ŞEH TIP BÜLTENİ /99613-4

Kallmann Sendromu ve FMF (Ailevi Akdeniz Ateşi)

Kallmann's Syndrom and Familial Mediterenean Fever (FMF)

Gürkan YURTERİ, Hakkı ARIKAN, Hakan YAPICI

Şişli Etfal Hastanesi, Nefroloji Kliniği

ÖZET

Ka/lmann sendromu izole lıipogonadotropik lıipogonadiz­mirı en sık rastlanan şeklidjr. Literatürde FMF ile ilişkisi hildirilmcnıiştir.

Kallmamı Sendromunda olfaktuar lop/arın agerıezisi veya lıiprıplazisinden kaynaklanan anosmi veya lıiposmi, LHRH eksikliii ile birliktedir. Erkek çocuklarda kızlara oranla a/­rı kar fazla rastlarıır . Bu sendroma tutulan şahıslar sıklıkla koku almadaki a:a/mayı .fark etmezler. Sendrom X' e hağlı otozonıal dorııiııaııt veya otozomal reses/( olarak geçebilir.

Ka/lmanıı Sendromımdafetal LHRH rıiirosekretuar nöron­lar rı/fi.ıktuar "p/acode" darı medial haza/ lıipotalamusa migrasyorııı rılttıamakıadır. Sendrom bir gelişim malfor­masyonu olarak diişürıülehilir ( I, 2, 5-8).

Kallma11n Sendromu ile FMF arasında herhangi bir ilişki gösterilememiştir. Olgumuzda FMF komplikasyonu olarak renal amiloidoz ııe kronik rerıal yetersizlik gelişmiştir.

FM F' de semptomların başlamasından re nal amiloidoza kadar geçen süre 1-42 yıldır.

Anahtar Kelimeler: Kallmann Sendromu, Familial Medite­rerıeaııfever (FMF) .

OLGU

17 yaşında Kars 'ta oturan bayan hasta; vücudunda şişme, hal sizlik, noktüri ve mensturasyon görememe şikayetleri ile servisimize yatırıldı. Hikayesinde, T yaşından beri 1-i aya bir, tüm karına yayılan, 2-3 gün süren karın ağrısından yakınan hastanın, 2 yıl Ônce bufissur tarzında ödemi, idrar miktarında azal­ma ve renginde koyulaşma yakınmaları ortaya çık­

mış. Herhangi bir tedavi görmeyen hastanın son bir aydır ödemlerinde progressif artma tespit edi ldi. Hastanın yapılan fizik muayenesinde TA: 90/60 mmHg olarak tespit edildi . Sekonder seks karakterle­rinin gelişmediği , cilt renginin soluk olduğu, grade il

Yazışma Adresi:

Gürkan Yurteri Şişli Etfal Hastanesi, Nefroloji Kliniği

Şişli/ İSTANBUL

SUMMARY

The Kallmann's syndrom is tlıe most conımmı wııse of isolated hypogonadotrophic: Jıyprıgonadism. it is afamilial disorder usually inlıerited as aıı X-liııked aııtrısımıal

dominant or resessive trait. This syndrom is 6 times more c:ommonly in men tlıarı womerı. in Kallmaıın's syndrrım

(Gonadotroplıin defiı:iency . with associated hyposmia), defective development of the LHRH rıeurıınal system appears to arise from defeceive migraeion ııf' ehe LHRH concairıirıg neurons _fi-om ehe o[.fi.ıctory nasal epithelium in early embryological life (6, 7, 8). There is ııo re/arionship beeween FMF (Fami/ial Mediterrarıean .fever) arıd

Kallmann syndrom. lrı our case developed re11al amiloidosis arıd renalfailure was due to FMF .

in FMF, renal amiloidosis devel<ipes 1-42 years a_fier tfıe sympwms occurs .

Key Woİ·ds: Kallmarırı's syndrom, Familia/ Meditererıearı . fever (FMF) .

guatr,(++) sakral, (++) pretibial yumuşak, gode bıra­kan ödeminin olduğu saptandı.

Hastanın 2 aylık klinik takibi sırasında iki kez karın ağrısı ortaya çıktı. Bu sırada yapılan fizik muayene­sinde, batın yüzeye! palpasyonla hassas, rebound ( +) tespit edildi. Ağrı sırasında istenen laboratüar tetkik­lerinde fibrinojen 828 mg/dl, lökosit 11.000 mm 3 bu­lundu, hastaya "colchicine testi" uygulandı ve hasta­nın semptoml,ırı ortadan kalktı.

Hastanın colchicine tedavisi altında karın ağrılarında tekrarlama olmadı. Hastanın klinik anamnezinin ve gözlemlerimizin ışığı altında, renal patolojisiönin FMF'e bağlı sekonder amiloidoz olabileceği düşü­

nüldü. Yapılan renal biyopside amiloid nefroz tespit edildi. Proteini.irisinin 6-7 g/gün devam etmesi üzeri ­ne mevcut colchicine tedavisine ilave olarak kaptop­ril 25 mg 2x I ilave edildi. 2 aylık takip sırasmda,

proteini.iri 7.5 g/gün'den 4.8 g/gi.in'e düşmesine rağ-

75

men hastada hipotansiyon geli~mesi üzerine ilaç kesildi.

Hastanın sekonder seks karakterlerindeki gelişme

geriliğine ilave olarak, primer amenoresinin mevcut olmas ı nedeniyle yaptırılan jinekolojik muayenesin­de uıerus lıipoplazik olarak, vulva, vajen girişi patent olarak saptanmıştır. Genital USG'de uterus hipopla­zik olarak gözlendi, ancak sol over tespit edilemedi.

Hastada eııd-orgaıı yan ılının saptanması için Farlu tal testi uygulandı. Bunun için farlutal 2x I tablet 5 gün süre ile verildi. Normalde ilaç tedavisi sonrası I haf­ta içinde va_jiııal kanamanın olması gerekirken, bu gözlenmedi. Bunun üzerine hastanın hormona! tet­k ikleri istendi. Yaptırılan hormona! tetkiklere daya­nılarak supresyoııun yukarı merkezden olabileceği düşünüldü. Önce süfrenal aksı değerlendirmek içi n hastanın 08.30 ve 9.00'da alınan kan örneklerinde ACTH ve kortizol değerlerine bakıldı. Kortizol dü­zeyleri alt sınıra yakın olmakla beraber noımal ola­rak değerlendirildi. Daha sonra uygulanan Klomifen testi için hastaya 5 gün süreyle 2x50 mg klomifen tablet verildi. 6. günde LH, FSH, östrodiol düzeyle ri ölçüldii. Normalde 2 kat veya daha fazla bir artış beklenirken, bu gözlemlenmedi. Bunun üzerine has­tada hipogonadotropik hipogonadizmin olabileceği

düşünüldü. Hastanın çekilen kranial tomografisinde; hipofiz, olfaktoriyel traktus ve bulb doğal olarak sap­tai1dı. Yaptırılan koku testinde minimal bir azalma gözlendi.

TARTIŞMA

Gerek Kallmann Sendromunun nadir bir konjenital gel i~im de fek ti olması, gerekse hastanın renkli klinik tablosu dikkat çekici idi. Bu sendrom puberte öncesi daha çok e rkek çocuklarda .görülLir. Genelde familial olmasına rağmen, sporadik vakalar bildirilmiştir. Ba­yan olan olgumuzda herhangi bir aile anamnezi tes ­pit edemedik .

Hip otalamik -hipofizer-g,maclal eksenin regülasyonu yaş ve cins ile değişir. Luteinizan hormon (LH) ve folikül stimulan hormon (FSH) dolaşımda doğumdan itibaren bulunurlar. Pubertenin erken dönemlerinde FSH seviyeleri yavaş yavaş artarak LH düzeylerini geçer. Bu dönemde hipotalamus gonadal steroidlerin baskılayıcı etkileri ne çok hassastır. Gonadal reale­asing hormona (GnRH) FSH cevab ı LH cevabından daha faz l adır. Puberteden sonra bu paternin tam tersi bir cevap görülür. Prepubertal dönemin geç evrele­rinde uyku ile bağlantılı pulsatil LH salgılanması

76

ŞEif TIP liÜLTCNİ /99613-4

başlar ve LH ile FSH senkronize hale gelir. Bu puls ­lar erkek çocuklarda testosteron, kız çocuklarda iist­radiol salgısını arttırarak pubertenin klinik belirtileri­ni başlatır. Aynı zamanda hipotalamik GnRJ-I sekres­yonunun steroid lerin "feed back" etkilerine olan has­sas iyet inde azalma meydana ge lir. Kadınlarda gona ­dal steroidlerin LH ve FSH üzerindeki pozitif '•feed back" regü lasyonu gelişmeye başlar ve bu şekilde 13-14 yaşlarında siklik ovulasyon öncesi goııadotro­

pin artışı meydana gelir. GnRH hipotalamustaıı her 90 dakikada bir tonik, pulsatil bir ritm'de salgılan­maktadır ve bu ritm hormonun hipofiz üzerindek i et­kilerinde çok önemlid ir. Kallmann sendromunda LHRH'un pulsatil sekresyonunun yet_ersizliği ve bu­nun son ucu olarak gelişen FSH ve LH eksikliği sek­süel infant ilizme yol açar (11). Dolaşımdaki LH ve FSH düzeyi oldukça düşüktür, ancak daima tespit edilebilir düzeylerdedir. LHRH'un yetersizliğinin boyutuna göre fenotip değişir. LHRH eksikliği. ge­netik veya gelişim defektine sekonder olarak doğum­

da mevcuttur ancak beklenen puberte yaşına kadar fark edilemez. Genellikle norma l uzunlukta olurlar. Sıklık la koku almalarındaki azalmayı fark etmezler. Olgumuzda kemik yaşı takvim yaşı ile uyumlu idi. ancak seksüel infantilizm mevcuttu. Hasta koku al­masındaki azalmanın farkında değildi . Kallmann sendromu ile birlikte olabilen damak yarığı. dudak yarığı, ünilateral renal agenezis, epilepsi, kısa me ta­karpal kemikler vakamızda yoktu (3, 4).

Klomifen antiöstrojen bir preparattır. Hipofizden go­nadotropin sekresyonunu stimü le eder ( 1 O. 1 1 ). Nor­malde 5 gün verilen klomifene ( 100 mg/gün) 6. gün­de FSH ve LH cevabında en az iki kat artı~ beklenir. Biz hastamıza bazal FSH, LH, östrodiol cleğcrleriııi belirledikten sonra 2050 mg/gün olmak üzere 5 gün verdik. Beklenen ~1rtış ı hastamızda tespit ed emedik. Bunun üzerine eksikliğin hipotalamustan LHRH 'un defektif salınımına bağlı olduğu kanısına vardık. Grade II guatr tespit edilen hastanın yapılan tiroid hormon ölçümlerinde free T3: 2.5 pmol/L (N: 3-9

pmol/L), free T4 : 6.8 pmol/L (9-25 pmol/L) olarak

tespit edi ldi . Hastanın FMF ve buna bağ! ı ami loid nefropatisinclen dolay ı primer hipotiroidisiııin arnilo­id birikimine bağlı olabileceği düşüncesinden yola çıkılarak tiroid ince iğne aspira syon biyopsisi uygu­landı. Tiroid bezinde amiloicl bi rikimi tespit edileım;­di ve primer hipotiroicli ile uyumlu patolojik bulgular saptandı.

Tüm bu verilen ışığı altında hastada hipogonadotro­pik hipogonadizm olduğu, hipotiroidi ve FMF' i ıı ko-

G. Yıırrai l '(' ark. Ka/1;,uı,ııı Sendromu °ı'c' FMV (Aih·,·i Akdeniz Aıeşi)

insidans olduğu kamsına varıldı. Klinik ve laboratuar bulguları birle~tirildiğindc olgunun Kallmann send­romu ile uyumlu olduğu kabul edildi.

KAYNAKLAR

Kallmann FJ, Schoenfelcl WA, Barrera SE: The gem;tic aspects of priınary eunuchoidism. Anı J Mcd Ddic 48: 203-206, 1944.

2 Schwanzcl -Fukuda M, Pfaff DW: Origin of luteinizing horınone releasinghormone neurons. Naturc 338: 161-164, ! 989.

3 Licblich JM, Rogol AD, White BJ, et al: Syndroıııc of anosınia with lıypogon'actotropic hypogonadisın (Kallnıann Syndrome). Anı J Med 73: 506-519, 1982.

4 Santcn RJ. Paulsen CA: Hypogonaclotropic cuııuclıoidisın. 1. Clinical study of the mode of inlıcritance. J Clin Endocrinol Metab 36: 47-54, 1973.

5 Kigınullcr D, Dewes W, Krahe T, et al: Magııetic resonancc imaging of the brain in palients with anosmia and lıypothalamic

lıypbgonadisın (Kallınanıı's syndroıne). J Clin Endocrinol Metab 65: 581-584, 1987.

6 Tagatz G. Fialkow PJ, Sınitlı D, et al: 1-lypogonadotropic lıypogonadism associated witlı anosmia in llıc feınale. N Engl J Med 283: 1326-1329.

7 Iba K, Hamada N, Sowa E , el al: A feıııalc case of Kallnıann's syndroıne. Endocrinol Jpıı 23: 289-293, 1977 .

8 Schwanzel-Fukuda M, Bick D. PJ'all DW: Luteinizing hoı'mone rcleasing lıornıone

(LHRH)-expressing cells do not ınigralc

normally 111 an inhcritcd hypogoııaclal

(Kallmann) syndrome. Mol Brnin Rcs 6: 3 1 1-326, 1989.

9 Weiss J, Crowley WF Jr, Janıeson JL: Normal structure of tlıe gonodotropin releasing hormone (GnRH) gene in patients with GnRH cleficiency and idiopathic hypogonaclotropic hypogonadisın. J Clin Endocrinol Mctab 69: 299 -303, 1989.

1 O Yen SSC: Chronic anovulation duc to CNS -hypothalamic- . pituitary dysfunction. in: Yen SSC, Jaff e RB, eds. Reproductivc Endocrinology: Physiology, Palhoplıysiology

and Clinical manageınent. 2nd cd. Phyladelphia: W.B. Saundcrs, 500-545, 1986.

11 Speroff L, Glass RM , Kase NG: lnduction or ovulation. in Speroff L Glass RM, Kase NG: C linical Gynecologic Endocrinology and lnfertil ity, 4th ed. Baltiınore,

Willianı~&Wilkins Company, pp 583-609. 1989.

77