otozomal dominat polikistik - nefroloji sunum.pdf · 2014. 11. 6. · otozomal dominat polikistik...

Otozomal dominat polikistik böbrek hastalığı

Ecder T, Fick-Brosnahan GM, Schrier RW: Diseases of the Kidney and Urinary Tract, 2007

Grantham JJ. N Engl J Med. 2008. 359(14):1477-85

En sık görülen kalıtsal böbrek

hastalığıdır.

1/400-1/1000 oranında görülür.

Birden fazla sistemi tutabilen bir

hastalıktır.

Son dönem böbrek yetmezliği’nin

%5-10’undan sorumludur ve en sık

4. nedenidir.

Patofizyoloji

PKD1 mutasyonu (%85 ):

polikistin 1 adlı proteini kodlar.

PKD2 mutasyonu (%15) :

polikistin 2 adlı proteini kodlar.

Her iki proteinde bir membran

proteinidir ve nefronun birçok

bölgesinde bulunmaktadır.

Polikistin 1 tübül epitel hücresinde

başlıca hücre bağlantı bölgesi,

matriks bağlantı bölgesi ve siliyada

bulunur.

• proliferasyon

• adezyon

• migrasyon

• diferansiyasyon

• matürasyon

Polikistin 2 yapısal olarak voltaja

bağımlı kalsiyum ve sodyum

kanallarına benzer.

Patofizyoloji

Patofizyoloji

Wilson PD. N Engl J Med. 2004; 350(2):151-64.

Patofizyoloji

Kistogenez

Diferansiye olmamış epitel

hücrelerinin düzensiz çoğalması

Sekresyon

Düzensiz matriks birikimi

İnterstisyel inflamasyon

Wilson PD. N Engl J Med. 2004;350(2):151-64.

Kistler nefronun herhangi bir

bölgesinden kaynaklanabilir

Patofizyoloji

Patofizyolojide Üzerinde En Çok Durulanlar…

Adenil Siklaz 6 eksikliğiTübül epitel hücrelerinde

hiperplaziRenal parankim basısı

Epidermal büyüme faktörüNa/K-ATPaz pompasının

apikal yerleşimi

Apikal ATP düzeyi

İntraselüler cAMP düzeyi

Artmış tip I veya tip IV

kollajen yapımı

Epitel matriks yapışıklığı

Anormal silya fonksiyonu

Fokal adezyon

moleküllerinin artışı

Bazal membran yapısında

bozulmaAnormal apopitozis

Kistik fibrozis transmembran

reseptörü (hücrelerin apikal

membranında)

cAMP bağımlı klorür kanalı

(kist büyümesine katkı)

JAK-STAT yolağı, IL-4 ve

IL-6 ile STAT6’nın

uyarılması (kist büyümesi)

mTOR yolağı (kist

büyümesi)

Bozulmuş glukoz

metabolizması (AMP-kinaz )

Anjiyogenez-kapiller

neovaskülarizyonu (kist

büyümesi ve progresyon)

Kist epitelinde su

transportunu sağlayan

akuaporin 1 ve 2 bulunması

Kist epitelinde su transportunu

sağlayan akuaporin 1 ve 2

bulunması

mTOR yolağı (kist

büyümesi)

Artmış tip I veya tip IV kollajen

yapımı

JAK-STAT yolağı, IL-4 ve IL-6 ile STAT6’nın

uyarılması (kist büyümesi)Epidermal büyüme faktörü

Bozulmuş glukoz

metabolizması (AMP-kinaz )

Epitel matriks yapışıklığı

Anormal silya fonksiyonu

cAMP bağımlı klorür kanalı

(kist büyümesine katkı)Anormal apopitozis

Patofizyoloji

Wilson PD. N Engl J Med. 350(2):151-64.

Progresyon

Fick-Brosnahan GM, Ecder T, Schrier RW: Polycystic kidney disease. Diseases of the Kidney. 7th Ed. 2001

Polikistik böbrek hastalığı çok büyük

oranda SDBY’ye ilerler.

Kistlerin büyümesi ile zaman içinde GFR

düşmektedir.

Progresyona etki eden faktörlerin belirlenmesi

potansiyel tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi

açısından önemlidir….

Genetik

Progresyona etki eden faktörler

Demografik ve ailesel faktörler

Klinik faktörler

Kardiyovasküler hastalık

Laboratuar belirteçleri

Çevresel faktörler

Genetik

Cornec-Le Gall E et al. J Am Soc Nephrol 24: 1006–1013, 2013

Hateboer N et al. Lancet 353: 103–107, 1999

Lokus heterojenitesi

• PKD1 mutasyonu olanlar, PKD2

mutasyonu olanlardan daha kötü prognoza

sahiptir.

Cornec-Le Gall E et al. J Am Soc Nephrol 24: 1006–1013, 2013

erken yaşta tanı

daha fazla sayıda kist

erken gelişen hipertansiyon

daha erken yaşta SDBY

Genetik

Değiştirici genler• Aynı ailedeki bireylerde değişen hastalık şiddeti

saptanmıştır.

• Bu durum başka genler tarafından hastalığın

modifikasyonunu düşündürmüştür.

• Bir çok farklı genin (ACE, eNOS ve alfa8

integrin genleri) erkeklerde SDBY başlama yaşı

ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Persu A et al Nephrol Dial Transplant 18: 2032–2038, 2003

Persu A et al.. Hum Mol Genet 11: 229–241, 2002

Zeltner R et al.NephronClin Pract 108: c169–c175, 2008

Persu A et al. Nephrol Dial Transplant 18: 2032–2038, 2003

Genetik



Klinik faktörler





Johnson AM, Gabow PA . J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997

Gabow PA et al. Kidney Int 41: 1311–1319, 1992

Cinsiyet

• Erkeklerde kötü prognoz

- Erken yaşta hipertansiyon

- Şiddetli hipertansiyon

- Erken yaşta SDBY gelişimi

Johnson AM, Gabow PA . J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997


Ebeveynlerde hipertansiyon hikayesi

• ODPBH olmayan ebeveyninde HT

olanlarda SDBY başlangıç yaşının daha

erken olduğu gösterilmiştir.

Geberth S. et al. J AmSoc Nephrol 6: 1643–1648, 1995

SchrierRW. et al. Kidney Int 64: 1792–1799, 2003

Ebeveynlerde hipertansiyon hikayesi

• Ebeveynlerinde HT bulunan ODPBH total

böbrek volümü ve renal fonksiyondan

bağımsız;

-hem HT prevelansı artmış

-hem de daha erken yaşta HT tanısı konmuş

SchrierRW. et al. Kidney Int 64: 1792–1799, 2003


Ailede erken yaşta SDBY gelişimi

• Ailedeki SDBY hikayesinin PKD mutasyonu ile ilişkili

olduğu, böylece progresyon ile ilişkisi gösterilmiştir.

• 90 aileden 484 ODPBH

-55 yaşından önce SDBY, PKD1 genotipini kuvvetle

predikte ettiği,

-Aksine 70 yaş üzerinde SDBY, PKD2 mutasyonunu

predikte ettiği gösterilmiştir.

Barua M. et al. J Am Soc Nephrol 20: 1833–1838, 2009

Genetik



Klinik faktörler




Klinik faktörler

Çocukluk döneminde hiperfiltrasyon

• ODPBH tanısı koyulan ve 5 yıl süreyle

takip edilen 140 çocuk hasta

• Hiperfiltrasyonu (CrCl>140ml/dk ) olan 32

hasta

• Daha büyük TBV saptanmış ve renal

fonksiyonlar daha hızlı düşüş göstermiştir.

Klinik faktörler

Gros hematüri

• Sık görülen gros hematüri (GH) ataklarının renal

fonksiyonun bozulmasına katkıda bulunabileceği

• 191 hasta, ≥1 GH atağı → ↑ TBV ve HT

• 30 yaşından önce GH atağı → kötü renal survival

Gabow PA. et al. Am J Kidney Dis 20: 140–143, 1992

Johnson AM, Gabow PA. J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997

Klinik faktörler

Gebelik

• Gebeliğin ODPBH üzerine etkisi bilinmiyor

• 235 normotansif kadın hastada (605 gebelik)

gebeliğin renal fonksiyonlara etkisinin olmadığı,

• HT ve >3 gebelik daha kötü renal prognoz

Chapman AB. et al. J Am Soc Nephrol 5: 1178–1185, 1994

Klinik faktörler

Multipl idrar yolu enfeksiyonları (İYE)

• Multipl İYE geçirenlerde daha hızlı renal fonksiyon

bozukluğu ile ilişkili olduğu belirtilmiştir.

• 2 veya daha fazla İYE geçiren 108 hastada antibiyotik

profilaksisi, infeksiyon insidansını ve renal fonksiyon

kaybını profilaksi almayanlara kıyasla azaltmıştır.

• Hızlı progresyon gösteren hastalarda ,yavaş progresyon

gösterenlere göre tek veya multipl İYE insidansı daha

sık gözlemlenmiştir.

Idrizi A .et al. Hippokratia 13: 161–164, 2009

Ahmed ER. et al.Saudi J Kidney Dis Transpl 17: 511–515, 2006

Klinik faktörler

Gabow PA. et al. Kidney Int. 1990 Dec;38(6):1177-80.

Gabow PA. et al. Kidney Int 1992 ; 41: 1311–1319,

Hipertansiyon ve Böbrek fonksiyonu

• ODPBH’nda hastaların yaklaşık %60’ında

renal fonksiyonlar bozulmadan önce HT

ortaya çıkmaktadır,

şiddetli hastalık

renal progresyon

Hipertansiyon ve Böbrek fonksiyonu

• Erken gelişen HT SDBY gelişimine yol açabilir.

• 506 erişkin hasta, 35 yaşından erken HT gelişen

hastalarda normotansiflere göre SDBY gelişmesi

14 yıl daha erken.

Klinik faktörler


Klinik faktörler

Renal volüm

• Artmış TBV → progresyon için prediktif

• 108 çocuk hasta, 6 yıl takip

• Başlangıç TBV’si büyük olanlarda böbrek

büyüme hızı daha fazla (26 ml/yıl vs. 11 ml/yıl )

Fick-Brosnahan GM. et al. Kidney Int 59: 1654–1662, 2001

Renal volüm

• 229 erişkin ODPBH hastası, 7.8 yıl takip

- Başlangıç TBV’nin eGFR düşüşü ile korele

• Ayrıca CRISP çalışmasında TBV ile eGFR

düşüşü arasında ilişki mevcut

Klinik faktörler

Fick-Brosnahan GM. et al.Am J Kidney Dis 39: 1127–1134, 2002

Grantham JJ. et al. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2122-30.

Klinik faktörler

Renal kan akımı

• CRISP çalışmasında renal kan akımı (MRI)

- 3 yıl sonunda progresif olarak azalması eGFR

düşüşü ile ilişkili

• Meijer ve ark.

- 103 genç ODPBH hastası ve kontrol grubu

- Benzer eGFR fakat daha düşük renal akımı

Torres VE. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2: 112–120, 2007

Meijer E. et al. Clin J Am Soc Nephrol 5: 1091–1098, 2010

Genetik



Klinik faktörler





• Sol Ventrikül Hipertrofisi

• Kan basıncı kontrolü

• Anevrizma rüptürü

• Endotelyal disfonksiyon

Sol ventrikül hipertrofisi

• SVH tespit edilen ODPBH


Artmış hipertansiyon prevelansı

Artmış hipertansiyon süresi

Kötü renal prognoz


Kan basıncı kontrolü

• Kan basıncı kontrolünün kardiyovasküler ve renal

progresyon üzerine olumlu etkisi gösterilmiştir.

• 513 hasta, düşük kan basıncı seviyelerine sahip olan

hastaların daha iyi renal survival

• Danimarka 693 ODPBH’sı, RAS blokeri tedavisi ile

artmış SDBY başlangıç yaşı (4.7 yıl).

Schrier RW. et al. Kidney Int 63: 678–685, 2003

Orskov B. et al. Clin J Am Soc Nephrol 5: 2034–2039, 2010

Orskov B. et al. Clin J Am Soc Nephrol 5: 2034–2039, 2010

Genetik



Klinik faktörler





Proteinüri ve mikroalbuminüri

Serum copeptin düzeyi

Üriner ve serum biyomarkırları


Proteinüri ve mikroalbuminüri

Klahr S. et al. J Am Soc Nephrol 5: 2037–2047, 1995


• MDRD çalışmasında bulunan 200 hasta

- Proteinüri ile hızlı GFR düşüşü ile ilişkili

• 270 hasta

-Proteinürisi olan 48 hastada (%18) daha kötü

renal fonksiyon, HT ve daha büyük TBV



• AVP prekürsörünün karboksi terminal ucudur.

• AVP düzeyini yansıtır.

• AVP cAMP artışı ile kist oluşumu ve büyümeyi

sağlar.

• Artmış copeptin seviyesi, progresyon?



Boertien WE. et al. AmJ Kidney Dis 61: 420–429, 2013

• CRISP çalışması

• Renal fonksiyonu korunmuş 241 hastada, 8.5 yıl

takip

• Yüksek bazal serum copeptin seviyesi takip

süresi sonunda TBV’ünde daha fazla artış ve

eGFR’de düşüşle ilişkili


Üriner ve serum biyomarkırları

• Ürik asit

• HDL

• FGF-23

• IL-8

• TNF-a

• Üriner anjiotensinojen…..

Genetik



Klinik faktörler





Doğum ağırlığı

Kafein

Sigara

Yüksek su alımı


Doğum ağırlığı

• 284 ODPBH ve SDBY, retrospektif

• Doğum ağırlığında artan her 1 kg için,

SDBY başlangıç yaşını 1.7 yıl geciktiği

bulunmuştur.

Orskov B. et al. Kidney Int 81: 919–924, 2012


Kafein

Belibi FA. et al. J AmSoc Nephrol 13: 2723–2729, 2002Vendramini LC. et al. Braz J Med Biol Res 45: 834–840, 2012

• Yüksek kafein alımının, kist büyümesi ve

progresyona yol açabileceği düşünülmektedir

• Bir çalışmada ılımlı düzeyde kafein alımı ile

USG ile TBV arasında ilişki yok

• Yine de genel öneri kafein alımının kısıtlanması

yönündedir.


Sigara

Ozkok A et al. Clin Exp Nephrol 17: 345–351, 2013

Özkök ve ark. yaptığı prospektif gözlemsel

çalışmada sigara hızlı progresyon ile ilişkili

bulunmuştur.


Yüksek su alımı

• Vazopressin yolağı, ODPBH’ında idrar konsantrasyon

kabiliyetinin azalmasına sekonder aktive olmuştur.

• PKB olan ratlarda hem yüksek su alımı hemde

vazopressin gen inaktivasyonu ile kistogenez

durdurulmuştur.

• Mevcut bilgiler ışığında yüksek su alımının

ODPBH’ında progresyonu geciktirebileceğine dair

yeterli ve kesin olmasada sonuçlar elde edilmiştir.

Nagao S.et al. J Am Soc Nephrol 17: 2220–2227, 2006

Bankir L. et al. Nat Rev Nephrol 9: 223–239, 2013

Wang CJ. et al. Kidney Int 84: 45–53, 2013

Progresyon

Fick-Brosnahan GM, Ecder T, Schrier RW: Polycystic kidney disease. Diseases of the Kidney. 7th Ed. 2001

Hızlı Progresyon

55 yaşından önce SDBY

40 yaşından önce evre 3 KBH

18 yaşından önce başlayan HT

Total böbrek hacminin yaşa göre büyük olması

Multipl komplikasyonların varlığı

Schrier RW et al. J Am Soc Nephrol. 2014 Jun 12.

Sonuç

HIZLI PROGRESYON GÖSTERGEÇLERİ

• PKD1 mutasyonu

• Erkek cinsiyet

• Erken gelişen hipertansiyon

• Gros hematüri atakları

• Hipertansiyonu olan kadınlar

• Üçün üzerinde gebelik öyküsü olan

kadınlar

• Büyük böbrek volumü

• GFR nin erken dönemde azalması

• Erken dönemde renal kan akımı azalması

• Aşikar proteinüri ve mikroalbüminüri

• Artmış serum copeptin düzeyleri

İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER

otozomal dominat polikistik - nefroloji sunum.pdf · 2014. 11. 6. · otozomal dominat polikistik...

Documents