kalsİyum metabolİzma bozukluklari‡ene sendromu otozomal dominant geçer. paratiroid...

KALSİYUM METABOLİZMA BOZUKLUKLARI

Asıl alt başlık stilini düzenlemek için tıklatın

KALSİYUM Kalsiyum fizyolojisinde 4 faktör rol oynar. 1)PTH 2)Vit D 3)PTH related protein(pTHrP) 4)Kalsitonin Magnezyumda PTH sekresyonu ile etkileşim içindedir.

Ca+2

CaSR (kalsiyum duyarlı reseptör=calcium sensing

receptör)

Paratiroid glandı

PTH

PTH1 R

Target hücre

GS ALFA,BETA,GAMA

K.Hipoparatiroidi(X e bağlı veya Otozomal resesif)

.DGS

.Hipoparatiroidizm

.Poliglandüler otoimmün hastalık

.Mitokondrial myopatiler

.Cerrahi • .Otoimmün hipoparatiroidi • .Demir yüklenmesi • .Familyal sendrom(Kenney-Coffey,

Sanyad-Sakati

OD HİPOKALSEMİ

FAMİLYAL BENİGN HİPERKALSEMİ

PARATHORMON 4 paratiroid glandı mevcuttur

a) Üst (4.brakial ark)

b)Alt (3.brakial ark)

84 aa lik bir polipeptit hormon ve kromozom 11 deki gen tarafından kodlanır.

Paratiroid Bezinde:

1)Prepro-PTH(Granüllü ER)115 aa

2)ProPTH(ER) 90 aa

3)PTH(golgi sekretuar vesiküllerde ) 84 aa

İlk 34 N terminal aminoasit tam aktive için gereklidir.Geri kalan molekülün fonksiyonu bilinmiyor.

PTH delta = 1-2 dakika İlk 34 aa lik PTH ''intakt PTH'' olarak ölçülür.

• 1) Fizyolojik dozdayken kemiklerde osteoblast aktivitesini arttırır.Hipokalsemide ise ana doku osteoklastlardır,aktiviteyi arttırır.

• 2) Nefronda proksimal tubulde pasif olarak Ca resorbsiyonunu sağlar.1 alfa hidroksilazı aktive eder.Aktif D vitamini,PTH ,distal nefrondan Ca ve Mg transsellüler reabsorbsiyonunu sağlar.Fosfat ekskresyonunu arttırır.

• 3) PTH aşırı fosfat ekskresyonuna izin verir.Böylece kemik rezorbsiyonu ile Ca,

• HCO3 ve aminoasit ekskresyonunu arttırır.

• Paratiroid hormon sekresyonu adenilat siklaz sistemi yolu ile olur.

• PTH reseptörü aracılığıyla hedef hücrede etkisini gösterir.

• CasR başlıca paratiroid glandı,böbrek,kemik,kıkırdak ve diğer dokularda bulunur

• CasR

• PTH salınımı paratiroid bezindeki PTH salan hücrelerin membranları üzerinde yerleşmiş olan kan Ca düzeyini tarayan CasR tarafından kontrol edilmektedir.Bu protein bir G proteini ile ilişkili Ca reseptörüdür ve PTH salgısını, kan Ca düzeyi arttığında baskılar.

• OD hipokalsemi CasR aktive gen mutasyonlarından kaynaklanır.Sürekli aktive olduğunda hipoparatiroidi ve hipokalsemi oluşur.CasR aktive edici mutasyonlar böbrek dış medüller K kanal fonksiyonlarını inhibe ederek Bartter-like Sendroma yol açar.Bu durumda hipopotasemik metabolik alkaloz,hiperreninemi,hiperaldosteronizm ve hiperkalsiüri hipokalsemi gelişir.

CaSR aktivasyonu Adenilat siklaz aktivasyonu ve cAMP artışı Gprotein aktivasyonu PTH degradasyonu

• Plazma kalsiyum konsantrasyonu CasR tarafından belirlenir.CasR tarafından plazma iyonize Ca idamesi ayarlanır.

• Mg da CasR'e bağlanır ve kalsiyum gibi PTH sekresyonunu etkiler.Şiddetli Mg eksikliği PTH salınımını engeller. Çünkü Adenilat siklaz G proteinine bağlanırken Mg bağımlıdır.

•

• CasR mutasyonları

• a)İnaktive mutasyon(Kalsiyuma duyarsızlık)

• b)Aktive mutasyon(Kronik hipokalsemi=OD hipokalsemi)Bartter-like Nefropati

• İnaktive CasR mutasyonu(PTH artar):

• Ca duyarsızlığı nedeniyle kalsiyum seviyesi artar.Renal tubuluslerde reseptörler mevcuttur ve renal kalsiyum ekskresyonu azalır.

Çocukluk Çağı Hipokalsemileri

1)CasR bozuklukları

2)Paratiroid gland bozuklukları :

. Familyal izole hipoparatiroidi(X e bağlı)

.OR izole hipoparatiroidi

.OD hipoparatiroidi

.HDR sendromu

.Kearns-Sayre sendromu

.Melas sendromu

.DiGeorge sendromu

.CATCH 22 sendromu(kardiyak anomali, anormal yüz, timus hipoplazisi, yarık damak, hipokalsemi)22. Kromozomun uzun kolunda mikrodelesyon

.Kenny-Caffey;Sanjad-Sakati sendromu

.APECED(Poliglandüler otoimmün hastalık Tip 1)

.Gland destrüksiyonu

.Paratiroidektomi(tiroid cerrahi sonrası)

.Demir yüklenmesi(Talasemi majorde gereken multipl transfüzyonlar sonrası)

3)PTH ve PTHrP reseptör bozuklukları

Blomstrand's kondrodisplazi: OR geçişli Kemik yaşı hızlanır,kondrosit maturasyonu artar,ossifikasyon artar.

4)Hipomagnezemi

Mg: CaSR için bir liganddır.Mg seviyesi düşünce PTH artar ve hipokalsemiye benzer semptomlar oluşur.Hipomagnezemi(<0.5 mmol/L; < 1 mEq/L) PTH salınımını inhibe eder.Bu inhibisyon başlangıçta inkomplettir. 0,4 -0,6 mEq/L ' ye düşünce PTH tamamen inhibe olur.Hafif hipomagnezemide başlangıç fazı esnasında PTH seviyeleri hafif yükselir ancak PTH rezistansı gelişince hipokalsemi derinleşir.

Hipomagnezemi :

Bozulmuş Mg emilimi

Artmış üriner kayıp

Renal tubuler fonksiyon defekti

Renal tubuler hasar ile oluşur

Tedavide Mg seviyesini normale getirmek gerekir ki PTH inhibisyonu engellensin.

IM Mg %50 MgSO4.7H2O

Yoğun vasodilatasyon etkiden dolayı IV infüzyondan(2 mmol/ml; 4 mEq) kaçınılmalıdır.Kardiyak aritmide yaratabilir.Mg gliserofosfat oral verilebilir

HİPOKALSEMİNİN TANIMI ve BELİRTİLER

Serum ionize Ca 1.8 mmol/L(veya 7.2 mg/dl) altına inene kadar semptom

görülmeyebilir.

Semptomlar: Kas spazmları,çekilmeler,ağrı

Apne

. Korpopedal spazm

.Stridor

.Jeneralize kasılma

.Epilepsi

.Chovestek Trousse belirtis

.Lenste kalsifikasyon

.Yumuşak doku kalsifikasyonu

.Basal gangliyon / frontal lob kalsifikasyonu

• Kalsiyum Metabolizması Bozukluğu ile Gelen Hastada Yapılacak Araştırmalar

•

• Serum Ca,P,ALP,Albümin,25OHD,PTH,1 alfa 25(OH)2 D

• Kan gazı, genetik anormalliklerde genetik analiz, PTHrP, kemik turnover markerleri

• Radyoloji ve nükleer tıp: El bilek filmi, iskelet taramaları, renal USG, CT(kalsifikasyon için), Paratiroid gland lokalizasyonu için SestamIBI görüntülemesi

• İdrar : Ca,P,Kreatinüri, Ca/Cr oranı, Fosfat ekkresyonu, GFR

• Kemik turnover markerleri

KONJENİTAL HİPOPARATİROİDİ

Transkripsiyon faktörleri gelişimlerini etkiler.Bu faktörlerden sorumlu gen mutasyonlarında KONJENİTAL HİPOPARATİROİDİZM oluşur.Ayrıca ilişkili bazı hastalıklarda oluşabilir.

. Sağırlık

. Renal anomali(HDR <sendromu)

. CATCH 22 kompleks (Digeorge Sendromu)

Paratiroid hormon Rezistansı

Psödohipoparatiroidizm tip Ia(otozomal dominant)

tip Ib

tip Ic

tip II

Reseptör hormon kompleksi; regulatuvar protein aracılığı ile Adenilat siklazın katalitik subünitine bağlanır.Sonuçta intrasellüler cAMP düzeyi artar ve PTH biyolojik aktivitesini gösterir.Hücre içi sinyal iletiminin ileri basamaklarında Gs binding protein ve protein kinaz C rol almaktadır.Gs binding protein alfa subünitesini kodlayan GNAS geninde fonksiyon kaybına yol açan mutasyonlar oluşur ki bu duruma psödohipoparatiroidizm diyoruz.

• Psödohipoparatiroidi Tip Ia; Albright'ın herediter osteodistrofisinde;

• PTH cAMP'i aktive edemez bu nedenle PTH verildiğinde cAMP artışı olmaz.İdrarda fosfat atılımı artmaz.Bu olgularda adenilat siklaz enzim sistemiyle çalışan TSH,LH,FSH ve glukagon gibi hormonlarda da rezistans olabilir = jeneralize hormon rezistansı(belirgin bir fenotip vardır)

• Albright'ın Herediter Osteodistrofisi

•

• Kısa boy,yuvarlak göğüs yapısı,obezite

• Mental retardasyon

• Brakidaktili(4 ve 5. metakarpal kemik kısalığı)

• Hipokalsemi,yumuşak doku ve bazal gangliyonlarda kalsifikasyon

• Lentiküler katarakt

• Psödohipoparatiroidi tip Ib de ise böbrekte PTH a direnç vardır ve bu olgularda PTH zerkinden sonra üriner cAMP artışı olur.Ancak fosfatüri gözlenmez.Albright'ın herediter osteodistrofisindeki fenotip(AHO) yoktur.Çoğu olguda normal Gs aktivitesi saptanmıştır.

• Psödohipoparatiroidi tip Ic de ise Gs alfa aktivitesi normaldir.Ancak PTH a cAMP yanıtı azalmıştır.AHO kliniği vardır.Pekçok hormona direnç sözkonusudur.Reseptör-adenilat siklaz sistem defektidir.

• Psödohipoparatiroidi tip II de ise PTH a normal nefrojenik cAMP yanıtı vardır ancak fosfatürik yanıt anormaldir.Tip Ia'nın fenotipi yoktur.

• Psödopsödohipoparatiroidizm de ise PTH a üriner cAMP yanıtı normaldir. Hipokalsemi, hiperfosfatemi yoktur.Serum PTH normaldir.AHO kliniği vardır.Diğer hormon rezistansı bulunabilir.

TİPLER Hipokalsemi Hiperfosfatemi

PTH a cAMP yanıtı

PTH düzeyi

Gs alfa AHO kliniği

Diğer Hormon Rezistansı

Ia +

azalmış artmış +

+

+

Ib +

azalmış artmış -

-

-

II +

Normal artmış -

-

-

Psödopsödo

-

Normal Normal +

+

- / +


HİPERKALSEMİ ETYOLOJİSİ A)Hiperparatiroidizm Primer(Adenom,OD,HÇT Sendromu) Sekonder,tersiyer Multipl endokrin neoplaziler CaSR mutasyonları Maternal hipoparatiroidiye sekonder Ektopik PTH üretimi B)PTH / PTHrP Reseptör İnaktive Edici Aktive Mutasyonlar Jansen Sendromu(aktive mutasyon) Blomstrand kondrodistrofisi(inaktive mutasyon)


C)Vitamin D İntoksikasyonu D)Ektopik Vitamin D Sekresyonu Granülomatöz Hastalıklar E)Subkutan Yağ nekrozu F)Williams ve Williams-like Sendromu G)İmmobilizasyon H)Tirotoksikoz I)Malignensilere sekonder


HİPERKALSEMİ

Ca konsantrasyonu 12 mg/dl üzerindedir. Gelişme geriliği Kusma Kabızlık Hipotoni Letarji İştahsızlık Abdominal ağrı Böbreklerde renal tübüllerin konsantrasyon defektinden kaynaklanan poliüri ve polidipsi vardır. Nefrokalsinozis gözlenebilir. Psikiyatrik bozukluk görülebilir.


Primer :Paratiroid bezinde Sekonder :Hipokalsemiye yol açan kompansatuar Tersiyer :Paratiroid bez otonomitesi

HİPERPARATİROİDİZM(HP)


Primer Hiperparatiroidi Paratiroid glandlarında hiperplazi veya adenoma Sporadik veya kalıtımsal kökenli tümörler Tümör supressör gen mutasyonu Pth gen mutasyonu MEN Sendromları Tip 1,Tip2a, 2b, Tip 3 olarak ayrılır.


MEN tip 1 Paratiroid bez(%90) Endokrin pankreas(%40) Ön hipofiz(%30) Adrenokortikal ve karsinoid tümörler, lipom, anjiom,fibrom ,kollogenom oluşabilir.Etyolojisinde MEN1 geninde inaktive mutasyondur.Bu gen;11q13 de lokalizedir. Bu gen normalde tümör supressör protein olan ''Menin''i kodalar. MEN sendromlarının üç ayrı formu vardır. Men 2a : Paratiroid tümörleri Tiroid tümörü(Medullar ca) feokromasitoma Men 2b : Feokromasitoma Mukozal nörofibroma İntestinal otonomik ganglion disfonksiyonu Üçüncü varyantta sadece meduller tiroid Ca bulunmaktadır.


FAMİLYAL BENİGN HİPERKALSEMİ(FBH) KALSİYUM-DUYARLI RESEPTÖR BOZUKLUKLARI(CasR)

Daha çok hipokalsemi nedeni olmasına rağmen görülebilir. Familyal benign hiperkalsemi veya familyal hipokalsiürik hiperkalsemi OD bir durumdur. Hiperkalsemi genelde 10 yaştan önce ortaya çıkar. Çoğu asemptomatiktir.Bazen hafif semptom özellikle hayatın ilk yıllarında belirebilir. Pankreatit nadir bir komplikasyonudur. PTH normal biyolojik aktiviteye sahiptir. Plazma Mg hafif yüksektir,üriner kalsiyum atılımı hiperkalsemi derecesine rağmen uygunsuz olarak düşüktür ve nefrokalsinozis gelişmez. Tedavi genelde gerekmez. Familyal benign hiperkalsemiye benzer bir durumda CasR bloke edici antikorların varlığıdır.Bu durum sekonder hiperparatiroidizme yol açar.Bu durum ile primer hiperparatiroidi arasındaki temel fark hiperkalsiürinin olmayışıdır.Mg seviyesinin yüksekliği ve normal PTH düzeyleridir.


Hiperparatiroid-Çene sendromu

Otozomal dominant geçer. Paratiroid adenomu,karsinomu ve mandibula/maxiller çene tümörü bulunur.Bu tümörler fibro-osseöz yapıdadır.


FAMİLYAL İZOLE PRİMER HİPERPARATİROİDİZM Genetik anomali açık değildir ancak MEN1, FBH ve nadiren HÇS varyant olarak gözlenir. PARATİROİD KARSİNOMASI Adenomdan ayırmak zordur.Metastaz yaparsa ayırt edilebilir.tüm olgularda retinoblastoma (Rb) geninde alellik delesyon gözlenir.Genin (13q14) Rb lokusunda en azından birinde heterozigotluk kaybı tüm paratiroid ca'larda vardır. Tüm paratiroid adenomları Rb protein(pRb) için pozitivite gösterir.Oysa kanserlerde yoktur. Hiperparatiroidizmin tedavisinde; Tümörde cerrahi eksizyobn gerekir.Cerrahi öncesi hiperkalseminin kontrolü gerekir.Bunu içinde furosemidle fosforlu diürez yapılır.Plazma kalsiyumunu normal düzeye indirmede ve düzenlemede Bifosfonat(pamiodronat 0.5 mg/kg/gün 2-3 gün) etkilidir.


PTH1R Bozukluğu . Jansen Sendromu: OD geçişlidir. Neonatal periyodda belirgin hiperparatiroidizm kliniği vardırç.PTH ve PTHrP tayin edilemez. PTH/PTHrP mutasyonları neden olur.Otoaktivasyon sözkonusudur.Boy kısalığı kondrosit proliferasyonun anormal regülasyonuna bağlıdır.Tedavisi zordur.Bifosfonat kullanılır. Subkutan Yağ Nekrozu Doğum asfiksisinde ortaya çıkabilir.Doğumdan sonra birkaç hafta içinde hiperkalsemi gelişir ve hiperkalsiüri,nefrokalsinozis eşlik eder. Etyolojide makrofajların içindeki uygunsuz 1 alfa Ohlaz enzim aktivasyonu hiperkalsemiden sorumludur.Serum 1 alfa 25(OH)2D konsantrasyonları artar. Birkaç hafta içinde kendini sınırlayan bir durumdur. Ca ve D vitamin kısıtlaması,steroidler ve bifosfonatlar verilir. Sarkoidoz,granülomatöz hastalıklar(tbc,kedi tırmığı hastalığı) D vitamini intoksikasyonu Aşırı süt tüketimi gibi durumlarda da hiperkalsemi gözlenebilir. D vitamini intoksikasyonu en sık hiperkalsemi nedenidir.


İdiyopatik İnfantil Hiperkalsemi(IIH) Yüksek doz Vit D alan annelerden doğmuş infantlarda gözlenebilir.bazı olgularda yoğun vitamin D düzeyi olmasa da hiperkalsemi devam edebilir. Williams Sendromu Williams-like Sendromu Hipertansiyon Şaşılık Radyo-ulnar sinositoz Özel yüz görünümü Hiperkalsemi kardiyak anomaliler ile karakterizedir.Elastin geninde mutasyon kaybı oluşu ile Williams-like Sendromundan ayırt edilir.


Williams Sendromu OD veya sporadik Elfin face; cin-peri yüzü,malar hipoplazi,periorbital dolgunluk,açık ağız görünümü,iskelet anomalileri(radyo-ulnar sinositoz) İnfant döneminde hiperkalsemi subvalvüler aortik stenoz Periferik pulmoner stenoz Büyüme geriliği 7q11.23 de mikrodelesyon


Tedavide: Düşük Ca diyeti ve süt(locasol) Prednizolon Bifosfonatlar İmmobilizasyon Bazı malignensiler de olguların 0.4% ünde gözlenir. Lösemi Hodgkin,nonhodgkin lenfoma Solid tümörler Rabdomyosarkom Hepatoblastom Nöroblastom Anjiosarkom Malignensi ile ilişkili hiperkalsemide PTHrP aşırı salınımına bağlı oluşur.


55. İki aylık bir bebek sepsis nedeniyle yatırılıyor. Öyküsünden 1 aylıkken büyük arter transpozisyonu için ameliyat olduğu ve yenidoğan döneminde hipokalsemik konvülsiyon geçirdiği öğreniliyor. Bu bebek için en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir? A) Bruton hastalığı B) DiGeorge sendromu C) Wiskott-Aldrich sendromu D) Hiper-IgM sendromu E) Ataksi telanjiektazi aralık 2008


37. Çocuklarda aşağıdaki ilaçlardan hangisinin uzun süreli kullanımında osteoporoz beklenen bir yan etki değildir? A) Tiroksin B) H2 reseptör antagonistleri C) Heparin D) Siklosporin E) Antikonvülsanlar B


37. Çocuklarda aşağıdaki ilaçlardan hangisinin uzun süreli kullanımında osteoporoz beklenen bir yan etki değildir? A) Tiroksin B) H2 reseptör antagonistleri C) Heparin D) Siklosporin E) Antikonvülsanlar 2009 ekim

kalsİyum metabolİzma bozukluklari‡ene sendromu otozomal dominant geçer. paratiroid...

Documents