buruk secara signi6ikan 3ebih

rendah >1.B? (ika dibandingkan dengan ke3omok rognosis baik >/B?

>7D/,//1?

APPLI3A$ILIT2

/# A!a4a asil !enelitian da!at ditera!4an di Indonesia6

7ada (urna3 ini rediktor dari rognosis ini menggunakan ni3ai 7NH dan

an(ang te3omer5 "eteksi ni3ai 7NH dengan menggunakan emeriksaan a3iran



cytometri >63o! cytometry assay? digunakan untuk mendeteksi 7NH (enis

granu3osit dan se3se3 darah merah5 Secara singkat, &5/@1/% atau 3ebih "1$C

granu3osit atau 25&@1/& g3ycohorin AC se3 darah merah diana3isis dengan

menggunakan <AS a3ibur 63o! cytometer >=ecton "ickinson =ioscience,

Missauga, anada?5 Sedangkan untuk an(ang te3omer 3im6osit eri6er diukur

o3eh a3iran 63urosensi hibridasi in situ >a3iran <+SH?, menggunakan te3omer 7NA

it >"ako ytomation, 43ostru, "enmark?5

Seerti diketahui bersama bah!a go3d standart dari engobatan anemia

a3astic ada3ah dengan trans3astasi sumsum tu3ang5 Namun ketidak cocokan

HFA men(adi masa3ah utama5 #rans3antasi stem se3 a33ogeneic dari donor HLA-

matched sibling masih su3it dan menantang di +ndonesia, berdasarkan ene3iti

+ndonesia Hariman >2//-? menyebutkan bah!a eneraan transplantasi stem sel

hematopoietic sudah di3akukan di +ndonesia semen(ak tahun 1..) namun gaga35

Ha3 ini disebabkan karena (um3ah asien yang sedikit dan biaya yang sangat

maha3 sehingga hanya bisa diraih beberaa ka3angan tertentu, dan e6ek saming

yang muncu3 sete3ah trans3antasi be3um bisa ditangani5 Se3ain itu, +ndonesia

masih be3um mamu mendirikan usat trans3antasi sendiri karena biaya

engadaannya yang sangat maha35 =ahkan kegaga3an trans3antasi se3 stem

tersebut dikarenakan memakan korban sehingga emerintah menutu dini

rakteknya5 8ntuk itu, ada asien yang akan men(a3ani trans3antasi stem se3

biasanya akan diru(uk ke 3uar negeri57ada ene3itian ini daat digambarkan dengan menggunakan dua enanda

tersebut akan meningkatkan e6ekti9itas #+S dan mengurangi ketergantungan ada

i3ihan yang 3ebih men(an(ikan, termasuk 3ini ertama HS#5 Menurut kami cara

ini bisa dia3ikasian di +ndonesia (ika a3at dan raktisi yang berkometen

memadai5 Namun memang membutuhkan dana yang tidak sedikit5

-# A!a4a nilai Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria dan Telomer Lenght

lebi bai4 sebagai !redi4tor !rognosis anemia a!lastic a!abila dibanding4an

dengan !arameter lain6

=eberaa arameter k3inis kon9ensiona3 diusu3kan sebagai rediktor yang

memi3iki rognosis menguntungkan, seerti usia muda, (enis ke3amin 3aki3aki,



inter9a3 yang 3ebih endak antara diagnosis dan terai, (um3ah se3 darah utih

yang rendah >W=?, (um3ah neutro6i3 abso3ut yang 3ebih tinggi >AN?, 3im6osit

abso3ut cuku tinggi >AF?, dan (um3ah retiku3osit abso3ut >A'?5 Namun,

kekuatan rognostik mereka tidak cuku untuk memengaruhi engambi3an

keutusan k3i3is5 Sedangkan dengan menggunakan arameter Paroxysmal

Nocturnal Hemoglobinuria dan Telomer Lenght memi3iki akurasi dan keteatan

rediksi rognosis ada asien anemia a3astik, karena memi3iki ni3ai dan batasan

yang (e3as5



ANALI(I( PI3+

PR+$LE&

Anemia a3astik >AA? ada3ah enyakit sumsum tu3ang yang 3angka dan

mematikan, ditandai dengan sumsum tu3ang hiose3u3er dan ansitoenia5 4o3d

standart engobatannya ada3ah trans3antasi sumsum tu3ang, namun trans3antasi

sumsum tu3ang a3ogenik dibatasi o3eh HFA >human 3eukosit antigen? yang cocok

ada donor5 Sebagian besar asien anemia aa3astik menerima terai imunosuresi6

>#+S? yang menggabungkan antitymocite g3obu3in >A#4? dan sik3osorin A >yA?5

Saat ini, tingkat reson hematooietik asien anemia a3astik untuk #+S sudah

%2%B, Sekitar seertiga dari asien tidak bereson terhada #+S, se3ain itu e9o3usik3ona3 untuk mye3odys3asia ada3ah masa3ah yang cuku serius se3ama masa 6o33o!

u5 arena ada akhirnya asien membutuhkan trans3antasi se3 induk hematooietik

>HS#?, rediksi bio3ogi reson asien untuk #+S daat mencegah e6ek saming dan

biaya engobatan yang tidak er3u5

=eberaa arameter k3inis kon9ensiona3 diusu3kan sebagai rediktor yang

memi3iki rognosis menguntungkan, seerti usia muda, (enis ke3amin 3aki3aki,

inter9a3 yang 3ebih endek antara diagnosis dan terai, (um3ah se3 darah utih yang

rendah >W=?, (um3ah neutro6i3 abso3ut yang 3ebih tinggi >AN?, 3im6osit abso3ut

cuku tinggi >AF?, dan (um3ah retiku3osit abso3ut >A'?5 Namun, kekuatan

rognostik mereka tidak cuku untuk memengaruhi engambi3an keutusan k3i3is,

dan #+S teta meruakan terai 3ini ertama ada asien anemia a3astik, karena

tidak semua memi3iki HFA yang cocok ada donor yang masih saudara5 Se(auh ini

masih sedikit (urna3 yang membahas erkembangan terkini dari rognosis

enggunaan #+S ada anemia a3astik, untuk itu, ene3iti beruaya membahas ha3 ini5

INTER,ENTI+N

7ene3itian ini ada3ah retrosecti9e cohort, cohort bisa bersi6at inter9ensi atau

obser9asiona35 7ada ene3itian ini inter9ensi tidak di3akukan seenuhnya, ene3iti

3ebih banyak me3akukan obser9asi hasi3 yang dicaai5 7ertama ene3itian menentukan



tingkat kearahan anemia a3astik 3a3u dari 11$, sebanyak %. asien menerima

Antitymocite 43obu3in >A#4? uda >Fymog3obu3in, 4enzyme, ambridge, MA,

8SA : 1& mgkghari se3ama & hari? dan )% asien menerima Antitymocite 43obu3in

>A#4? e3inci >#ymog3obu3in, 4enzyme, cambridge, MA, 8SA : 2,&$,& mgkghari

se3ama & hari?5 Semua asien menerima yA >) mgkghari? dimu3ai ada hari 1

untuk setidaknya 1-/ hari5 "osis yA te3ah disesuaikan untuk memertahankan 3e9e3

ketean dosis ada 1//2// ngm35 Sete3ah itu akan diobser9asi ni3ai 7NH dan

an(ang te3omernya5

3+&PARI(+N

Saat ini masih banyak yang menggunakan arameter kon9ensiona3 untuk meni3ai suatu rognosis ada asien dengan anemia a3astic5 "imana arameter

kon9ensiona3 ini ada3ah arameter yang meni3ai tingkat erkembangan enyakit

anemia a3astic dengan meni3ai dari usia, (enis ke3amin, inter9a3 terai, (um3ah se3

darah utih >W=?, (um3ah neutro6i3 abso3ut >AN?, 3im6osit abso3ut >AF?, dan

(um3ah retiku3osit abso3ut >A'?5 7arameter kon9ensiona3 ini masih digunakan da3am

meni3ai rognosis ada asien, akan tetai masih be3um mamu untuk membantu

engambi3an keutusan k3inis yang teat ada asien5

7ene3itian ini menggunakan arameter Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria

>7NH? dan Telomer Length >#F? untuk menentukan rognosis ada asien anemia

a3astic5 "iketahui bah!a arameter ini memi3iki akurasi dan batasan ni3ai yang (e3as5

Se3ain itu, arameter ini mamu meningkatkan e6ekti9itas dari terai imunosuresan

dan mengurangi ketergantungan ada i3ihan terai yang 3ain5

7ada ene3itian Yoshida et al 5 >2/11? di(e3askan bah!a tingkat reson terhada

#+S berdasakan (enis ke3amin, 3aki3aki memi3iki reson yang 3ebih baik

dibandingkan eremuan >)2B 9s %-B? > P K/,/2&?: sedangkan berdasarkan W=,

asien yang (um3ah 3eukosit yang D25///u3 memi3iki reson yang 3ebih baik

dibandingkan asien yang (um3ah 3eukosit yang P25///u3 >)&B 9s %.B? > P K/,//.?:

dan berdasarkan inter9a3 antara diagnosis dan terai, semakin ceat terdiagnosis dan

diberikan terai akan 3ebih reson terhada #+S5



7arameter rognosis kon9ensiona3 daat berua usia, (enis ke3amin, inter9a3

diagnosis dan hasi3 3abo3atorium5 7ene3itian #ute3man et al 5 >2/1%? menyatakan

bah!a an(ang te3omere (enis granu3osit yang sangat endek berhubungan dengan

hasi3 #+S yang buruk, tetai be3um diketahui untuk (enis 3im6osit5 Sedangkan ada

ene3itian ini di(e3askan bah!a an(ang te3omere (enis 3im6osit yang endek memi3iki

rognosis yang buruk terhada #+S5 Namun da3am #ute3man tidak men(e3askan 3ebih

3an(ut aakah hasi3 tersebut daat memengaruhi tindakan k3inis5 7ada ene3itian ini,

ni3ai 7NH dan an(ang te3omere daat memengaruhi atau di(adikan ertimbangan

da3am menentukan tindakan k3inis kedeannya5

+UT3+&EHasi3 ada ene3itian ini ada3ah terdaat % asien >%2B? yang memi3iki ni3ai

7NH minor, ni3ai tengah dari an(ang te3omer asien ada3ah /,.. S" >%,/1 samai

C$,/1?5 "ari 11$ asien hanya )/ asien yang memi3iki reson dengan #+S se3ama )

bu3an, sisanya memi3iki reson artia3 atau mereson sete3ah ) bu3an5 #ingkat reson

#+S sete3ah ) bu3an secara signi6ikan 3ebih tinggi ada asien 7NH ositi6

dibandingkan dengan 7NH negati9e >B 9s $) B, berturutturut? >7D/,//1?5 7ada

ana3isis kur9a 'O menun(ukan bah!a ou3asi 7NH tidak men(adi indikator kuat

untuk reson terhada #+S dengan area diba!ah kur9a 'O /5)2 >7NH (enis

granu3osit? dan /,)2 >7NH (enis eristrosit?5

Fima u3uh dua asien da3am ke3omok 7# endek >D 1,21 S"? dan )1

sebagai ke3omok 7# an(ang5 Sete3ah ) bu3an dengan #+S, ke3omok 7# an(ang

>1B? memi3iki reson yang secara signi6ikan 3ebih tinggi dibandingkan dengan

ke3omok 7# endek >7D/,//1?5 Ana3isis kur9a 'O menun(ukkan bah!a 7#

diindikasikan sebagai reson dari enggunaan #+S dengan area diba!ah /,/ kur9a

'O5

Ana3isis mu3ti9ariat regrisi 3ogistik mengidenti6ikasi A' yang 3ebih rendah

ada diagnosis >O' $,%$: + .&BE 1,1.G.,-2: 7K/,/22?, ou3asi 7NH minor sebagai

rediktor yang tidak baik dari enggunaan #+S ) bu3an >O' ),&/: + .&B E 2,%%G

1,$/: 7D/,//1? dan 7# endek sebagai rediktor yang tidak baik dari enggunaan



#+S ) bu3an >O' $,)1: + .&BE 1,%$G.,11: 7K/,//?5 "engan demikian, ene3itian ini

dike3omokkan men(adi rognosis buruk >7NH negati6 dan 7# endek >DG1,21 S"?

nK$? dan rognosis baik >7NH ositi6 dan atau 7# an(ang, nK)?5 'eson da3am )

bu3an dari ke3omok rognosis buruk secara signi6ikan 3ebih rendah >1.B? (ika

dibandingkan dengan ke3omok rognosis baik >/B? >7D/,//1?5 Sehingga 7NH dan

7# ada3ah rediktor dari reson asien terhada #+S dan kombinasi 7NH dan 7#

meningkatkan kemamuan untuk memrediksi reson yang buruk terhada #+S5

jurnal good doctor fix print

Documents